NL8105837A

NL8105837A - Azijnzuurderivaten.

Info

Publication number: NL8105837A
Application number: NL8105837A
Authority: NL
Original assignee: Shionogi & Co
Priority date: 1980-12-26
Filing date: 1981-12-24
Publication date: 1982-07-16
Also published as: GB2090594B; FR2497200A1; CA1178609A; DE3151453C2; FR2497200B1; DK170615B1; CH647758A5; DK575181A; GB2090594A; US4491547A; DE3151453A1; JPS6338025B2; JPS57109761A

Description

i "" Λ

Br/lh/181

Azijnzuurder!vaten.

De uitvinding heeft betrekking op nieuwe (mono- fluonnethylthio)azijnzuurverbindingen, die bruikbaar zijn als organische oplosmiddelen en ook -als tussenprodukten voor het maken van nuttige stoffen, zoals medicinale en land- · 5 bouw-chemicalien. De verbindingen kunnen worden aangeduid als 1-(monofluormethylthio)azijnzuur en 1-(difluormethyl-thio)azijnzuur en omvatten ook de derivaten van deze zuren (zouten, esters en dergelijke).

De genoemde verbinding kunnen op elke voor analoge 10 verbindingen bekende wijze worden bereid, bijvoorbeeld door reaktie van monofluormethylhalogenide of difluormethylhalo-genide met een ester van thioglycolzuur in tegenwoordigheid van een base.

Een belangrijke toepassing van de genoemde ver-15 bindingen wordt gevormd door de omzetting tot penicilline-en cefalosporinederivaten met antibacteriële werking. Het blijkt namelijk dat penicilline- en cefalosporine-derivaten .met de acylrest van de genoemde carbonzuren een uitstekende antibacteriële werking ten opzichte'van bekende derivaten 20 op dit gebied hebben.

Hèt is bekend dat men (trifluormethylthio)azijnzuur als acylrest voor de zijketen van een synthetisch cefalospo-rinederivaat kan gebruiken (Brits octrooischrift 1.393.348), 25 als is het eindprodukt nooit in de handel gebracht. Dit zuur kan worden verkregen door een trifluormethylmercaptide bij kamertemperatuur in vele dagen te condenseren met joodazijn-zuur.

Verder is bekend dat een (alkylthio)azijnzuur als 30 acylrest voor de zijketen van enkele cefalosporinederivaten kan dienen (Amerikaans octrooischrift 3.297.692). Dit zuur wordt bereid door reaktie van een alkaanthiol met halogeen-azijnzuur, bij voorkeur in estervorm.

8105837 * * -2-

De nieuwe verbindingen volgens de uitvinding kunnen worden weergegeven door de formules: FCH2SCH2COOH en F2CHSCH2COOH, en omvatten ook derivaten daarvan, zoals zouten, esters, 5 zuuramiden, zuurhalogeniden, zuuranhydriden en dergelijke.

De zouten kunnen zijn gevormd met alkalimetalen of aardalkalimetalen. De esters zijn. bij voorkeur alkylesters met 1-8 (bijwoorkeur 1-4) koolstof atomen in de alkylgroep., die al dan niet vet.takt, al dan niet cyclisch, al dan niet 10 onverzadigd, en al dan niet gesubstitueerd kan zijn. Verder bruikbaar zijn aralkylesters, bijvoorbeeld al dan niet gesubstitueerde monocyclische of dicyclische aralkylesters; arylesters, bijvoorbeeld al dan niet gesubstitueerde mono-cyclische of dicyclische arylesters; thioles.ters, bijvoor-15 beeld esters van tot C^-alkylthiol of monocyclisch aryl-thio, al dan niet gesubstitueerd. De zuuramiden zijn bijvoorbeeld afgeleid van alkylaminen met 1-8 koolstofatomen of van monocyclische of dicyclische arylaminen, die al dan niet gesubstitueerd zijn, en omvatten tevens hydraziden, semi-20 carbaziden en thiosemicarbaziden. De zuurhalogeniden zijn bijvoorbeeld zuurchloriden of zuurbromiden. De zuuranhydriden zijn bijvoorbeeld symmetrische of gemengde anhydriden van een C1_g-alkaanzuur of een C2<_g-alkoxymierenzuur. De. eventuele substituenten kunnen bestaan uit haibogeen, G^_^-alkoxy, 25 oxo, nitro,. C^-alkyl, C1_4~alkanoyl of C2_g-carbalkoxy.

