JP3214139B2 - パントテン酸誘導体の製造方法 - Google Patents
パントテン酸誘導体の製造方法Info
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Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は一般式
【化４】 （式中、Ｒ1 は炭素数５〜２５の一価脂肪族炭化水素基
又はベンジル基、Ｒ2 は水素原子又は炭素数５〜２５の
一価脂肪族炭化水素基である。）で表わされるパントテ
ン酸誘導体の製造方法に関する。前記一般式（Ｉ）で表
わされるパントテン酸誘導体は、アシルＣｏＡ−コレス
テロール−アシル転位酵素（Ａｃｙｌ ＣｏＡ−Ｃｈｏ
ｌｅｓｔｅｒｏｌ−Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−
以下ＡＣＡＴという）の阻害活性に優れ血中脂質低下作
用を有する化合物であることが知られている（特開平３
−２１８３４０号）。
又はベンジル基、Ｒ2 は水素原子又は炭素数５〜２５の
一価脂肪族炭化水素基である。）で表わされるパントテ
ン酸誘導体の製造方法に関する。前記一般式（Ｉ）で表
わされるパントテン酸誘導体は、アシルＣｏＡ−コレス
テロール−アシル転位酵素（Ａｃｙｌ ＣｏＡ−Ｃｈｏ
ｌｅｓｔｅｒｏｌ−Ａｃｙｌｔｒａｎｓｆｅｒａｓｅ−
以下ＡＣＡＴという）の阻害活性に優れ血中脂質低下作
用を有する化合物であることが知られている（特開平３
−２１８３４０号）。
【０００２】
【従来の技術】従来、前記一般式（Ｉ）で表わされるパ
ントテン酸誘導体は、カルボン酸誘導体とアルコール誘
導体とをカルボジイミド誘導体等の縮合剤の存在下、反
応を行いエステル結合を形成する方法により製造されて
いる（特開平３−２１８３４０号参照）。
ントテン酸誘導体は、カルボン酸誘導体とアルコール誘
導体とをカルボジイミド誘導体等の縮合剤の存在下、反
応を行いエステル結合を形成する方法により製造されて
いる（特開平３−２１８３４０号参照）。
【０００３】
【発明が解決しようとする課題】従来のカルボジイミド
誘導体を用いる製造方法では、副生成物が生成して収率
が低いこと、反応により多量の尿素誘導体が生ずるため
煩雑な除去操作が必要なこと等工業的な製造方法として
満足できるものではなかった。
誘導体を用いる製造方法では、副生成物が生成して収率
が低いこと、反応により多量の尿素誘導体が生ずるため
煩雑な除去操作が必要なこと等工業的な製造方法として
満足できるものではなかった。
【０００４】
【課題を解決するための手段】本発明者等は、従来の問
題点を解決するため鋭意検討した結果、ハロゲン化合物
の存在下、構造式
題点を解決するため鋭意検討した結果、ハロゲン化合物
の存在下、構造式
【化５】 で表わされるパントテン酸アセトナイドと、一般式
【化６】 （式中、Ｒ1 及びＲ2 は前記と同じである。）で表わさ
れるシクロヘキサノール誘導体とを反応させることから
なる前記式（Ｉ）で表わされるパントテン酸誘導体の製
造方法を見い出し本発明を完成した。
れるシクロヘキサノール誘導体とを反応させることから
なる前記式（Ｉ）で表わされるパントテン酸誘導体の製
造方法を見い出し本発明を完成した。
【０００５】本発明は、前記構造式（II）で表わされる
パントテン酸アセトナイドと前記一般式（III)で表わさ
れるシクロヘキサノール誘導体とを反応させるに当り、
ハロゲン化合物の存在下行うことを特徴とする製造方法
である。
パントテン酸アセトナイドと前記一般式（III)で表わさ
れるシクロヘキサノール誘導体とを反応させるに当り、
ハロゲン化合物の存在下行うことを特徴とする製造方法
である。
【０００６】この反応に用いるハロゲン化合物として
は、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リ
ン、オキシ塩化リン、三塩化リンのような無機ハロゲン
化合物は、一般式 Ｒ3 Ｘ （IV) （式中、Ｒ3 はベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基又はメタンスルホニル基、エトキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボニル基、Ｘは塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子である。）で表わされるハロゲン化合
物等を挙げることができる。一般式（IV）で表わされる
ハロゲン化合物として例えば塩化ベンゼンスルホニル、
臭化ベンゼンスルホニル、ヨウ化ベンゼンスルホニル、
塩化ｐ−トルエンスルホニル、臭化ｐ−トルエンスルホ
ニル、塩化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、
クロルギ酸エチル、クロルギ酸フェニル等を用いること
ができる。
は、例えば塩化チオニル、塩化スルフリル、五塩化リ
ン、オキシ塩化リン、三塩化リンのような無機ハロゲン
化合物は、一般式 Ｒ3 Ｘ （IV) （式中、Ｒ3 はベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエンス
ルホニル基又はメタンスルホニル基、エトキシカルボニ
ル基、フェノキシカルボニル基、Ｘは塩素原子、臭素原
子又はヨウ素原子である。）で表わされるハロゲン化合
物等を挙げることができる。一般式（IV）で表わされる
ハロゲン化合物として例えば塩化ベンゼンスルホニル、
臭化ベンゼンスルホニル、ヨウ化ベンゼンスルホニル、
