JPS6338025B2

JPS6338025B2 -

Info

Publication number: JPS6338025B2
Application number: JP55185781A
Authority: JP
Inventors: Shoji Tsuji; Hisao Sato; Yoshio Hamashima
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1980-12-26
Filing date: 1980-12-26
Publication date: 1988-07-28
Also published as: DK575181A; FR2497200B1; FR2497200A1; NL8105837A; JPS57109761A; GB2090594A; US4491547A; DK170615B1; CA1178609A; DE3151453A1; CH647758A5; GB2090594B; DE3151453C2

Description

【発明の詳細な説明】

［この発明が解決する課題］この発明は新規物質であるフルオロメチルチオ
酢酸化合物、特にモノフロオロメチルチオ酢酸、
ジフルオロメチルチオ酢酸およびそれらのカルボ
キシ基における誘導体の製造法を提供する。すなわち、この発明によればチオグリコール酸
の反応性誘導体に塩基とフルオロクロロメタンま
たはジフルオロクロロメタンを作用させて対応す
るモノフルオロメチルチオ酢酸またはジフルオロ
メチルチオ酢酸の誘導体を製造する。ここに誘導体としてはエステル類（分枝、不飽
和結合、置換基、異原子などを有していてもよい
アルキルエステル、アラルキルエステル、アリー
ルエステルなど）、塩（軽金属塩、重金属塩な
ど）、アミド、置換アミド（分枝、不飽和結合、
置換基、異原子などを有していてもよいモノーま
たはジ―アルキルアミド、アラルキルアミド、ア
リールアミドなど）、その他、通常の酸誘導体で
ある。これらの誘導体のうち、アルキルエステル、ア
ラルキルエステル、アルカリ金属塩などは特に重
要である。対応するトリフルオロメチルチオ酢酸化合物は
銀トリフルオロメチルメルカプチドとヨード酢酸
エステルの縮合またはトリクロロメチル・アルコ
キシカルボニルメチル・ジスルフイドの塩素３個
をふつ素と交換後の脱硫で合成できることが公知
であるが、この発明の目的化合物であるモノフル
オロメチルチオ酢酸またはジフルオロメチルチオ
酢酸の誘導体は、この発明の提供する下記方法に
よれば、工業用原料である対応するチオグリコー
ル酸の誘導体とフレオン類から温和な条件下に高
収率で経済的に合成できる。この発明によれば、フルオロメチルチオ酢酸化
合物は、対応するチオグリコール酸またはその誘
導体にフルオロクロロメタンまたはジフルオロク
ロロメタンを作用させて製造する。チオグリコール酸またはその誘導体のメルカプ
ト基をメルカプチド化するために塩基を加える必
要がある。この発明の反応は発熱反応である。反
応を温和にし、操作を容易にするために不活性溶
媒中で反応させるのが好ましい。反応は加熱下、
室温または冷却下に行なう。通常30分〜10時間で
反応は終了する。塩基としてはアルカリ金属アルコキシド、アル
カリ金属水素化物、アルカリ金属水酸化物、アル
カリ金属、アルカリ土類金属アルコキシド、第三
級ないし第四級アミン、芳香族塩基などを用い得
る。不活性溶媒としては、極性の高いもの、例えば
アルコール、エーテル、アミド、スルフイド、ニ
トロ炭化水素、ニトリル、ケトンなどの系列に属
する工業用溶媒が好ましい。原料ないし試薬をと
かすために炭化水素、ハロゲン化炭化水素など低
極性化合物を混用してもよい。反応液は中和し、溶媒を蒸発、抽出などで除去
し、乾燥、濃縮、蒸留など常法により精製すれば
容易に目的とするフルオロメチルチオ酢酸化合物
を製造できる。特に好適な反応性誘導体はアルキルエステルと
アラルキルエステルである。この発明の目的化合物であるフルオロメチルチ
オ酢酸化合物は有用な化合物の合成原料として有
用である。例えば、下記のようなカルボキシ基に
おける他種誘導体を各種常法を適用して製造でき
る。すなわち、アルキルエステルを水酸化アルカ
リ水などの塩基性水溶液中、室温または加温下に
加水分解すればカルボン酸塩を得る。カルボン酸
塩を鉱酸、スルホン酸など強酸で中和すればカル
ボン酸を得る。カルボン酸に塩基を作用させれば
塩を得る。カルボン酸にハロゲン化剤と脱酸剤を
作用させれば酸ハロゲン化物を得る。酸ハロゲン
化物に脱酸剤とアルコールを作用させればエステ
ルを、アンモニア、アミンを作用させればアミド