De genoemde arylgroep kan-een heterocyclische groep met 5 of 6 atomen in de kern en maximaal 4 heteroatomen van zuurstof, stikstof en/of zwavel zijn.

Van deze mogelijkheden zijn de zouten met lichte 30 metalen, de alkylesters, de aralkylesters, de zuuranhydriden en zuurhalogeniden belangrijk.

De verbindingen volgens de uitvinding kunnen op elke voor analoge verbindingen bekende wijzen worden bereid. Zo kunnen zij bijvoorbeeld worden bereid door een overeen-35 komstig thioglycolzuur of thioglycolzuurderlvaat te laten reageren met monofluormethylhalogenide of difluormethyl-halogenide in tegenwoordigheid van een base.

Het genoemde thioglycolzuurderivaat is bij voor- 8105837 f 1 -3- keur een C. „-alkylester, een monocyclische aralkylester, l“o een dicyclische aralkylester, een arylester of een alkyl-amide. Hiervan worden de C^g-alkylesters en de monocyclische of dicyclische aralkylesters geprefereerd.

5 De base kan bijvoorbeeld een alkalimetaal, een alkalimetaalhydride, een alkalimetaalhydroxide, een alkali-metaalalkoxide, een alkalimetaalfenoxide, een tertiair of kwaternair amine met 3-12 koolstofatomen of dergelijke zijn.

Het monofluormethylhalogenide of difluormethyΙ-ΙΟ halogenide kan in gasvorm in het reaktiemengsel worden gebracht, waarbij de dosering geschiedt door wegen van het mengsel of door beheersing van de invoersnelheid. Desgewenst kan het reagens worden opgelost in een oplosmiddel voor een meer nauwkeurige schatting van de toe te Voegen hoeveelheid.

15 Gewoonlijk wordt het thioglycolzuur of derivaat in reaktie gebracht met 1-5 en bij voorkeur 1-2 equivalenten van het halogenide.

De reaktie is exotherm en verloopt goed onder koeling of milde verwarming. Daarbij wordt de mercaptogroep 20 van het thioglycolzuur in een tweewaardige mercaptidegroep omgezet. Hiertoe is de aanwezigheid van een base nodig.

De reaktie wordt bij voorkeur uitgevoerd tussen -20°C en 100°C, en nog meer bij voorkeur tussen 0°C en 70°C.

De reaktieduur ligt tussen 0,5 en 30 uren en is gewoonlijk 25' 1-5 uren.

Bij voorkeur wordt de reaktie uitgevoerd in een inert oplosmiddel ter oplossing van de reaktiecomponenten.

Dit is bijvoorbeeld een industrieèl verkrijgbaar oplosmiddel zoals een alcohol, ether, amide, sulfoxide, nitrokoolwater-30 stof, nitrile of ’dergelijke. Ook mengsels zijn bruikbaar. Desgewenst kan ook een niet polair oplosmiddel zoals industrieel verkrijgbaar koolwaterstoffen of halogeenkoolwater-stoffen worden gebruikt om het uitgangsmateriaal op te lossen.

Na afloop van de reaktie kunnen het gebruikte 35 oplosmiddel, de onomgezette uitgangsmaterialen, het reagens en de nevenprodukten op gebruikelijke wijze uit het reaktiemengsel worden verwijderd, bijvoorbeeld door neutralisatie, concentratie, extractie, destillatie, wassen en dergelijke.