塩化ｐ−トルエンスルホニル、臭化ｐ−トルエンスルホ
ニル、塩化メタンスルホニル、臭化メタンスルホニル、
クロルギ酸エチル、クロルギ酸フェニル等を用いること
ができる。
【０００７】本反応の原料化合物である前記一般式（II
I)で表わされるシクロヘキサノール誘導体は工業的に入
手可能な原料を用いて製造することができる化合物であ
り、例えば（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ネオペンチル−
３−ノニルウレイド）シクロヘキサノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−２−［３−（１−メチル−８−ヘプタデセニル）
ウレイド］シクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
［３−（１−メチルヘプタデカニル）ウレイド］シクロ
ヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−デシル−３
−イソプロピルウレイド）シクロヘキサノール、（１
Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−オクチルウレイ
ド）シクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−
ベンジル−３−デシルウレイド）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（１−ヘプチルオクチル）
ウレイド］シクロヘキサノール等を使用することができ
る（以下参考例参照）。
I)で表わされるシクロヘキサノール誘導体は工業的に入
手可能な原料を用いて製造することができる化合物であ
り、例えば（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ネオペンチル−
３−ノニルウレイド）シクロヘキサノール、（１Ｓ，２
Ｓ）−２−［３−（１−メチル−８−ヘプタデセニル）
ウレイド］シクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−
［３−（１−メチルヘプタデカニル）ウレイド］シクロ
ヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−デシル−３
−イソプロピルウレイド）シクロヘキサノール、（１
Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ベンジル−３−オクチルウレイ
ド）シクロヘキサノール、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−
ベンジル−３−デシルウレイド）シクロヘキサノール、
（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（１−ヘプチルオクチル）
ウレイド］シクロヘキサノール等を使用することができ
る（以下参考例参照）。
【０００８】本反応を行うには溶媒中行うことが望まし
く、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエ
ステル類等を単独又は混合して溶媒として用いることが
できる。反応は−３０〜１２０℃で行うことができる
が、効率よく行うためには０〜５０℃で行うことが好ま
しい。
く、例えばペンタン、ヘキサン、ヘプタン等の脂肪族炭
化水素類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭
化水素類、エチルエーテル、テトラヒドロフラン、ジオ
キサン等のエーテル類、酢酸エチル、酢酸メチル等のエ
ステル類等を単独又は混合して溶媒として用いることが
できる。反応は−３０〜１２０℃で行うことができる
が、効率よく行うためには０〜５０℃で行うことが好ま
しい。
【０００９】またこの反応を効率よく行うためには塩基
の存在下行うことが好ましく、例えば４，４−ジメチル
アミノピリジン、ピリジン、コリジン、ＤＡＢＣＯ、ト
リエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。こ
の塩基は単独または混合して用いることができ、その使
用量は前記一般式（III)で表わされるシクロヘキサノー
ル誘導体に対して０．５〜５．０当量である。
の存在下行うことが好ましく、例えば４，４−ジメチル
アミノピリジン、ピリジン、コリジン、ＤＡＢＣＯ、ト
リエチルアミン等の有機塩基を挙げることができる。こ
の塩基は単独または混合して用いることができ、その使
用量は前記一般式（III)で表わされるシクロヘキサノー
ル誘導体に対して０．５〜５．０当量である。
【００１０】
【実施例】以下に示す参考例及び実施例により本発明を
更に詳細に説明する。
更に詳細に説明する。
【００１１】参考例１ Ｎ−ノニリデン−Ｎ−ネオペンチルアミン （ＣＨ3 ）3 ＣＣＨ2 ＮＨ2 ＋ＣＨ3 （ＣＨ2 ）7 ＣＨ
Ｏ→（ＣＨ3 ）3 ＣＣＨ2 Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ネオペンチルアミン８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）に氷冷下
攪拌しながらノナナール１４．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を
１．５時間かけて滴下した。更に１５分間攪拌した後、