を製造できる。また、酸塩化物と塩基を６―アミ
ノペニシラン酸、７―アミノセフアロスポラン酸
などに作用させれば強力な抗菌性化合物で感染症
治療剤として有用なペニシリン、セフアロスポリ
ンを合成できる。以下に実施例を示してこの発明の態様を説明す
る。各原料の仕込量はチオグリコール酸に対する
比率を示し、表のDMFはＮ，Ｎ―ジメチルホル
ムアミド、J_HFは水素・ふつ素間結合定数を示す。実施例１（ジフルオロメチル基導入）第１表に記載の反応条件下に、塩基を溶媒にと
かし、チオグリコール酸エステルを加えて５〜30
℃で10〜30分間かきまぜてメルカプチドとする。
これにジフルオロクロロメタンを通じる。反応終
了後、反応液に塩酸を加えて中和し、減圧蒸留
（溶媒がアルコールの場合）または水希釈液から
の抽出により粗生成物を得る。これを減圧蒸留す
れば目的とするジフルオロメチルチオ酢酸エステ
ルを得る。実施例２（モノフルオロメチル基導入）第２表に記載の反応条件下、チオグリコール酸
エステルに塩基とモノフルオロクロロメタンを実
施例１と同様の操作により反応させれば目的とす
るモノフルオロメチルチオ酢酸エステルを得る。製造例１（加水分解） HCF₂SCH₂COOCH₂CH₃→HCF₂SCH₂COOH 25％水酸化カリウム水1.12当量中に氷冷撹拌下
にジフルオロメチルチオ酢酸エチルエステル１当
量を加え、２〜３時間かきまぜる。反応液をエー
テルで洗つたのち、水層にエーテルを重層させ、
濃塩酸でPH１〜２とし、食塩を加える。分離する
エーテル層を水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥し
たのちエーテルを留去する。残留物を真空脱気す
ればジフルオロメチルチオ酢酸を得る。収率：97
％ NMR：δ^CDCl3 _ppn6.95（ｔ，J_HF＝56Hz1H），3.6（ｓ，
2H），10.55（Ｓ，1H）．同様にして、25％水酸化ナトリウム水1.12当量
中にジフルオロメチルチオ酢酸エチルエステル１
当量を氷冷撹拌下に加え、２時間かきまぜる。反
応液をエーテルで洗い、減圧濃縮すればジフルオ
ロメチルチオ酢酸ナトリウムを得る。収率：90
％。 NMR：δ^CD3OD _ppn7.12（ｔ，J_HF＝57Hz，1H），3.53
（ｓ，2H）．これを塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出す
れば前記と同一のジフルオロメチルチオ酢酸を得
る。収率：98％。製造例２（酸ハロゲン化物製造） HCF₂SCH₂COOCH→HCF₂SCH₂COCl ジフルオロメチルチオ酢酸をエーテル約15重量
部にとかし、氷冷下に五塩化りん１当量を加えて
５〜15℃で２時間かきまぜる。反応液を濃縮して
得られる残留物に四塩化炭素９重量部を加えて濃
縮し、オキシ塩化りんを除去する。残留液を減圧
蒸留すれば無色液体として塩化ジフルオロメチル
チオアセチルを得る。収率：93.2％。 bp₁₃42〜50℃。 IR：ν^film _nax1800cm^-1。 NMR：δ^CDCl3 _ppn4.05（ｓ，2H），6.88（ｔ，J_HF＝55Hz
，
1H）．製造例３（エステル化）ａ R¹＝第３級ブチルピリジン1.3当量とｔ―ブタノール1.2当量とを
ジクロロメタン５重量部にとかし、氷冷下に塩化
ジフルオロメチルチオアセチル１部を滴下する。
４時間かきまぜたのち、反応混合物を水洗、乾燥
し、残留液を減圧蒸留すれば油状物としてジフル
オロメチルチオ酢酸ｔ―ブチルエステルを得る。
収率：48.6％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.93（ｔ，J_HF＝54Hz，1H）． IR：ν^film _nax1730cm^-1. ｂ R¹＝ｐ―メトキシベンジルピリジン1.3当量とｐ―メトキシベンジルアル
コール1.3当量とをジクロロメタン５重量部にと
かし、これを氷令下にかきまぜながら、塩化ジフ
ルオロメチルチオアセチル１部を滴下し、さらに
４時間かきまぜる。反応混合物を水洗し、乾燥
後、減圧濃縮する。残留液を減圧蒸留すれば油状
物としてジフルオロメチルチオ酢酸ｐ―メトキシ
ベンジルエステルを得る。収率：80.4％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.85（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1738cm^-1. ｃ R¹＝エトキシエチルピリジン1.3当量と２―エトキシエタノール1.2
当量をジクロロメタン５重量部にとかし、これを
