DE2538390A1 - Ester der 6-acylamino-penicillansaeure und verfahren zu ihrer herstellung - Google Patents
Ester der 6-acylamino-penicillansaeure und verfahren zu ihrer herstellungInfo
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- DE2538390A1 DE2538390A1 DE19752538390 DE2538390A DE2538390A1 DE 2538390 A1 DE2538390 A1 DE 2538390A1 DE 19752538390 DE19752538390 DE 19752538390 DE 2538390 A DE2538390 A DE 2538390A DE 2538390 A1 DE2538390 A1 DE 2538390A1
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D499/00—Heterocyclic compounds containing 4-thia-1-azabicyclo [3.2.0] heptane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. penicillins, penems; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring
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- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
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Description
J 801 C (j/vdB/gs) · 28. August 1975
OS/IS-147
SANGYOKAGAKU-KENKYUKYOKAI
Osaka, Japan
Osaka, Japan
"Ester der 6-AGylamino-penicillansäure und Verfahren zu ihrer
Herstellung"
Priorität: 29. August 1974 - Japan - Nr. 99 580/I974
18. Oktober 1974 - Japan - Nr. 120 488/1974
14. April 1975 - Japan - Nr. 45 448/1975
6. Juni 1975 - Japan - Nr. 68 879/1975
Estergruppen von Penicillin-istern werden in einem geeigneten
Stadium der Penicillin- oder Cephalosporin-Derivate, die nach gewünschten Reaktionen erzeugt worden sind, notwendigerweise entfernt,
mit wenigen Ausnahmen solcher Ester, die in der Medizin Verwendung finden. Es: ist manchmal erforderlich, die Verseifung
von Penicillin- oder Cephalosporin-Estern unter milden Bedingungen
durchzuführen, die von keiner Spaltung des ß-Lactamringes begleitet sind, so daß deshalb die Zahl der verwendbaren Ester
außerordentlich beschränkt ist. Auch im Falle von Cephalosporin-Estern, bei denen eine Ringerweiterung der Penicillin-Ester eintritt,
ist die Verseifung, die zur Herstellung, wertvoller Arznei-
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mittel erforderlich ist, stark begrenzt, damit unter den Verseifungsbedingungen
keine Wanderung der Doppelbindung im Cephem-Ring eintritt.
Aufgabe vorliegender Erfindung war es nun, neue Ester von Penicillinen
aufzufinden, die sowohl den gewünschten Reaktionen als auch den anschließenden Verseifungen, unterworfen werden können.
Weiterhin war es Aufgabe bei vorliegender Erfindung, neue Penicillin-Ester zur Verfügung, zu stellen, die industriell wertvoll
sind und auch bei den gewünschten Reaktionen in zweckmäßiger Weise verwendet werden können. Darüber hinaus sollen die neuen
Penicillin-Ester zur Verwendung als Zwischenprodukte für wichtige Cephalosporine dienen. Die Erfindung löst diese Aufgabe.
Gegenstand vorliegender Erfindung sind demnach Ester der 6-Acylamino-penicillansäura
der allgemeinen Formel I
(I)
in der A ein Acylaminorest ist, B für -S- oder =S -»0 steht, R1
einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest
bedeutet und Rp ein Wasserstoff atom, einen niederen Alkyl-, nie
deren Alkoxycarbonyl-, niederen Alkylcarbonyl-, Aralkylcarbonyl oder Arylcarbonylrest oder die Gruppe
/R3
-CON ^ darstellt, in der R, und Rh gleich oder verschieden
-CON ^ darstellt, in der R, und Rh gleich oder verschieden
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sind und Wasserstoffatome, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten,
die zusammen mit dem Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen heterocyclischen
Ring-bilden können.
Des weiteren ist Gegenstand, vorliegender Erfindung ein Verfahren
zur Herstellung der vorgenannten Ester der 6-Acylamino-penicillansäure,
das dadurch gekennzeichnet ist, daß man eine 6-Acy!aminopenicillansäure
oder deren 1-Oxid der allgemeinen Formel II
A S"
JH L ' (ID
COOH
in der A und B die vorstehend angegebenen Bedeutungen- besitzen,
oder deren Salze mit einer Halogenverbindung der allgemeinen Formel III
/!OR
X-CH^ l (III)
X-CH^ l (III)
R2
in der X ein Halogenatom ist und R1 und Rp die vorstehend angegebenen
Bedeutungen besitzen, verestert und gegebenenfalls den erhaltenen 6-Acylamino-penicillansäure-ester mittels eines Oxydationsmittels
.zum 1-Oxid oxydiert. Beispiele für die Acylaminoreste
in den allgemeinen Formeln I und II sind die Phenylacetamido-,
Phenyloxyacetamido-, Acetamido-, Propionamido-, ChIoracetamido-,
Benzoylamino-, Phthalimino-, 2,2,2-Trichloräthoxycarbonylamino-
und die Benzyloxycarbonylaminogruppe. Bevorzugt sind die Phenylacetamido- und Phenoxyacetamidogruppen.
