JPH04261193A - ６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３−オン化合物の製造方法 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は抗男性ホルモン剤として
有用な６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジ
エン−３−オン化合物の新規製造方法に関する。

【０００２】

【従来の技術】６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−４
，６−ジエン−３−オン化合物を製造する方法としては
、対応する６β−ハロゲノ−７α−ヒドロキシ−２−オ
キサプレグナ−４−エン−３−オン化合物をｐ−トルエ
ンスルホニルクロリドやメタンスルホニルクロリド等の
脱水剤を用いて脱水する方法が知られている（例えば、
特公平１−４９３５８号公報及び米国特許第４７８５１
０３号明細書参照）。

【０００３】

【発明が解決しよとする課題】しかしながら、この方法
で合成される目的物は黄色に着色しており、且つ純度も
医薬品として用いるには十分ではない。

【０００４】従って、医薬品として工業的に製造しよう
とする場合は、合成された目的物を更に活性炭カラム及
びフロリジルカラムにかけ、その上再結晶により精製し
なければ、結晶の色、純度等医薬品として満足のいくも
のが得られないが、この精製工程により収率はかなり低
下し（３５−４５％程度）工業的製法としては満足のい
くものとは言えなかった。

【０００５】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、６β−ハ
ロゲノ−７α−ヒドロキシ−２−オキサプレグナ−４−
エン−３−オン化合物に脱水剤を反応させる代わりにま
ず低級アルカノイル化を行ない、得られる６β−ハロゲ
ノ−７α−低級アルカノイルオキシ−２−オキサプレグ
ナ−４−エン−３−オン化合物を脱アルカン酸反応に付
すると、高収率で且つ高純度白色結晶の状態で６−ハロ
ゲノ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３−オン
化合物が得られることを見出し、本発明を完成した。

【０００６】すなわち、本発明は式

【０００７】

【化６】

【０００８】Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり各々
低級アルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、
で示される化合物を脱アルカン酸反応に付すことを特徴
とする式

【０００９】

【化７】

【００１０】式中、Ｒ１及びＸは前記定義のとおりであ
る、で示される化合物の製造方法である。

【００１１】また、本発明は、前記式（ＩＩ）で示され
る新規な中間体、及び式

【００１２】

【化８】

【００１３】式中、Ｒ１及びＸは前記定義のとおりであ
る、で示される化合物を低級アルカノイル化することを
特徴とする前記式（ＩＩ）の化合物の製造方法を提供す
るものである。

【００１４】本明細書において、「低級」なる語は、こ
の語が付された基又は化合物の炭素原子数が６個以下、
好ましくは４個以下であることを意味する。

【００１５】前記式（Ｉ）、（ＩＩ）又は（ＩＩＩ）に
おいて、Ｒ１及びＲ２で表わされる「低級アルキル基」
は直鎖状及び分岐鎖状のいずれであってもよく、例えば
メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブ
チル、ｎ−ペンチル基等が挙げられ、中でもメチル基が
好適である。また、Ｘで表わされる「ハロゲン原子」に
はフッ素、塩素及び臭素原子等が包含され、中でも塩素
原子が好ましい。

【００１６】本発明に従えば、まず前記式（ＩＩ）の化
合物が脱アルカン酸反応に付される。脱アルカン酸反応
は、通常、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミ
ド、ヘキサメチルホスホリツクトリアミド等のアミド類
；ピリジン、ピコリン等の有機塩基類；ジメチルスルホ
キシド等の溶媒中で、塩基、例えば酢酸カリウム、酢酸
ナトリウム、プロピオン酸カリウム、プロピオン酸ナト
リウム等のアルカン酸塩；炭酸カリウム、炭酸ナトリウ
ム等の炭酸塩等の存在下に行なうことができる。反応温
度は、一般に室温乃至反応混合物の還流温度、好ましく
は約５０〜１００℃の範囲内の温度が有利である。

【００１７】上記反応において、式（ＩＩ）の化合物に
対する塩基の使用量は、厳密に制限されるものではない
が、一般には式（ＩＩ）の化合物１モル当り塩基を０．
１〜１．５モル、好ましくは０．２〜０．５モルの割合
で使用するのが有利である。

