JPS63119453A

JPS63119453A - ジフルオロメチルチオ酢酸化合物

Info

Publication number: JPS63119453A
Application number: JP26766087A
Authority: JP
Inventors: Shoji Tsuji; 辻　照二; Hisao Sato; 久夫佐藤; Yoshio Hamashima; 浜島　好男
Original assignee: Shionogi and Co Ltd
Current assignee: Shionogi and Co Ltd
Priority date: 1987-10-22
Filing date: 1987-10-22
Publication date: 1988-05-24
Also published as: JPS643869B2

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】この発明は新規物質であるジフルオロメチルチオ酢酸と
そのカルボキシ基における誘導体を提供する。

ここに誘導体としてはエステル類（分枝、不飽和結合、
置換基、異原子などを有していてもよいアルキルエステ
ル、アラルキルエステル、アリールエステルなど）、酸
ハロゲン化物（酸塩化物、酸臭化物）、塩（軽金属塩、
重金属塩など）、アミド、置換アミド（分枝、不飽和結
合、置換基、異原子などを有していてもよいモノ−また
はジ−アルキルアミド、アラルキルアミド、アリールア
ミドなど）、その他、通常の酸誘導体である。

これらの誘導体のうち、アルキルエステル、アラルキル
エステル、アルカリ金属塩、酸ハロゲン化物などは特に
重要である。

この発明の化合物は例えば対応するチオグリコール酸メ
ルカプチド塩またはその反応性誘導体にジフルオロクロ
ロメタンを作用させて製造する。

チオグリコール酸メルカプチド塩またはその反応性誘導
体は対応するチオグリコール酸またはその誘導体に塩基
を作用させて製造する。この反応は発熱反応である。反
応を温和にし、操作を容易にするためには不活性溶媒中
で反応させるのが好ましい。反応は加熱下、室温または
冷却下に行なう。通常３０分〜１０時間で反応は終了す
る。

塩基としてはアルカリ金属アルコレート、アルカリ金属
水素化物、アルカリ金属水酸化物、アルカリ金属、アル
カリ土類金属アルコキシド、第三級ないし第四級アミン
、芳香族塩基などを用い得る。

不活性溶媒としては、極性の高いもの、例えばアルコー
ル、エーテル、アミド、スルフィド、ニトロ炭化水素、
ニトリル、ケトンなどの系列に属する工業用溶媒が好ま
しい、原料ないし試薬をとかすために炭化水素、ハロゲ
ン化炭化水素など低極性化合物を混用してもよい。

反応液は中和したのち、溶媒などを蒸発、抽出などによ
って除き、乾燥、濃縮、蒸留など常法により精製すれば
容易に目的とするジフルオロメチルチオ酢酸化合物を得
る。

前記反応性誘導体としてはアルキルエステルとアラルキ
ルエステルが好ましい、酸ハロゲン化物、酸無水物など
反応条件下に分解する誘導体は利用し難い。

カルボキシ基における他種誘導体は、前記方法などで製
造したジフルオロメチルチオ酢酸またはその誘導体から
各種常法により製造し得る。例えば、アルキルエステル
を水酸化アルカリ水などで室温または加温下に加水分解
すればカルボン酸塩を得る。カルボン酸塩を鉱酸、スル
ホン酸などで中和すればカルボン酸を得る。カルボン酸
を塩基で中和すれば塩を得る。カルボン酸にピリジン、
ピコリンなど脱酸剤の存在下、ハロゲン化デ才二ル、塩
化オキブリフ１オキモりんなどのハロゲン化剤を、好ましくは冷時作用させれ
ば酸ハロゲン化物を得る。酸ハロゲン化物に脱酸剤とア
ルコールを作用させればエステルを、アンモニア、アミ
ンを作用させればアミドを得る。

この発明のジフルオロメチルチオ酢酸化合物とその誘導
体は有用化合物の合成用原料である。例えば、前記酸塩
化物を６−アミツベニシラン酸、７−アミツセフアロス
ボラン酸などと縮合すれば強力な抗菌性化合物で、感染
症治療剤として有用なペニシリン、セファロスポリンを
製造できる。