Beispiele von den als Ausgangsverbindungen, verwendeten Salzen
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der Verbindungen der allgemeinen Formel II sind die Kalium-, Natrium-, Triethylamin-, Dicyclohexylamine N-Äthylpiperidin-,
N-Methylpiperidin- und N-MethyImorpholinsalze. Gewöhnlich werden
die Kalium- oder Natriumsalze eingesetzt.
Beispiele von Halogenverbindungen der allgemeinen Formel III sind folgende:
(a) niedere aliphatische c^-Halogensäureester, wie oi-Bromessigsäure-methylester,
o^Bromessigsäure-äthylester, o^-Brompropionsäure-methylester,
c^-Brom-^-phenylessigsäure-methylester
oder die entsprechenden o^-Chlor-Verbindungen;
(b) cx'-Halogen-ketosäureester, wie die Methyl-, Äthyl- oder Isobutyl-ester
der p^-Bromacet-essigsäure oder der Methylester der o^-Brom-p^-phenylacet-essigsäure oder die entsprechenden
et-Chlor-Verbindungen;
(c) Halogendiketone, wie 3-Brom-2,4-pentandion, 1-Brom-l-phenyl-2,4-pentandion,
l-Phenyl^-brom-ljjü-pentandion, l-Phenyl-4-brom-2,4-hexandion
oder l-Phenyl-2-brora-l,3-butandion oder die entsprechenden Chlorverbindungen;
(d) o6-Halogen-ketosäureamide, wie oi-Bromacetoacetamid, c^-Brom-N-methylacetoacetamid,
oC-Brom-N^-dimethylacetoacetamid,
c^-Brom-NiN-diäthylacetoacetamid, c4-Brom-N,N-dipropyl-acetoacetamid,
©(-Brom-NrPhenylacetoacetamid, N-Coi-Bromacetoacetyl)
morpholid oder N- (o^-Bromacetoacetyl)-piperidid oder die entsprechenden
Chlorverbindungen.
Die vorzugten Halogenverbindungen sind 3-Chlor-2,4-pentandion,
e^-Chloracet—essigsäure-methylester, o^-Chloracet-essigsäure-äthyl-
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ester und die entsprechenden Bromverbindungen.
Die Umsetzung der o-Acylamino-penicillansäuren oder deren
1-Oxide der allgemeinen Formel II oder deren Salze mit einer
Halogenverbindung der allgemeinen Formel III wird gewöhnlich in einem inerten Lösungsmittel durchgeführt. Wenn die Verbindung
der allgemeinen Formel II in Form der freien Säure vorliegt, wird empfohlen, eine Base, wie Triäthylamin oder N-Methylmorpholin,
dem Reaktionsgemisch zuzugeben, wodurch sich ein Salz mit dieser Base bildet.
Beispiele von inerten Lösungsmitteln sind Methanol, Äthanol, Butanol, Aceton, Methylisobutylketon, Acetonitril, Dimethylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran,
Dioxan, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Äthylenchlorid, Trichloräthylen, Trichloräthan, Propylenchlorid, Äthylenglykol-dimethyläther,
Methylacetat, Äthylacetat, Propylacetat und Butylacetat. Bevorzugte Lösungsmittel sind Dimsthylformamid,
Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methylisobutylketon,
Methylisopropylketon, Methyläthylketon, Methylenchlorid, Trichloräthylen
und Äthylenchlorid.
Die Umsetzung kann bei Temperaturen von 0 bis 10O0C und gewöhnlich
10 bis 60°C durchgeführt werden. Die Reaktionszeit hängt von der Reaktionstemperatur, der Art des Lösungsmittels und der Halogenverbindung,
der allgemeinen. Formel III ab. Wenn die verwendete Halogenverbindung der allgemeinen Formel III eine Chlorverbindung
ist, kann die Umsetzung durch Zugabe einer katalytischen Menge von Natriumiodid oder Kaliumiodid beschleunigt werden. Der Reakti-
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onsablauf kann mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt werden,
z.B. unter Verwendung eines Gemisches von Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1 als Entwicklungsmittel und Jodazid als Farbstoff.