【００１８】かくして生成する前記式（Ｉ）の化合物は
、例えば、反応混合物を水中に加え、析出する粗結晶を
濾取、水洗するという非常に簡単且つ工業的に有利な操
作により、反応混合物から単離することができる。

【００１９】この粗結晶は、ほぼ白色をしており、かな
り純度の高いものであるが、必要により、通常は１回再
結晶を行なうだけで、医薬品として満足のいく程度の高
品質の精製結晶とすることができる。

【００２０】上記方法において出発原料として使用され
る前記式（ＩＩ）の化合物は、従来の文献に未載の新規
な化合物であり、本発明の方法を実施するに際して非常
に重要な中間体であり、本発明の一部を構成するもので
ある。

【００２１】この前記式（ＩＩ）の化合物は、前記式（
ＩＩＩ）の化合物を低級アルカノイル化することにより
製造することができる。

【００２２】式（ＩＩ）の化合物の低級アルカノイル化
は、一般に、塩基又は酸の存在下に式

【００２３】

【化９】（Ｒ２ＣＯ）２Ｏ　　又は　　Ｒ２ＣＯＨａｌ
式中、Ｒ２は前記定義のとおりであり、Ｈａｌはハロゲ
ン原子、好ましくは塩素原子を表わす、で示される低級
アルカン酸無水物又は低級アルカン酸ハライドと反応さ
せることにより行なうことができる。

【００２４】該低級アルカノイル化は、一般に、ピリジ
ン、ピコリン、ジメチルアミノピリジン等の有機塩基類
；ジクロロメタン、クロロホルム等のハロゲン化炭化水
素類；テトラヒドロフラン、ジオキサン等のエーテル類
；ジメチルホルムアミド、ヘキサメチルホスホリツクト
リアミド等のアミド類等の溶媒中で、氷冷下乃至反応混
合物の還流温度、好ましくは氷冷下乃至約５０℃の温度
、さらに好ましくは室温付近の反応温度で行なうことが
できる。

【００２５】該反応において使用される塩基又は酸とし
ては、例えばピリジン、ピコリン、ジメチルアミノピリ
ジン等の有機塩基又はｐ−トルエンスルホン酸、過塩素
酸等の酸が挙げられ、これら塩基又は酸の使用割合は、
厳密に制限されるものではないが、一般に式（ＩＩＩ）
の化合物１モル当り、塩基を使用する場合は少なくとも
１モル、好ましくは１〜１０モル、そして酸を使用する
場合は触媒量、例えば０．０１〜０．１モル程度使用す
るのが有利である。なお、塩基は大過剰量用いてそれ自
身溶媒の役割を果させることもできる。

【００２６】また、上記反応における低級アルカン酸無
水物又は低級アルカン酸ハライドとしては、例えば無水
酢酸、無水プロピオン酸、無水酪酸、無水吉草酸、アセ
チルクロリド、プロピオニルクロリド、ブチリルクロリ
ド等が挙げられ、これらの無水物又はハライドは通常、
式（ＩＩ）の化合物１モル当り少なくとも１モル好まし
くは１〜５モル程度の割合で使用するのが有利である。

【００２７】これにより生成する前記式（ＩＩ）の化合
物は、例えば、反応混合物に氷水を加え、析出する粗結
晶を濾取、水洗し、再結晶するという非常に簡単且つ工
業的に有利な操作により、反応混合物から単離、精製す
ることができる。

【００２８】以上に述べた本発明の方法により製造され
る前記式（Ｉ）の６−ハロゲノ−２−オキサプレグナ−
４，６−ジエン−３−オン化合物は、例えば特公平１−
４９３５８号公報に記載されているように、優れた抗男
性ホルモン活性を有し、前立腺肥大症治療剤；前立腺癌
治療剤；若年性、壮年性、老人性、円形、脂漏性及び粃
糠性脱毛症の治療剤；養毛料；尋常性座瘡治療剤等とし
て有用である。