トルエンを加え、６規定水酸化カリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。蒸留によりＮ−ノニリデン−Ｎ−ネオペンチルア
ミン１７．３５ｇ（収率８２％）得た。
Ｏ→（ＣＨ3 ）3 ＣＣＨ2 Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 ネオペンチルアミン８．７ｇ（０．１ｍｏｌ）に氷冷下
攪拌しながらノナナール１４．２ｇ（０．１ｍｏｌ）を
１．５時間かけて滴下した。更に１５分間攪拌した後、
トルエンを加え、６規定水酸化カリウム水溶液で洗浄し
た。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、溶媒を留去
した。蒸留によりＮ−ノニリデン−Ｎ−ネオペンチルア
ミン１７．３５ｇ（収率８２％）得た。
【００１２】沸点：８７℃／４ｍｍＨｇ．1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．２０−
１．３６（１０Ｈ，ｍ），１．４５−１．５８（２Ｈ，
ｍ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９０（９Ｈ，ｓ），１．２０−
１．３６（１０Ｈ，ｍ），１．４５−１．５８（２Ｈ，
ｍ），２．２０−２．３０（２Ｈ，ｍ），３．１２（２
Ｈ，ｓ），７．５７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝５Ｈｚ）．
【００１３】参考例２ Ｎ−ネオペンチル−Ｎ−ノニルアミン （ＣＨ3 ）3 ＣＣＨ2 Ｎ＝ＣＨ（ＣＨ2 ）7 ＣＨ3 →
（ＣＨ3 ）3 ＣＣＨ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）8 ＣＨ3 Ｎ−ノニリデン−Ｎ−ネオペンチルアミン１０．５ｇ
（０．０５ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素１ｇを加えて水素雰囲気に系内を置換し、
室温で１８時間激しく攪拌した。反応終了後固体を濾過
し、溶媒を留去した。蒸留により目的とするＮ−ネオペ
ンチル−Ｎ−ノニルアミンを８．５５ｇ（収率８０％）
得た。
（ＣＨ3 ）3 ＣＣＨ2 ＮＨ（ＣＨ2 ）8 ＣＨ3 Ｎ−ノニリデン−Ｎ−ネオペンチルアミン１０．５ｇ
（０．０５ｍｏｌ）をメタノールに溶解し、１０％パラ
ジウム−炭素１ｇを加えて水素雰囲気に系内を置換し、
室温で１８時間激しく攪拌した。反応終了後固体を濾過
し、溶媒を留去した。蒸留により目的とするＮ−ネオペ
ンチル−Ｎ−ノニルアミンを８．５５ｇ（収率８０％）
得た。
【００１４】沸点：８５℃／２ｍｍＨｇ．1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．２４−
１．３４（１２Ｈ，ｍ），１．４４−１．７４（３Ｈ，
ｍ），２．３５（２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）．
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９２（９Ｈ，ｓ），１．２４−
１．３４（１２Ｈ，ｍ），１．４４−１．７４（３Ｈ，
ｍ），２．３５（２Ｈ，ｓ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ
＝７Ｈｚ）．
【００１５】参考例２ （１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ネオペンチル−３−ノニル
ウレイド）シクロヘキサノール
ウレイド）シクロヘキサノール
【化７】 （１Ｓ，２Ｓ）−２−Ｎ−フェノキシカルボニルアミノ
シクロヘキサノール２３．５ｇ（０．１ｍｏｌ）、ネオ
ペンチルノニルアミン２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を攪
拌しながら外温１２０℃で２．５時間反応させた。反応
容器に氷を入れて冷却し、トルエンを加え、有機層を１
Ｎ−塩酸水溶液、水、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
（３回）、水（３回）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（１Ｓ，２Ｓ）
−２−（３−ネオペンチル−３−ノニルウレイド）シク
ロヘキサノールを２７．７ｇ（収率７８％）得た。
シクロヘキサノール２３．５ｇ（０．１ｍｏｌ）、ネオ
ペンチルノニルアミン２１．３ｇ（０．１ｍｏｌ）を攪
拌しながら外温１２０℃で２．５時間反応させた。反応
容器に氷を入れて冷却し、トルエンを加え、有機層を１
Ｎ−塩酸水溶液、水、１Ｎ−水酸化ナトリウム水溶液
（３回）、水（３回）で順次洗浄し、有機層を無水硫酸
ナトリウムで乾燥した。溶媒を留去し、（１Ｓ，２Ｓ）
−２−（３−ネオペンチル−３−ノニルウレイド）シク
ロヘキサノールを２７．７ｇ（収率７８％）得た。
【００１６】1Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５（９Ｈ，ｓ），
１．１６−１．３６（１６Ｈ，ｍ），１．５０−２．１
８（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（３Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．１１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），
３．４２−３．５４（１Ｈ，ｍ）．