Die erhaltenen Ester, in denen B ein Schwefelatom ist, können
gegebenenfalls in die entsprechenden. Schwefeloxid-Verbindungen durch Behandeln mit einem geeigneten Oxydationsmittel überführt
werden. Beispiele von Oxydationsmitteln sind Peressigsäure, Perbenzoesäure,
m-Chlorperbenzoesäure und Wasserstoffperoxid. Die Oxydation
kann durch Mitverwendung eines Katalysators, wie Vanadiumoxid, Molybdänoxid oder Wolframoxid, in vorteilhafter Weise durchgeführt
werden. Die hierbei verwendeten Lösungsmittel sind vorzugsweise Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Aceton, Methanol,
Methylisobutylketon, Methylisopropy!keton und Acetonitril.
Die erhaltenen Verbindungen der allgemeinen Formel I können in üblicher Weise gewonnen werden. Im allgemeinen sind die Schwefeloxid-Verbindungen,
d.h. bei denen B die Bedeutung =S-^O hat, entweder
kristallin oder ölig. Weiterhin können diese Verbindungen in die entsprechenden Cephem-carbonsäureester durch Behandeln mit
geeigneten Katalysatoren umgewandelt werden. Die Estergruppen der erhaltenen Cephemester können sehr leicht durch Behandeln mit z.B.
einer Base oder salpetriger Säure oder deren Salze oder Ester oder mit Nitrosylhalogenid, hydrolysiert werden.
Die Beispiele erläutern die Erfindung.
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■■2538380
- 7 -Beispiell
Zu einer Suspension von 57,2 g (0,1 Mol) des Kaliumsalzes der
6-Phenylacetamido-penicillansäure und 1,0 g (0,01 Mol) Kaliumbicarbonat
in 50 ml Dimethylformamid werden allmählich 18,8 g (0,105 Mol) j5-Brom-2,4-pentandion unter Rühren und Eiskühlung
gegeben. Dann wird das Gemisch allmMhlich auf Raumtemperatur erwärmt.
Nach einem Verfolgen des Reaktionsablaufes.mittels Dünnschichtchromatographie
(Laufmittel: Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 2 : 1, Aufsprühen einer Lösung von Jodazid
und Erwärmen) werden dem Reaktionsgemisch 100 ml Methylenchlorid zugesetzt. Anschließend gießt man das Gemisch in 200 ml Eiswasser
und stellt den pH-Wert auf 7,0 bis 7,5 ein.
Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Methylenchlorid behandelt.
Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der sirupartige Rückstand kristallisiert
nur sehr schwierig. Er wird in Methylenchlorid gelöst und mit 40prozentiger Peressigsäure unter Eiskühlung oxydiert, wobei
der Reaktionsablauf mittels Dünnschichtchromatographie verfolgt wird. Nach Beendigung, der Oxydation versetzt man das Gemisch mit
50 ml Eiswasser und stellt dann, unter Rühren den pH-Wert mittels
Ammoniak auf 7*5 ein. Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid
behandelt. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft.
Der Rückstand wird mit Isopropanol und η-Hexan behandelt. Man erhält 39 g (= 87 % der Theorie) 2' ,4!-Dioxopentan-3f-ylester
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids. Das Produkt
wird chromatographisch an Silikagel mit einem Gemisch aus Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
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·-2538330
Fp. 55-6O°Cj IR-Spektrum (KBr): I8OO-I73O cm"1
Analyse für C21H2^N2O7S: C H N
ber.: 56,24 % 5,39 % 6,25 %
gef.: 56,38 % 5,31 % 6,32 %
gef.: 56,38 % 5,31 % 6,32 %
Zu einer Suspension von 37,2 g des Kaliumsalzes der 6-Penicillinacetamido-penicillansäure
in 40 ml Dimethylsulfoxid werden nach
und nach 14,1 g 3-Chlor-2,4-pentandion unter Rühren und Eiskühlung zugetropft. Das Gemisch wird wie in Beispiel 1 beschrieben
behandelt. Man erhält in 95prozentiger Ausbeute den 2',4'-Dioxopentan-5'-yl-ester
des o-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids.
Unter Verwendung des Kaliumsalzes der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure
anstelle des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure in Beispiel 1 erhält man nach dem in Beispiel 1 beschriebenen
Verfahren den 2f,4'-Dioxopentan-3'-yl-ester des
6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-l-oxids.
Ausbeute: 87 %\ Fp. l45-l48°Cj IR-Spektrum: I790 cm"1.
6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-l-oxids.
Ausbeute: 87 %\ Fp. l45-l48°Cj IR-Spektrum: I790 cm"1.