8105837 -4- ^ * *

Het verkregen ruwe produkt kan op gebruikelijke wijze verder worden verwerkt, bijvoorbeeld door drogen, destillatie, chromatografie, kristallisatie bij lage temperatuur, en dergelijke.

5 Geschikte uitgangsmaterialen zijn alkylesters en aralkylesters van het thioglycolzuur. De derivaten die onder de reaktieomstandigheden instabiel zijn, zoals zuurhalogeniden en zuuranhydriden, kunnen nauwelijks worden gebruikt.

Bij voorkeur wordt het thioglycolaat opgelost in 10 een alcohol, amide of ether (3-8 gew.delen per gew.deel), waarna een alkalimetaal, alkalimetaalhydride of alkalimetaal-'" alkoxide (1-1,5 equivalenten) wordt toegevoegd ter verkrijging van een mercaptide. Vervolgens wordt monofluorchloor-methaan of difluorchloormethaan toegevoegd door het reagens 15 in gasvorm in te voeren of een oplossing van het reagens in een oplosmiddel bij te mengen. De reaktie duurt 1-10 uren bij 10-40°C.

De zo gevormde (fluormethylthio)azijnzuren en hun derivaten kunnen op gebruikelijke wijze in andere deri-20 vaten van de zuren worden omgezet. Zo kan een alkylester met een waterige base zoals waterige alkali bij kamertemperatuur of onder verhitting worden gehydrolyseerd tot een zout van het carbonzuur. Een carbonzuurzout kan met een sterk zuur, bijvoorbeeld een mineraalzuur of een sulfonzuur 25 worden geneutraliseerd tot het overeenkomstige zuur. Heeft men de verbinding in de vorm van het zuur verkregen, dan kan dit met een base tot een zout worden omgezet. Uit het zuur kan met een halogeneringsmiddel, bijvoorbeeld thionyl-halogenide, oxalylhalogenide, fosforoxyhalogenide of fosfor-30 halogenide in tegenwoordigheid van een zuur-acceptor zoals pyridine, picoline, triethylamine, en bijvoorkeur onder koeling, een zuurhalogenide worden bereid. Een reaktie van een alcohol of een amine met het genoemde zuurhalogenide levert een ester of amide. Ook gemengde anhydriden van het 35 genoemde azijnzuur met een alkaanzuur, sulfonzuur of mineraal-zuur kunnen op gebruikelijke wijze worden bereid. Verder kunnen alkalimetaalzouten of aardalkalimetaalzouten worden bereid door neutralisatie van het vrije zuur of door kationen- 8105837 -5- » ' Μ uitwisseling.

De verbindingen, van de uitvinding zijn nuttig als oplosmiddelen en ook als tussenprodukten voor het maken van nuttige stoffen zoals medicinale of landbouw-chemicaliën.

5 Zo kunnen de zuren en esters worden gebruikt als oplosmiddelen voor organische reakties, aangezien vele materialen daarin stabiel oplossen. Verder kunn.en de zuurhalogeniden, die bijvoorbeeld uit de esters, zouten of vrije zuren zijn. verkregen, bij aanwezigheid van een base zoals triethylamine 10 of picoline in reaktie worden gebracht met 6-aminopenicillaan-zuur of 7-aminocefalosporaanzuur, of met een 3-heterothio-methyl-derivaat of 1-oxadethio-analoog daarvan, ter verkrijging van een overeenkomstig pencilline- of cefalosporine-derivaat met een krachtige antibacteriële werking.

15 Dergelijke penicilline- en cefalosporine-deriva- ten kunnen aan patiënten met een bacterie-infectie (veroorzaakt door een gevoelige bacteriestam) worden toegediend in een dagelijkse dosis van driemaal 1-2 gram. Verder kan het acylgedeelte van de verbindingen volgens de uitvinding 20 ook een rol spelen bij het wijzigen van de structuur van diverse medicinale, veterinaire of andere nuttige stoffen.