８（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９５（９Ｈ，ｓ），
１．１６−１．３６（１６Ｈ，ｍ），１．５０−２．１
８（６Ｈ，ｍ），２．４０−２．６０（３Ｈ，ｍ），
２．９５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），３．１１（１
Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１５，７Ｈｚ），３．１９（１Ｈ，ｄ，
Ｊ＝１５Ｈｚ），３．３０−３．４０（１Ｈ，ｍ），
３．４２−３．５４（１Ｈ，ｍ）．
【００１７】参考例３ パントテン酸アセトナイド
【化８】 パントテン酸カルシウム（３−［Ｎ−（２，４−ジオキ
シ−３，３−ジメチル−１−オキソブチル）アミノ］プ
ロピオン酸カルシウム）２３．８ｇ（０．０５ｍｏ
ｌ）、シュウ酸４．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）、２，２−
ジメトキシプロパン１５．６ｇ（０．１５ｍｏｌ）、ｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物１．９ｇ（０．０１ｍ
ｏｌ）をアセトン２５０ｍｌに懸濁させ、ソックスレー
の抽出器にモレキュラーシープス４Ａを入れたものを接
続し、発生するメタノールを除きながら１６時間加熱還
流した。反応終了後固体を除き、溶媒を減圧で留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から
再結晶してパントテン酸アセトナイド（３−［Ｎ−
（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン
−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸の結晶を１
９．０ｇ（収率７３％）得た。
シ−３，３−ジメチル−１−オキソブチル）アミノ］プ
ロピオン酸カルシウム）２３．８ｇ（０．０５ｍｏ
ｌ）、シュウ酸４．５ｇ（０．０５ｍｏｌ）、２，２−
ジメトキシプロパン１５．６ｇ（０．１５ｍｏｌ）、ｐ
−トルエンスルホン酸・一水和物１．９ｇ（０．０１ｍ
ｏｌ）をアセトン２５０ｍｌに懸濁させ、ソックスレー
の抽出器にモレキュラーシープス４Ａを入れたものを接
続し、発生するメタノールを除きながら１６時間加熱還
流した。反応終了後固体を除き、溶媒を減圧で留去し
た。残渣を酢酸エチルに溶解し、水、飽和食塩水で順次
洗浄し、有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒
を留去した残渣を酢酸エチルとヘキサンの混合溶媒から
再結晶してパントテン酸アセトナイド（３−［Ｎ−
（２，２，５，５−テトラメチル−１，３−ジオキサン
−４−カルボニル）アミノ］プロピオン酸の結晶を１
９．０ｇ（収率７３％）得た。
【００１８】融点：１１０．２−１１１．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０．９８（３Ｈ，
ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），
１．４６（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４３−３．６６（２
Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０
（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３４２０，１７３４，１６３６ｃ
ｍ-1 質量分析：分子式Ｃ12Ｈ21ＮＯ5 として 計算値 ２５９．１４１９ 実測値 ２５９．１４２５
ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．４３（３Ｈ，ｓ），
１．４６（３Ｈ，ｓ），２．６２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７Ｈ
ｚ），３．２９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．６８
（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．４３−３．６６（２
Ｈ，ｍ），４．１１（１Ｈ，ｓ），６．９０−７．１０
（１Ｈ，ｍ）． ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３４２０，１７３４，１６３６ｃ
ｍ-1 質量分析：分子式Ｃ12Ｈ21ＮＯ5 として 計算値 ２５９．１４１９ 実測値 ２５９．１４２５
【００１９】実施例１ （１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチルプロピ
ル）−３−ノニルウレイド］シクロヘキサン−１−イル
３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３
−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネー
ト
ル）−３−ノニルウレイド］シクロヘキサン−１−イル
３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，３
−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネー
ト