Zu einer Suspension von 38 g des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
und 1 g Kaliumbicarbonat in 4o ml Aceton
und 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten otr-Chloracet-essigsäure-methylester zugetropft,
und 40 ml Dimethylformamid wird unter Rühren bei Raumtemperatur innerhalb 30 Minuten otr-Chloracet-essigsäure-methylester zugetropft,
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•-2S3S380
- 9 wobei das Reaktionsgemisch allmählich grün wird.
Das Fortschreiten der Reaktion wird mittels DünnschichtChromatographie
(Laufmittel: Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis
2:1, Aufsprühen von Jodazid und Erwärmen) verfolgt. Erforderlichenfalls wird das Gemisch auf einem Wasserbad auf
40 bis 500C erwärmt. Nach 4 bis 6 Stunden wird das Aceton entfernt.
Dann fügt man zum verbleibenden Gemisch 100 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser und stellt den pH-Wert unter Rühren auf 7»3
ein. Die organische Schicht wird abgetrennt, und die wässrige Schicht wird mehrmals mit Äthylacetat extrahiert. Die vereinigten
organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und eingedampft. Man erhält 44 g (= 98 % der
Theorie) 1' -Meth.oxycarbonyl-2' -oxopropan-l' -yl-ester der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
als öl.
In eine Suspension von 38 g des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
und 1 g Kaliumbicarbonat in 60 ml Aceton und 50 ml Dimethylformamid wird innerhalb 30 Minuten «^-Chloracetessigsäure-methylester
getropft. Das Reaktionsgemisch wird unter Rühren auf einem Wasserbad auf 45 bis 55°C erwärmt. Nach etwa
5 Stunden ist die Umsetzung beendet, wie durch DünnschichtChromatographie
festgestellt werden kann. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck entfernt. Das verbleibende Gemisch wird in Eis
gekühlt und mittels der berechneten Menge 4oprozentiger Peressigsäure oxydiert. Gegebenenfalls kann weitere Peressigsäure zugegeben
werden.
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- ίο -
Nach Beendigung der Reaktion, was mittels Dünnschicht Chromatographie
festgestellt werden kann, versetzt man das Gemisch mit 200 ml Äthylacetat und 200 ml Eiswasser und stellt dann den pH-Wert mittels
Ammoniumcarbonat auf 7,3 ein.
Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Äthylacetat behandelt. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck eingedampft. Der sirupartige Rückstand wird mit Isopropylather behandelt. Der erhaltene
Feststoff wird aus Äthanol und Isopropyläther umkristallisiert.
Man erhält 44 g (= 94 % der Theorie) 1' -Methoxycarbonyl-2f-oxopropanol-1-yl-ester
des o-Phenylacetamido-penicillansäure-l-
:oxids vom Pp. 134-1350C.
IR-Spektrum: l800 cm" .
Analyse für C21H24N2OgS: CHN
IR-Spektrum: l800 cm" .
Analyse für C21H24N2OgS: CHN
ber.: 54,30 # 5,21 % 6,03 %
gef.: 54,04 % 5,20 # 5,89 %
Beispiel 6
Unter Verwendung, von «^-Chloracetessigsäure-äthylester anstelle
von 06-Chloracetessigsäure-methylester in Beispiel 4 erhält man
nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren den l'-Äthoxycarbonyl-2'-oxopropan-lf-yl-ester
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-1-oxids.
Ausbeute: 43 g (90 #).
Ausbeute: 43 g (90 #).
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Beispiel 7
Unter Verwendung von 39 g des Kaliumsalzes der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure
anstelle des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
in Beispiel 5 erhält man nach, dem in Beispiel 5 beschriebenen Verfahren und nach Umkristallisieren aus
einem Gemisch von Isopropanol und Isopropyläther den kristallinen lf-Methoxycarbonyl-2'-oxopropan-lf-yl-ester des 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-1-oxids
vom Pp. 65-670C in 93prozentiger
Ausbeute.
IR-Spektrum: I800 cm" .
IR-Spektrum: I800 cm" .
Unter Verwendung von o^-Bromacetessigsäure-methylester anstelle
des c^-Chloracetessigsäure-methylesters in Beispiel 4 erhält man
nach dem in Beispiel 4 beschriebenen Verfahren den l'-Methoxycarbonyl-2'
-oxopropan-1'-yl-ester des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-1-oxids.
Die Reaktion ist nach 5 bis 6 Stunden bei Raumtemperatur beendet, da die Reaktionsgeschwindigkeit der Bromverbindung
größer als die der Chlorverbindung ist. Die Ausbeute beträgt 93 %' Nach dem Umkristallisieren schmilzt die Verbindung bei
134-135°C unter Zersetzung.