De uitvinding wordt nader geïllustreerd door de ‘ volgende voorbeelden. Met equivalenten worden molequivalenten bedoeld. Het drogen van de oplossingen geschiedt met magne-25 sulfaat en het concentreren geschiedt door indampen in vacuo.

Voorbeeld I

Ester van (difluormethylthio)azijnzuur.

F-CHC1 hsch2coqr —--^ f2chsch2coor 30 a) R=CH^- Aan een oplossing van 1,1 equivalent natrium in 3,2 gew.delen methanol wordt de methylester van thioglycol-zuur toegevoegd, waarna het mengsel 10-30 minuten bij 5-30°C wordt doorgeroerd ter verkrijging van het overeenkomstige natriummercaptide. In deze oplossing worden 2 molequivalenten 35 difluorchloormethaan gebracht. Na 4 uren bij 30°C wordt het mengsel met zoutzuur geneutraliseerd en in vacuum geconcentreerd ter verkrijging van de ruwe methylester van difluor-methylthioazijnzuur. Deze kan verder door destillatie worden 8105837 * * ............................................... -6-............ ' ·........

gezuiverd. De opbrengst is 51% en het kookpunt bij 29 mm is 78°C.

CDC1, NMRs $ ó 7.05t (J-p»56Hz)· ppm nc 5 b) R^C^H Een oplossing van 1,1 equivalent natrium in 5,2 gew.delen ethanol wordt met de ethylester van thioglycol-zuur vermengd, waarna het mengsel 10-30 minuten bij 5-30°C wordt doorgeroerd ter verkrijging van het overeenkomstige 10 natriummercaptide. In deze oplossing worden circa 2 molequi-valenten gasvormig difluorchloormethaan gebracht. Na 3.uren bij 25-5Q°C wordt het mengsel met zoutzuur geneutraliseerd en in vacuum geconcentreerd ter verkrijging van de ruwe ethylester van (difluormethylthio)azijnzuur. Deze kan door 15 verder destilleren worden gezuiverd. Opbrengst-66%. Kookpunt bij 35 mm: 88-91°C.

CDC1, NMR: δρρπι 7.05t (JHF=56Hz) .

20 9

Dezelfde ester kan worden bereid door 1,2 mol-equivalent natriumethoxide in 5,0 gew.delen N,N-dimethyl-formamide te gebruiken en het geheel 5 uren bij 13°C, gevolgd door een nacht bij kamertemperatuur, te laten reageren. Een 25 zuiver produkt wordt door destillatie verkregen. Opbrengst 57%, kookpunt bij 3 mm: 47-49°C.

Dezelfde ester kan ook worden bereid met 1,2 mol-equivalenten natriumethoxide in 6,3 gew.delen dimethoxyethaan. De reaktie duurt 4 uren bij 10°C. Opbrengst 67%, kookpunt bij 30 3 mm: 42-47°C.

Voorbeeld II

i(Mono f luorme thy 1 thio) az i j nz uur.

FCH Cl HSCH2C00R --?-> fch2sch2coor 35 · a) R=C2H5. Aan een oplossing van 1 molequivalent natriumethoxide in 4,9 gew.delen Ν,Ν-dimethylformamide wordt de ethylester van thioglycolzuur toegevoegd, waarna het mengsel 10-30 minuten bij 5-30°C wordt doorgeroerd ter verkrijging 8105837 * * * · * -- - ----- - - -- "N* -7- van het overeenkomstige natriummercaptide. In de oplossing worden vervolgens 2 molequivalenten fluorchloormethaan gebracht. Na 1 uur staan bij 20-37°C wordt het reaktiemengsel geneutraliseerd met zoutzuur en in vacuum geconcentreerd.

5 De verkregen ruwe ethyl ester van (fluormethylthio) azijnzuur wordt door destillatie gezuiverd. Opbrengst 49%. Kookpunt bij 19 mm: 86°C.

CDCl ^ % ' NMR: δ 5.58d (J-Hp52Hz).