【００２９】

【実施例】本発明を実施例により更に具体的に説明する
。

【００３０】

【実施例１】１７−アセトキシ−６β−クロロ−７α−
ヒドロキシ−２−オキサプレグナ−４−エン−３，２０
−ジオン２０８．９ｇ、ピリジン１５６ｇおよび無水酢
酸２０１ｇの混合物を室温にて一夜放置した。反応混合
物中に氷水を加え、析出した結晶を濾取し、水洗した。 粗結晶を乾燥後、ジクロルメタン／メタノールより再結
晶して、白色結晶の６β−クロロ−７α，１７−ジアセ
トキシ−２−オキサプレグナ−４−エン−３，２０−ジ
オン２１０．５ｇを得た（収率９１．７％）。

【００３１】融点：２３１．２−２３２．８℃１Ｈ−Ｎ
ＭＲ（ＣＤＣｌ３）δ：０．７３（３Ｈ，ｓ）、１．４
９（３Ｈ，ｓ）、２．０７（３Ｈ，ｓ）、２．１０（６
Ｈ，ｓ）、４．０６および４．２６（２Ｈ，ＡＢｑ，Ｊ
＝１１Ｈｚ）、４．５０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）
、５．０６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝２．５Ｈｚ）、５．９５（
１Ｈ，ｓ）ＭＳ（ｍ／ｚ）：４２４、４０６、３６３、
３２１、３０３、２８７、２６９

【００３２】

【実施例２】６β−クロロ−７α，１７−ジアセトキシ
−２−オキサプレグナ−４−エン−３，２０−ジオン１
７８．３ｇ、酢酸カリウム８．９ｇおよびＮ，Ｎ−ジメ
チルホルムアミド７１３ｍｌの混合物を７０℃で５時間
撹拌した。反応混合物を水中に加え、析出した結晶を濾
取し、水洗した。粗結晶を乾燥後、ジクロルメタン／メ
タノールより再結晶して白色結晶の１７−アセトキシ−
６−クロロ−２−オキサプレグナ−４，６−ジエン−３
，２０−ジオン１４８ｇを得た（収率９５．３％）。融
点２５３．５−２５５．３℃高速液体クロマトグラフイ
ー（ＨＰＬＣ）分析による純度は９９．８８％であった
。

【００３３】

【発明の効果】本発明の方法によると、工業的に有利に
（高収率且つ簡単な単離精製操作で）、高品質の（結晶
が着色せず且つ高純度な）６−ハロゲノ−２−オキサプ
レグナ−４，６−ジエン−３−オン化合物を得ることが
できる。

Claims (6)

【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】　　式 【化１】 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり各々低級ア
   ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、で示さ
   れる化合物を脱アルカン酸反応に付すことを特徴とする
   式【化２】 式中、Ｒ１及びＸは前記定義のとおりである、で示され
   る化合物の製造方法。
2. 【請求項２】　　Ｒ１及びＲ２がそれぞれメチル基を表
   わし、Ｘが塩素原子である請求項１記載の方法。
3. 【請求項３】　　脱アルカン酸反応をアルカン酸塩の存
   在下に行なう請求項１記載の方法。
4. 【請求項４】　　式 【化３】 式中、Ｒ１及びＲ２は同一もしくは相異なり各々低級ア
   ルキル基を表わし、Ｘはハロゲン原子を表わす、で示さ
   れる化合物。
5. 【請求項５】　　式 【化４】 式中、Ｒ１及びＸは請求項４記載の定義のとおりである
   、で示される化合物を低級アルカノイル化することを特
   徴とする請求項４記載の式（ＩＩ）の化合物の製造方法
   。
6. 【請求項６】　　低級アルカノイル化を塩基又は酸の存
   在下に式 【化５】（Ｒ２ＣＯ）２Ｏ　　又は　　Ｒ２ＣＯＨａｌ
   式中、Ｒ２は請求項４記載の定義のとおりであり、Ｈａ
   ｌはハロゲン原子を表わす、で示される低級アルカン酸
   無水物又は低級アルカン酸ハライドと反応させることに
   より行なう請求項５記載の方法。