In eine Suspension, von 38 & des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
und 1 g Kaliumbicarbonat werden unter Rühren 30 ml Dimethylf ormamidlösung- mit einem Gehalt von 22 g
NiN-Dimethyl-oi-bromacetoacetamid getropft. Das Rühren wird bei
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40°C fortgesetzt. Nach Beendigung- der Umsetzung, was durch Dünnschichtchromatographie
verfolgt werden kann, wird das Reaktionsgemisch mittels der theoretischen Menge 4öprozentiger Peressigsäure
oxydiert. Nach Beendigung der Reaktion versetzt man das. Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylenchlorid und 200 ml Eiswasser und stellt
dann den pH-Wert mittels Natriumbicarbonat auf 7>2 ein.
Die wässrige Schicht wird mehrmals.mit Methylenchlorid behandelt.
Die vereinigten organischen Schichten werden mit V/asser, gewaschen,
getrocknet und unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft.
Man erhält als sirupöse Flüssigkeit den 1'-(Ν,Ν-Dimethylaminocarbonyl)-2t-oxopropan-l'-yl-ester
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-1-oxids.
Ausbeute: 42,5 g (=92 % der Theorie). Man behandelt den Sirup mit einem Gemisch von Isopropanol und
Isopropyläther und erhält Kristalle vom Fp. 52-550C.
. IR-Spektrum: l800 cm .
In eine Suspension von J58-g des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
und 2 g Kaliumbicarbonat in 50 ml Dimethylsulfoxid
und 40 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 18 g cK-Chlor-N,N-dimethylacetoacetamid gegeben. Die Reaktion wird bei
40 bis 6O0C durchgeführt. Gegebenenfalls kann, eine katalytische
Menge Natriumiodid zugesetzt werden. Nach 5 bis 7 Stunden werden
150 ml Methylenchlorid und 200 ml Eiswasser zugesetzt. Die wässrige
Schicht wird mit Natriumchlorid gesättigt und mehrmals mit
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- Γ5 -
Methylenchlorid behandelt. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem
Druck zum Entfernen des Lösungsmittels eingedampft. Zur Lösung
des Rückstands in Methanol gibt man eine katalytische Menge von
Vanadiumpentoxid und oxydiert mit ^Oprozentigem Wasserstoffperoxid.
Gegebenenfalls kann weiteres Wasserstoffperoxid zugesetzt werden. Nach Beendigung, der Oxydation versetzt man das Gemisch mit
50 ml Eiswasser und stellt den pH-Wert auf 7*3 ein. Dann wird das
Methanol unter vermindertem Druck abdestilliert. Die wässrige Schicht, die einen Niederschlag enthält, wird mit Methylenchlorid
extrahiert. Der Extrakt wird mit Wasser gewaschen, getrocknet und unter vermindertem Druck zum Entfernen des Lösungsmittels destilliert.
Der Rückstand wird mit Isopropyläther behandelt und verfestigt sich. Nach Umkristallisieren aus einem Gemisch von Isopropanol
und Isopropyläther erhält man Kristalle vom Fp. 53-55°C. Diese Kristalle sind identisch mit denjenigen des. Beispiels 9·
Ausbeute: ^2 g (= 9I % der Theorie).
Unter Verwendung- des Kaliumsalzes der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure
anstelle des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
in Beispiel 9 erhält man nach dem in Beispiel 9 beschriebenen Verfahren 1' - (NiN-Dimethylaminocarbonyl)-^' -oxopropanl'-yl-ester
des 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-l-oxids, der
nach Umkristallisieren aus Äthanol und Isopropyläther bei 58 bis 620C schmilzt.
Ausbeute: 91 %·,. IR-Spektrum: I8OO cm" .
Ausbeute: 91 %·,. IR-Spektrum: I8OO cm" .
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β . . , 1Ο 2538330
Beispiel 12
Zu einer Suspension von 19 g des. Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure
und 0,5 g Natriumbicarbonat in 30 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 11 g o^-Chlor-aeetoacetylmorphollid
gegeben. Die Reaktion wird bei 4o°C durchgeführt. Nach Beendigung der Reaktion, was durch DünnschichtChromatographie festgestellt
werden kann, wird das Reaktionsgemisch mit 100 ml Methylenchlorid versetzt und mit Peressigsäure behandelt. Nach Beendigung
der Oxydation setzt man dem Reaktionsgemisch 100 ml Eiswasser zu und steHfc den pH-Wert auf 7*3 ein. Die wässrige Schicht wird mehrmals
mit Methylenchlorid behandelt. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Nach dem
Eindampfen erhält man 22 g- l'-Morpholinocarbonyl-2l-oxopropan-llyl-ester
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids als Sirup.