氷冷下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチル
チオアセチル１部を滴下し、さらに４時間かきま
ぜる。反応混合物を食塩水で洗い、乾燥し、減圧
濃縮する。残留液を減圧蒸留すれば油状物として
ジフルオロメチルチオ酢酸エトキシエチルエステ
ルを得る。収率：60％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn7.0（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1738cm^-1. 製造例４（チオールエステル化）１―メチル―５―テトラゾリルチオールのナト
リウム塩１部を水10重量部にとかし、これを氷冷
下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチルチオ
アセチル0.83当量を滴下する。３時間かきまぜた
のち、混合物をジクロロメタンで抽出する。抽出
液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残留
物をシリカゲル上、クロマトグラフすれば５―
（ジフルオロメチルチオアセチル）チオ１―メチ
ルテトラゾールを得る。収率：70％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.95（ｔ，J_HF＝55Hz，1H）． IR：ν^film _nax1718，1750cm^-1. 製造例５（置換アミド化）ａ R²―Ｈ＝モルホリンモルホリン2.5当量のジクロロメタン５重量部
溶液に塩化ジフルオロメチルチオアセチル１部を
氷冷下に滴下し、混合物を３時間放置する。反応
混合物を食塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。
残留物は４―（ジフルオロメチルチオアセチル）
モルホリンである。収率：39.5％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.93（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1640cm^-1. ｂ R²―Ｈ＝アニリンアニリン2.5当量をジクロロメタン５重量部に
とかし、これを氷冷下にかきまぜながら、塩化ジ
フルオロメチルチオアセチル１部を滴下したの
ち、３時間放置する。反応混合物を水洗し、乾燥
後、減圧濃縮する。残留物はジフルオロメチルチ
オアセトアニリドである。mp58〜61℃。収率：
88.8％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.88（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nax1688cm^-1. ｃ R₂―Ｈ＝６―アミノペニシラン酸６―アミノペニシラン酸1.1当量を炭酸水素ナ
トリウム3.5当量の水溶液にとかし、これを氷冷
下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチルチオ
アセチル１部のエーテル５重量部溶液を氷冷下に
加え、さらに40分間かきまぜる。反応混合物を酢
酸エチルで洗い、塩酸でPH２とし、酢酸エチルで
抽出する。抽出後を食塩水で洗い、乾燥後、減圧
濃縮すれば６―（ジフルオロメチルチオアセトア
ミド）ペニシラン酸を得る。収率：66％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn7.03（ｔ，J_HF＝57Hz，1H），5.32（ｑ
，
J₁＝7.2Hz，J₂＝４Hz），5.27（ｄ，Ｊ＝４
Hz，2H），4.37（ｓ，1H），3.08（ｓ，2H），
1.58（ｓ，3H），1.65（ｓ，3H）．製造例６（混合無水物化） R₃＝イソブチルトリエチルアミン1.4当量とイソバレリアン酸
1.3当量をテトラヒドロフラン５重量部にとかし、
これを−30℃でかきまぜながら、塩化ジフルオロ
メチルチオアセチル１部を滴下し、１時間放置す
る。析出する結晶を濾去し、濾液を減圧濃縮すれ
ばジフルオロメチルチオ酢酸・イソバレリアン酸
混合無水物を得る。収率：83.6％。 NMR：δ^CDCl3 _ppn6.92（ｔ，J_HF＝56Hz，1H）． IR：ν^film _nal1820，1750cm^-1.

【表】

Claims

【特許請求の範囲】

１チオグリコール酸の反応性誘導体に塩基とフ
ルオロクロロメタンまたはジフルオロクロロメタ
ンを作用させることを特徴とする対応するモノフ
ルオロメチルチオ酢酸またはジフルオロメチルチ
オ酢酸の誘導体の製造法。