この発明が提供する化合物であるジフルオロメチルチオ
酢酸から誘導した７β−ジフルオロメチルチオアセトア
ミド−７α−メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール
−５−イル）チオメチル−１−オキサ−１−デチアー３
−セフェム−４−カルボン酸は、対応する公知物質であ
るトリフルオロメチルチオ酢酸から誘導した新物質であ
る７β−トリフルオロメチルチオアセトアミド−７α−
メトキシ−３−（１−メチルテトラゾール−５−イル）
チオメチル−１−才キサ−１−デチアー３−セフェムー
４−カルボン酸と比へ、黄色フトー球菌Ｃ−１４株に対
して２倍、大腸菌ＪＣ−２株に対して４倍の抗菌力を示
す。

以下に実施例を示してこの発明の詳細な説明する。各原
料の仕込量はチオグリコール酸に対する比率を示し、表
のＤＭＦはＮ、Ｎ−ジメチルホルムアミド、ＪＭＦは水
素・ふっ素間結合定数を示す。

実施例　１（ジフルオロメチルチオ酢酸エステル）ＨＣＦ、ＣＩＨ５ＣＨ２ＣＯＯＲ−一一一→ＨＣＦ２ＳＣＨ２ＣＯＯ
Ｒ第１表に記載の反応条件下に、塩基を溶媒にとかし、
チオグリコール酸エステルを加えて５〜３０℃で１０〜
３０分間かきまぜてメルカプチドとする。これにジフル
オロクロロメタンを通じる。

反応終了後、反応液に塩酸を加えて中和し、減圧蒸留（
溶媒がアルコールの場合）または水希釈液からの抽出に
より粗生成物を得る。これを減圧蒸留すればジフルオロ
メチルチオ酢酸エステルを得る。

実施例　２　　（ｉＭ酸・ナトリウム塩）０ＨＨＣＦ　ＳＣＨＣ００ＣＨＣＨ−−→ＨＣＦ２ＳＣＩ（
２ＣＯＯＨ２５％水酸化カリウム水１．１２当量中にジ
フルオロメチルチオ酢酸エチルエステル１当量を水冷攪
拌下に加え、２〜３時間かきまぜる。反応液をエーテル
で洗ったのち、水石に二゛−チルを１泗させ、濃塩酸で
ｐＨ１〜２とし、食塩を加える。分離するエーテル着を
水洗し、硫酸マグネシウム上乾燥したのちエーテルを留
去する。残留物を真空脱気すればジフルオロメチルチオ
酢酸を得る。収率：９７％。

２Ｈ）、　１０．５５（ｓ、　ＬＨ＞。

同様にして、２５％水酸化ナトリウム水１．１２当量中
にンフル才口メチルチ才酢酸エチルエスチル１当量を水
冷攪拌下に加え、２時間かきまぜる。反応液をエーテル
で洗い、減圧濃縮すればジフルオロメチルチオ酢酸ナト
リウムを得る。収率：９０％。

２Ｈ）。

これを塩酸で酸性とし、塩化メチレンで抽出すれば前記
と同一のジフルオロメチルチオ酢酸を得る。収率：９８
％。

実施例　３　（酸ハロゲン化物）ＰＣＩ。

ＨＣＦ、５ＣＨ２ＣＯＯＨＨＣＦ２ＳＣＨ２ＣＯＣ１ジ
フルオロメチルチオ酢酸をエーテル約１５重量部にとか
し、水冷下に五塩化溝１当量を加えて５〜１５℃で２時
間かきまぜる１反応液を濃縮して得られる残留物に四塩
化炭素９重量部を加えて濃縮し、オキシ塩化りんを除去
する。残留液を減圧蒸留すれば無色液体として塩化ジフ
ルオロメチルチオアセチルを得る。収率：９３．２％。

ｂｐｌｓ　４２〜５０°Ｃ１１Ｈ）。

実施例　４　（エステル）ｌ０ＨＨＣＦ２ＳＣＨ２ＣＯＯＨ−一→ＨＣＦ２ＳＣＨ２ＣＯ
ＯＲ＋ａ　）　Ｒ’−第３級ブチルピリジン１．３当量とｔ−ブタノール１．２当量とをジ
クロロメタン５重量部にとかし、水冷下に塩化ジフルオ
ロメチルチオアセチル１部を水冷下に滴下する。４時間
かきまぜたのち、反応混合物を水洗、乾燥し、残留液を
減圧蒸留すれば油状物としてジフルオロメチルチオ酢酸
ｔ−ブチルエステルを得る。収率：４８．６％。