Nach dem Umkristallisieren aus Isopropanol und Isopropylather
erhält man Kristalle vom Pp. 70-80°C.
Unter Verwendung des Kaliumsal zes der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure
anstelle des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penicillansäure in Beispiel 12 erhält man nach dem in Beispiel 12 beschriebenen
Verfahren l'-Morpholinocarbonyl-2l-oxopropan-l'-ylester
des e-Phenoxyacetamido-penicillansäure-l-oxids.
Ausbeute: 92 %; IR-Spektrum: l800 cm"1; Fp. 80-100°C.
B e i s ρ i e 1 14 In ein Gemisch von 3*5 g 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-
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oxid, 1,11 g N-Methylmorpholin und 0,5 S Natriumbicarbonat in
10 ml Dimethylformamid werden unter Rühren 1,97 g 3-Brom-2,4-pentandion
getropft. Die linsetzung wird j5 his 5 Stunden bei Raumtemperatur
fortgesetzt und mittels Dünnschichtchromatographie überwacht (Laufmittel: Gemisch aus Benzol und Äthylacetat, Aufsprühen
von Jodazid und Erwärmen) . Dann werden 20 ml Methylenchlorid zugegeben, und der pH-Wert des Gemisches wird auf 7,0 eingestellt.
Die wässrige Schicht wird mit Methylenchlorid behandelt. Die organischen Schichten werden vereinigt, mit einer geringen
Menge einer wässrigen Natriumchloridlösung gewaschen, über Magnesiumsulfat getrocknet und zum Entfernen des Lösungsmittels unter
vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird mit Isopropanol
und η-Hexan behandelt und chromatographisch an Silikagel unter Verwendung von Benzol und Äthylacetat als Eluierungsmittel gereinigt.
Man erhält in 93prozentiger Ausbeute den 21,4'-Dioxopentan-3!-yl-ester
des e-Phenylacetamido-penicillansäur-e-l-oxids vom
Fp. 55-60°C.
IR-Spektrum (KBr): l800 cm" (das Produkt ist identisch mit einer
authentischen. Probe) .
5*50 g getrocknetes o-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxid,
1,11 g Triäthylamin und 0,3 g Kaliumbicarbonat werden zu 50 ml
Aceton und 10 ml Dimethylsulfoxid gegeben. Diese Lösung wird
unter Rühren und Eiskühlung mit 1,40 g 3-Chlor-2,4-pentandion und
5 mg Natriumiodid versetzt. Nach JO Minuten läßt man die Temperatur
auf Raumtemperatur ansteigen. Die Reaktion wird etwa 12 Stunden fortgesetzt und dabei mittels Dünnschichtchromatographie über-
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wacht. Dann wird das Aceton unter vermindertem Druck abgedampft. Der Rückstand wird wie in Beispiel 14 angegeben behandelt.
Man erhält 4,26 g (= 95 % der Theorie) 2,4-Dioxopentan-3-yl-ester
des o-Phenylaeetamido-penieillansäure-l-oxids vom Fp. 55-60 C.
Die Werte der Dünnschichtchromatographie und des IR-Spektrums waren die gleichen wie die einer, authentischen Probe.
Anstelle des in Beispiel 15 eingesetzten 3-Chlor-2,4-pentandions
wird ctf-Chloracetessigsäure-methylester verwendet. Das Reaktionsgemisch
wird in gleicher Weise wie in Beispiel 15 behandelt.
Nach dem Umkristallisieren aus Äthanol und Isopropylather erhält
man in 94prozentiger Ausbeute 1'-Methoxycarbonyl-2-oxopropan-lyl-ester
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids vom Fp.
1
IR-Spektrum: I795 cm
IR-Spektrum: I795 cm
Beispiele YJ bis 21
Anstelle des in Beispiel I5 verwendeten 3-Chlor-2>4-pentandions
werden verschiedene Chlorverbindungen, der allgemeinen Formel Cl-CH(R2J-COR1 verwendet. Die Umsetzung erfolgt in gleicher Weise
wie in Beispiel 15. Man erhält die nachstehenden Ester des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids.