【化９】 パントテン酸アセトナイド（３−［Ｎ−（２，２，５，
５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニ
ル）アミノ］プロピオネート）６．５３ｇ（０．０２５
ｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ネオペンチル−
３−ノニルウレイド）シクロヘキサノール７．４５ｇ
（０．０２１ｍｏｌ）及び４，４−ジメチルアミノピリ
ジン７．７０ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を酢酸エチル３０
０ｍｌに溶解し、室温で攪拌しながら、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド６．０１ｇ（０．０３１ｍｏｌ）の酢
酸エチル（５０ｍｌ）溶液を滴下し、６時間攪拌した。
沈殿を濾過し、有機層を水、１Ｎ−塩酸水、水（３
回）、飽和重曹水、水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残
渣をヘキサンに溶解し、攪拌しながら結晶化させること
で（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチルプロ
ピル）−３−ノニルウレイド］シクロヘキサン−１−イ
ル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，
３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネ
ートを１１．８ｇ（収率９４％）を得た。
５−テトラメチル−１，３−ジオキサン−４−カルボニ
ル）アミノ］プロピオネート）６．５３ｇ（０．０２５
ｍｏｌ）、（１Ｓ，２Ｓ）−２−（３−ネオペンチル−
３−ノニルウレイド）シクロヘキサノール７．４５ｇ
（０．０２１ｍｏｌ）及び４，４−ジメチルアミノピリ
ジン７．７０ｇ（０．０６３ｍｏｌ）を酢酸エチル３０
０ｍｌに溶解し、室温で攪拌しながら、ｐ−トルエンス
ルホニルクロリド６．０１ｇ（０．０３１ｍｏｌ）の酢
酸エチル（５０ｍｌ）溶液を滴下し、６時間攪拌した。
沈殿を濾過し、有機層を水、１Ｎ−塩酸水、水（３
回）、飽和重曹水、水（３回）、飽和食塩水で順次洗浄
し、無水硫酸ナトリウムで乾燥させ溶媒を留去した。残
渣をヘキサンに溶解し、攪拌しながら結晶化させること
で（１Ｓ，２Ｓ）−２−［３−（２，２−ジメチルプロ
ピル）−３−ノニルウレイド］シクロヘキサン−１−イ
ル ３−［Ｎ−（２，２，５，５−テトラメチル−１，
３−ジオキサン−４−カルボニル）アミノ］プロピオネ
ートを１１．８ｇ（収率９４％）を得た。
【００２０】融点；７７．１−７９．４℃1 Ｈ−ＮＭＲ（δ，ＣＤＣｌ3 ）：０．８８（３Ｈ，
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９６
（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０５−２．
２１（２２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４７
（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．９７−３．１０
（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
３．１６−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３７−３．６４（２Ｈ，
ｍ），３．６９（１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７１−
３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｓ），４．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１１，１１，４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５Ｈｚ）． ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３８８，２９３２，１７３０，
１６７０，１６１８，１３７８，１０９８ｃｍ-1 質量分析（ｍ／ｚ，％）：５９５（Ｍ＋，１．０） 施光度：［α］D ＝＋３２．３３°（ｃ １．００５，
ＣＨＣｌ3 ）
ｔ，Ｊ＝７Ｈｚ），０．９１（９Ｈ，ｓ），０．９６
（３Ｈ，ｓ），１．０４（３Ｈ，ｓ），１．０５−２．
２１（２２Ｈ，ｍ），１．４２（３Ｈ，ｓ），１．４７
（３Ｈ，ｓ），２．４３−２．６２（２Ｈ，ｍ），２．
９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），２．９７−３．１０
（１Ｈ，ｍ），３．０５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１５Ｈｚ），
３．１６−３．２７（１Ｈ，ｍ），３．２８（１Ｈ，
ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．３７−３．６４（２Ｈ，
ｍ），３．６９（１Ｈ，Ｊ＝１２Ｈｚ），３．７１−
３．８６（１Ｈ，ｍ），４．０８（１Ｈ，ｓ），４．５
２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８Ｈｚ），４．７０（１Ｈ，ｄｄ
ｄ，Ｊ＝１１，１１，４Ｈｚ），６．９２（１Ｈ，ｔ，