10 b) R=-CH (CgH^) 2’- Aaii een oplossing van 1 molequivalent natrium-hydride in 4,7 gew.delen dimethylformamide wordt de difenyl-methylester van thioglycolzuur toegevoegd, waarna het mengsel 1Q-30 minuten bij 5-30°C wordt doorgeroerd ter verkrijging 15 van het overeenkomstige natriummercaptide. In de oplossing worden 2 molequivalenten fluorchloormethaan gebracht. Na 1 uur bij 20°C wordt het mengsel met zoutzuur geneutraliseerd en in vacuo geconcentreerd, waarbij de ruwe difenylmethyl-ester van (monofluormethylthio)azijnzuur wordt verkregen.

20 Opbrengst 87%.

NMR: 5ppm 5.48d (Jgp^SlHz).

Voorbeeld III (Vrij zuur)

25 K0H

f2chsch2cooc2h5 -> f2chsch2cooh

Een oplossing van 1,12 equivalenten ethylester van (difluormethylthio)azijnzuur in 25%*s waterige KOH wordt 2-3 uren bij kamertemperatuur doorgeroerd. Het reaktiemengsel, 30 dat het kaliumzout van het zuur in waterige oplossing bevat, wordt met een laag ether bedekt, met behulp van geconcentreerd zoutzuur op een pH van 1-2 ingesteld, en met natriumchloride verzadigd. De afgescheiden etherlaag wordt met keukenzout-oplossing gewassen, gedroogd boven magnesiumsulfaat en 35 geconcentreerd. Het produkt wordt onder verminderde druk gehouden teneinde vluchtige stoffen te verdrijven. Dit levert (difluormethylthio)azijnzuur met een opbrengst van 97%.

CDCl, NMR:$ J 6.S5t(J =56Hz)lH, 3.6s2H, 10.55slH.

8 1 0 5 8 3 7 PP

-8- > 4 v

Voorbeeld IV (Zuurhalogenide) PC15 F2CHSCH2COOH -> F2CHSCH2C0C1

Aan een oplossing van 15 gew.delen (difluormethyl-5 thio)azijnzuur in ether wordt onder ijskoeling 1 equivalent fosforpentachloride toegevoegd waarna het mengsel 2 uren bij 5-15°C wordt doorgeroerd. Daarna wordt het mengsel droog-gedampt, opgelost in 9 gew.delen koolstoftetrachloride en -in vacuum geconcentreerd ter verwijdering van het fosfor-10 oxichloride. De overblijvende vloeistof wordt onder verminderde druk gedestilleerd en levert dan (difluormethylthio) acetylchloride. Opbrengst 93,2%. Kookpunt bij 13 mm: 42-50°C. Kleurloze olie.

το. v£ilm 1800 cm.”*1 15 max • Voorbeeld V (Ester)

ROH

F2CHSCH2C0C1 -^ F2CHSCH2COOR

20 a) R=t-C^Hg. Aan een doorgeroerde en met ijs gekoelde oplossing van 1,2 equivalenten t-butanol en 1,3 equivalenten pyridine in 5 gew.delen dichloormethaan wordt (difluormethylthio) acetylchloride toegedruppeld, waarna het mengsel nog 4 uren wordt doorgeroerd. Het mengsel wordt met water gewas-25 sen, gedroogd en in vacuum geconcentreerd. De resterende vloeistof wordt gedestilleerd en levert dan de t-butylester van (difluormethylthio)azijnzuur als een olie. Opbrengst 48,6%.

CDC1-, 30 HMRI 6ppm S·93 iJHF=S4HZ) · IR: 1730 cm.-1 max b) R=p-methoxybenzyl. Aan een doorgeroerde en met ijs gekoel-35 de oplossing van 1,2 equivalenten p-methoxybenzylalcohol in 5 gew.delen dichloormethaan wordt (difluormethylthio)acetyl-chloride toegedruppeld waarna het mengsel nog 4 uren wordt doorgeroerd. Het mengsel wordt met water gewassen, gedroogd 8105837 • ΐ ' ' ...... " ------ ·- -- -------- - ” Ν\* " -9- en geconcentreerd- De resterende vloeistof wordt gedestilleerd en levert dan de p-methoxybenzylester van (difluor-methylthio)azijnzuur in de vorm van een olie. Opbrengst 80,4%.