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| piel, -CH-COR1 \ |
Ester-1 Pp. (0C) |
-Oxid Aus beute {%) |
2538390 | UV- Spek-, trum λ (nm) max |
|
| Beis] Nr. |
-CH(COCH3)COC6H5 | 6I-65 | 94 | IR- Spek- trum. (cm"1) |
252 |
| 17 | -CH(COCH5)COOC2H5 | Sirup | 96 | I8OO | 251 |
| 18 | -CH(COC6H5)COOC2H5 | 47-6O | 95 | 1795 | |
| 19 | -CH(COCH,)CON(CH3)2 | 52-55 | 82 | I8OO | |
| 20 | -CH(COCH3)CON 0 | 78-8O | 81 | I8OO | |
| 21 | 18OO | ||||
Beispiele 22 bis 28
Anstelle der in Beispiel 15 verwendeten Verbindungen 6-Phenylacetamido-penicillansäure-1-oxid
und 3-Chlor-2,4-pentandion werden nunmehr die Verbindungen ö-Phenoxyacetamido-penicillansäure-1-oxid
und verschiedene Chlorverbindungen der allgemeinen Formel ClCH(R-Z)-COR1 eingesetzt. Die Umsetzung erfolgt in der gleichen
Weise wie in Beispiel 15 beschrieben.
Man erhält die folgenden Ester des 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-1-oxids.
60 98 11/0 990
| - 18 - | -CH-COR1 | 2 | Ester-1-Oxid | Aus | IR- | 2538330 | |
| spiel, \, | -CH(COCH3)2 ' 14 | beute ($) | Spektrum | UV- | |||
| Bei | Nr. | -CH(COCH3)COC6H5 | *Φ·ν W | 94 | (cm-1) | Spektrum | |
| 22 | -CH(COCh3)COOCH3 | 5-148** | 93 | 1795 | max ^nm) | ||
| 23 | -CH(COCH3)COOC2H5 | 65-85 | 94 | 1795 | |||
| 24 | -CH(COC6H5)COOC2H5 | 64-66* | 95 | 1795 | 252 | ||
| 25 | -CH(COCH3)CON(CH3)2 | Sirup | 94 | I795 | |||
| 26 | -CH(COCH3)CON O | 54-62 | 72 | 1795 | |||
| 27 | 58-62 | 85 | 1795 | ||||
| 28 | 80-100 | 1795 | |||||
| Analyse | für | C21H24 | N2O9S: | C | t | 50 | I | % | H | N |
| ber.: | 52, | 62 | 30 | % | 5,03 % | 5,83 % | ||||
| gef.: | 52, | 52 | 5,07 % | 5,81 % | ||||||
| Analyse | für | C21H24 | N2O8S: | C | % | H | N | |||
| ber.: | 54, | 5,21 % | 6,03 % | |||||||
| gef.: | 54, | 5,26 % | 6,00 % |
7,44 g (20 mMöl) des Kaliumsalzes der 6-Phenylacetamido-penieillansäure-(Penicillin
G) und 3,17 g (20,5 mMol) 1-Acetyl-phenacy!chlorid
in I5 ml Dimethylformamid werden etwa 10 Stunden bei
Raumtemperatur miteinander verrührt. Nach Beendigung der Reaktion, die mittels Dünnschicht Chromatographie verfolgt wird (Laufmittel:
Gemisch aus Benzol und Äthylacetat im Verhältnis 2:1, Aufsprühen
von Jodazid als Farbstoff und Erwärmen) , versetzt man das
609811/099 0
Reak ti ons gemisch mit 30 ml Methylenchlor id und 50 ml Eiswasser.
Anschließend stellt man den pH-Viert auf 7*2 ein. Nach dem Abtrennen
der organischen Schicht wird die wässrige Schicht 3 mal mit
Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden mit Natriumchloridlösung gewaschen und über Magnesiumsulfat
getrocknet. Das Lösungsmittel wird unter vermindertem Druck entfernt. Man erhält einen öligen Rückstand, der in 20 ml Methylenchlorid
gelöst nnd mit der berechneten Menge. ^Oprozentiger Peressigsäure oxydiert wird. Der Reaktionsablauf wird mittels
Dünnschichtchromatographie verfolgt. Gegebenenfalls wird weitere Peressigsäure zugesetzt. Nach Beendigung, der Oxydation versetzt
man das Reaktionsgemisch mit 50 ml Eiswasser und trennt die organische
Schicht ab. Die wässrige Schicht wird mehrmals mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten organischen Schichten werden
mit 20 ml Eiswasser versetzt und anschließend,mittels Natriumcarbonat
lösung, auf pH 7*5 eingestellt. Nach dem Abtrennen der
wässrigen Schicht wird die organische Schicht mit Natriumchloridlösung
gewaschen und über Magnesiumsulfat getrocknet. Dann wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck .abdestilliert. Der erhaltene
Rückstand wird mit η-Hexan behandelt. Man erhält einen Peststoff.