Ｊ＝５Ｈｚ）． ＩＲ（ν，ＫＢｒ）：３３８８，２９３２，１７３０，
１６７０，１６１８，１３７８，１０９８ｃｍ-1 質量分析（ｍ／ｚ，％）：５９５（Ｍ＋，１．０） 施光度：［α］D ＝＋３２．３３°（ｃ １．００５，
ＣＨＣｌ3 ）
【００２１】
【発明の効果】本発明は、ＡＣＡＴ阻害作用をもち血中
脂質低下作用を有する前記一般式（Ｉ）で表わされるパ
ントテン酸誘導体を簡便に製造する方法である。また、
本発明の方法は、従来の製造方法であるカルボジイミド
誘導体等の縮合剤を使用する方法に比べ抽出操作だけで
生成物を単離することができるうえ、カルボジイミド誘
導体を使用する方法の収率４０〜６０％と比べ収率も９
０％以上であるため工業的な製造方法として有用であ
る。
脂質低下作用を有する前記一般式（Ｉ）で表わされるパ
ントテン酸誘導体を簡便に製造する方法である。また、
本発明の方法は、従来の製造方法であるカルボジイミド
誘導体等の縮合剤を使用する方法に比べ抽出操作だけで
生成物を単離することができるうえ、カルボジイミド誘
導体を使用する方法の収率４０〜６０％と比べ収率も９
０％以上であるため工業的な製造方法として有用であ
る。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (58)調査した分野(Int.Cl.7，ＤＢ名) C07D 319/06 ＣＡ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)
Claims (2)
- 【請求項１】 ハロゲン化合物の存在下、構造式 【化１】 で表わされるパントテン酸アセトナイドと、一般式 【化２】 で表わされるシクロヘキサノール誘導体とを反応させる
ことからなる一般式 【化３】 で表わされるパントテン酸誘導体の製造方法（式中、Ｒ
1 は炭素数５〜２５の一価脂肪族炭化水素基又はベンジ
ル基、Ｒ2 は水素原子又は炭素数５〜２５の一価脂肪族
炭化水素基である。）。 - 【請求項２】 ハロゲン化合物が一般式Ｒ3 −Ｘで表わ
されるハロゲン化合物である請求項１記載の製造方法
（式中、Ｒ3 は、ベンゼンスルホニル基、ｐ−トルエン
スルホニル基、メタンスルホニル基、エトキシカルボニ
ル基又は、フェノキシカルボニル基であり、Ｘは塩素原
子、臭素原子又はヨウ素原子である。）。
Priority Applications (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05632693A JP3214139B2 (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | パントテン酸誘導体の製造方法 |
| DE69420757T DE69420757T2 (de) | 1993-02-23 | 1994-02-23 | Verfahren zu Herstellung von Pantothensäure Derivate und Ausgangsmaterialien zu ihrer Herstellung |
| EP94102733A EP0612740B1 (en) | 1993-02-23 | 1994-02-23 | Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same |
| US08/445,720 US5719298A (en) | 1993-02-23 | 1995-05-22 | Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same |
| US08/907,008 US5840977A (en) | 1993-02-23 | 1997-08-06 | Methods of producing pantothenic acid derivative and its starting materials for producing the same |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP05632693A JP3214139B2 (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | パントテン酸誘導体の製造方法 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH06247960A JPH06247960A (ja) | 1994-09-06 |
| JP3214139B2 true JP3214139B2 (ja) | 2001-10-02 |
Family
ID=13024064
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP05632693A Expired - Fee Related JP3214139B2 (ja) | 1993-02-23 | 1993-02-23 | パントテン酸誘導体の製造方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JP3214139B2 (ja) |
-
1993
- 1993-02-23 JP JP05632693A patent/JP3214139B2/ja not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| JPH06247960A (ja) | 1994-09-06 |
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