ｂ　）Ｒ’＝ｐ−メトキシベンジルピリジン１．３当量とｐ−メトキシベンジルアルコール
１．３当量とをジクロロメタン５重量部にとかし、これ
を水冷下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチルチオ
アセチル１部を滴下し、４時間かきまぜる。反応混合物
を水洗、乾燥し、減圧濃縮する。残留液を減圧蒸留すれ
ば油状物としてジフルオロメチルチオ酢酸ｐ−メトキシ
ベンジルエステルを得る。収率：８０．４％。

ｃ　）　Ｒ’−二トキシエチルピリジン１．３当量と２−エトキシエタノール１．２当
量をジクロロメタン５重量部にとかし、これを水冷下に
かきまぜながら、塩化ジフルオロメチルチオアセチル１
部を滴下し、さらに４時間かきまぜる６反応混合物を食
塩水で洗い、乾燥し、減圧濃縮する。残留液を減圧蒸留
すれば油状物としてジフルオロメチルチオ酢酸エトキシ
エチルエステルを得る。収率：６０％。

実施例　５　（チオールエステル）１−メチル−５−テトラゾリルチオールのナトリウム塩
１部を水１０重量部にとかし、これを水冷下にかきまぜ
ながら、塩化ジフルオロメチルチオアセチル０．８３当
量を滴下する。３時間かきまぜたのち、混合物をジクロ
ロメタンで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、
減圧濃縮する。残留物をシリカゲル上、クロマトグラフ
すれば５−（ジフルオロメチルチオアセチル）チオ−１
−メチルテトラゾールを得る。収率ニア０％。

実施例　６　（置換アミド）ａ）Ｒ２−Ｈ−モルホリンモルホリン２．５当量のジクロロメタン５重量部溶液に
塩化ジフルオロメチルチオアセチル１部を水冷下に滴下
し、混合物を３時間放置する０反応混合物を食塩水で洗
い、乾燥し、減圧濃縮すれば４−（ジフルオロメチルチ
オアセチル）モルホリンを得る。収率：３９．５％。

ｂ）Ｒ２−ｆ（謹アニリン７＝リン２．５当量をジクロロメタン５重量部にとかし
、これを水冷下にかきまぜながら、塩化ジフルオロメチ
ルチオアセチル１部を滴下したのち、３時間放置する０
反応混合物を水洗し、乾燥後、減圧濃縮すればジフルオ
ロメチルチオアセトアニリドを得る。ｍｐ５８〜６１℃
、収率：８８゜８％。

ｃ）Ｒ２−Ｈ＝６−アミンペニシラン酸６−アミノペニ
シラン酸１．１当量を炭酸水素ナトリウム３．５当量の
水溶液にとかし、これを水冷下にかきまぜながら、塩化
ジフルオロメチルチオアセチル１部のエーテル５重量部
溶液を水冷下に加え、４０分間かきまぜる０反応混合物
を酢酸エチルで洗い、塩酸でｐＨ２としたのち、酢酸エ
チルで抽出する。抽出液を食塩水で洗い、乾燥し、減圧
濃縮すれば６−（ジフルオロメチルチオアセトアミド）
ペニシラン酸を得る。収率：６６％。

Ｊ、＝７．２Ｈｚ、　Ｊｔ；４Ｈｚ＞、５．２７（ｄ、
　Ｊ：４Ｈｚ、　２Ｈ）。

４．３７（ｓ、　　　ＩＨ）、　　　３．６８（ｓ、　
　　２Ｈ）、　　　１．５８（ｓ、　　３Ｈ）。

１、６５（ｓ、　３Ｈ）。

実施例　７　（混合無水物）３ＣＯＯＨＨＣＦ２ＳＣＨ２ＣＯＣＩ　−一→ＨＣＦ２ＳＣＨ２Ｃ
ＯＯ−ＣＯＲ３Ｒ３寓イソブチルトリエチルアミン１．４当量とインバレリアン酸１．３
当量をテトラヒドロフラン５重量部にとかし、これを−
３０℃でかきまぜながら、塩化ジフルオロメチルチオア
セチル１部を滴下し、さらに１時間放置する。析出する
結晶を濾去し、濾液を減圧濃縮すればジフルオロメチル
チオ酢酸・インバレリアン酸混合無水物を得る。収率：
８３゜６％。

（以下余白）

Claims

【特許請求の範囲】

（１）ジフルオロメチルチオ酢酸とそのカルボキシ基に
おける誘導体。
（２）エステルまたは酸塩化物である請求項（１）の誘
導体。