CDC1, 5 NMR: ^ppm ö-85t (JHF=56Hz).

* IR; vf**ra 1738 cm max c) R*C2H(-0C2H£. Aan een doorgeroerde en met ijs gekoelde 10 oplossing van 1,2 equivalenten 2-ethcxyethanol en 1,3 equivalenten pyridine in 5 gew.delen dichloormethaan wordt-de Stof (difluormethylthio)acetylchloride toegedruppeld. Na 4 uren roeren wordt het mengsel met een keukenzoutoplossing gewassen, vervolgens gedroogd en geconcentreerd. De resteren-15 de vloeistof wordt gedestilleerd en levert dan de 2-ethoxy-ethylester van (difluormethylthio)azijnzuur in de vorm van een olie. Opbrengst 60%.

CDC1-, XWR: θ 7.0t (J =55 Hz’) .

pgm nr 20 IR: vf4m 1738 era-1, max

Voorbeeld VI (Thiol-ester).

2S N-N -

II

h—s cH I ]| P2CHSCH2C0C1 ---F2CHSCH2COS-tlNj^!i 30 CH3

Aan een doorgeroerde en met ijs gekoelde oplossing van 10 gew.delen natriumthiolaat van 1-methyl-5-mercapto-tetrazool in water worden 0,83 equivalenten (difluormethylthio) acetylchloride toegedruppeld. Na 3 uren wordt het 35 mengsel met dichloormethaan geextraheerd. Het extract wordt met keukenzoutoplossing gewassen, vervolgens gedroogd en geconcentreerd. Het residu wordt onderworpen aan chromato-grafie over silicagel en levert dan 5-(difluormethylthio) 8105837 -10- f

Ir t .

acetylthio-l-methyl-azool. Opbrengst 70%.

CDC1, NMR δ 3 6.95 t (J =55Hz).

ppm Hr 5 IRs v iÜ® 1718/3.750 cnf1.

J max

Voorbeeld VII . (Amide). _ amine . '

FjCHSCH^COCl -;--^ amide 10 a) Amine == morfoline. Aan een oplossing van 2,5 equivalenten morfoline in 5 gew. delen dichioormethaan wordt onder koeling met ijs de stof (difluormethylthio)acetylchloride toegedruppeld. Na 3 uren staan wordt het mengsel gewassen met 15 keukenzoutoplossing, gedroogd en in vacuum geconcentreerd.

De resterende olie is 4-((difluormethylthio)acetyl)morfoline. Opbrengst 39,5%.

CDOL

NMR. 6.93t (Jhf=56 Hz) .

20 IR: «51 .

b) Amine = aniline. Aan een doorgeroerde oplossing van 2,5 · equivalenten aniline in 5 gew.delen dichioormethaan wordt 25 onder koeling met ijs de stof (difluormethylthio)acetylchloride toegevoegd, waarna het mengsel 3 uren mag blijven staan. Het mengsel wordt gewassen met water, gedroogd en geconcentreerd. De resterende olie bestaat uit (difluormethylthio) acetylanalide Opbrengst 88,8%, smeltpunt 58-61°C.

30 CDOU

NMR: 6ppm 6.88t (JHp=56 Hz).

CHCl^ * , IR: 1688 cm .

max 35 c) Amine = 6-APA. Aan een doorgeroerde en met ijs gekoelde oplossing van 1,1 equivalent 6-aminopenicillaanzuur in 3,5 equivalenten waterige oplossing van natriumwaterstofcarbonaat wordt een oplossing van 5 gew.delen (difluormethylthio) acetylchloride in ether toegedruppeld, waarna het mengsel ‘8105837 ______ ► ---------------- ' · ' ' · ' ' - - -------- N, - -11- 40 minuten wordt door geroerd. Het reaktiemengsel wordt gewassen met ethylacetaat, aangezuurd met zoutzuur op pH = 2, en geextraheerd met ethylacetaat. Het extract wordt gewassen met een keukenzoutoplossing, gedroogd en geconcentreerd en 5 levert dan 6-(difluormethylthioaceètamido)-penicillaanzuur. Opbrengst 66%.

NMR: δ ^ ^ 7.03t (3^~57Uz) r 5,32q(J-7.2;4Hz) , 5.27-d (J-4Hz)2Hf 4.37slE, 3.68s2H, 1.58s3Hf 1.65s3H.

10

Voorbeeld VIII (anhydride) f2chsch2cgci' -----—^ * f2chsch2co-o-ocr 15 R=isobutyl. Aan een doorgeroerde oplossing van 1,4 equivalenten triethylamine en 1,3 equivalenten isovaleriaanzuur in 5 gew.delen tetrahydrofuran wordt bij -30°C de stof (difluor-methylthio)acetylchloride toegedruppeld, waarna het mengsel 20 1 uur mag blijven staan. Na af filtreren van de gevormde kristallen wordt het reaktiemengsel in vacuum geconcentreerd, waardoor het gemengde anhydride van (difluormethylthio)azijnzuur en isovaleriaanzuur wordt verkregen. Opbrengst 83,6%.

25 é·?2 * (JHP=56 Hz).

1.ÏR: vfilni 1820, 1750 cm-1, max 8105837

Claims

2. Verbindingen volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat de derivatèn bestaan uit zouten, esters, amiden, 5 zuurhalogeniden of zuuranhydriden.
3. Werkwijze voor het bereiden, van een verbinding volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat (monofluormethyl-thio)azijnzuur of (difluormethylthio) azijnzuur of derivaten daarvan worden bereid op een voor analoge verbindingen bekende 10 wijze, -
4. Werkwijze volgens conclusie 3, met het kenmerk, dat de verbindingen worden bereid door thioglycolzuur of een derivaat daarvan te behandelen met monofluormethylhalo-genide of difluormethylhalogenide in tegenwoordigheid van 15 een base.
5. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het derivaat van thioglycolzuur een ester is.
6. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat het halogenide een chloride of bromide is.
7. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de base bestaat uit natrium, kalium of een hydride, hydroxide, carbonaat, alkoxide of fenoxide daarvan.
8. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de reaktie wordt uitgevoerd in een oplosmiddel bij 25 -20°C tot 100°C.
9. Werkwijze volgens conclusie 4, met het kenmerk, dat de verkregen stof daarna wordt omgezet tot het overeenkomstige zuur of zout, de overeenkomstige ester, of het overeenkomstige amide, halogenide of anhydride.
10. Werkwijze voor het uitvoeren van organisch chemische reakties, met het kenmerk, dat men de verbindingen van conclusie 1 en 2 daarbij als oplosmiddel gebruikt.
11. Werkwijze voor het bereiden van medicinale verbindingen of landbouwchemicaliën, met het kenmerk, dat 35 men de verbindingen van conclusie 1 en 2 daarbij als tussn-produkt gebruikt.
12. Penicillinederivaat of cefalosporinederivaat 8105837 - -- ...... ........ ... . .,. -13- met antibacteriële werking, gekenmerkt door een acylrest afkomstig van (monofluormethylthio) azijnzuur of (difluor-methylthio)azijnzuur op de 6-plaats, resp. de 7-plaats van het molecuul.
13. Werkwijze voor het bereiden van een peniciiline- of cefalosporine-derivaat met antibacteriële werking, met het kenmerk, dat men een zuurhalogenide van (monofluor-. methylthio) azijnzuur of (difluormethylthio) azijnzuur in tegenwoordigheid van een base laat reageren met 6-amino-10 penicillaanzuur of 7-aminocefalosponraanzuur of een 3-hetero-thiomethylderivaat of een 1-oxadethio-analoog daarvan.- 8105837