Nach dem Umkristallisieren dieses Feststoffes aus Isopropanol
und η-Hexan erhält man. 8,8o g (= 0A % der Theorie) des 1-Acetylphenacylesters
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids vom
Fp. 6l-65°C.
IR-Spektrum (KBr.) : I800-cnT (ß-Lactam); W-Spektrum: λ«ον 252 nm.
IR-Spektrum (KBr.) : I800-cnT (ß-Lactam); W-Spektrum: λ«ον 252 nm.
603811/0990
253839Ö
Anstelle des Kaliumsalzes des Penicillins G in Beispiel 29 ver- '
wendet man das Kaliumsalz des Penicillins V und verfährt in gleicher
Weise wie in Beispiel 29 angegeben.
Man erhält in 91prozentiger Ausbeute den 1-Acetyl-phenacylester
des 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure-l-oxids vom Fp. 65-850C.
IR-Spektrum (KBr): 1795 cm"1; UV-Spektrum: AmQV 252 nm.
UIiXX.
Beispiel 31
Anstatt mit dem in Beispiel 29 genannten 1-Acetyl-phenacylchlorid
wird die Umsetzung mit l-A'thoxy.carbonyl-phenacylchlorid in
der gleichen Weise wie in Beispiel 29 beschrieben, durchgeführt.
Man. erhält in 94prozentiger· Ausbeute den 1-Ä'thoxycarbonyl-phenacyl-ester
des o-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids vom
Fp. 47-6O0C.
IR-Spektrum (KBr): I800 cm.
IR-Spektrum (KBr): I800 cm.
Beispiel 32
Anstatt mit dem in Beispiel J>1 genannten Käliumsalz- des Penicillins
G wird die Umsetzung- mit dem Kaliumsalz des Penicillins V in gleicher Weise wie in Beispiel 3I beschrieben durchgeführt.
Man erhält in 91prozentiger Ausbeute den 1-Äthoxycarbonyl-phenacyl-ester
des e-Phenoxyacetamido-penicillansäure-l-oxids vom
Fp. 54-620C.
6 0 9 8 1 1 /099Q
IR-Spektrum (KBr): 1795 cm"1; UV-Spektrum: Amax 250 nm.
Anstatt mit den in Beispiel 29 genannten Verbindungen 1-Acetylphenacylchlorid
und Dimethylformamid wird die Umsetzung mit Dimethoxycarbonylmethylchlorid und Dimethylsulfoxid in der gleichen
Weise wie in Beispiel 29 beschrieben durchgeführt.
Man erhält in 9^prozentiger Ausbeute den Dimethoxycarbonylmethylester
des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l oxids vom Pp.
IR-Spektrum (KBr): I800 cm"1
| Analyse | für C21 | H24°9N2S: | 52 | C | 5, | H | 5, | N |
| ber.: | 52 | ,50 % | 5, | 03 # | 5, | 83 | ||
| gef.: | ,72 % | 07 i> | 79 | |||||
Anstatt mit dem in Beispiel 33 genannten Dimethoxycarbonylmethylchlorid
wird die Umsetzung, mit Chloressigsäure-methj/!ester in der
gleichen Weise wie in Beispiel 33 beschrieben durchgeführt.
Man erhält in 93prozentiger Ausbeute den Methoxycarbony!methylester
des o-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids vom Fp.
107-108,50C.
IR-Spektrum.(KBr): I800 cm.
6098 11/0990
Analyse für C19H22O7N2S: C H N
ber.: 54,02 % 5,25 # 6,63 %
gef.: 53,96 % 5,18 % 6,59 %
Beispiel 35
Anstatt mit dem in Beispiel 34 genannten Chloressigsäure-methylester
wird die Umsetzung mit of-Chlorpropionsäure-methylester in
der gleichen V/eise wie in Beispeil 34 besehrieben durchgeführt.
Man erhält in 89prozentiger Ausbeute den 1-Methoxycarbonyl-äthylester
des 6-Phenylacetatnido-penicillansäure-l-oxids vom Fp.
IR-Spektrum (KBr): 18OO cm"1
Analyse für
| 7N2S: | 55 | C | 5, | H | 6, | N |
| ber.: | 54 | ,04 % | 5, | 54 % | 6, | 42 |
| gef.: | ,75 % | 54 % | 29 | |||
Anstatt mit dem in Beispiel 29 genannten 1-Acetyl-phenacylchlorid
wird die Umsetzung mit Monochloraceton in der gleichen Weise wie in Beispiel 29 beschrieben durchgeführt.
Man erhält in 88prozentiger Ausbeute den Acetylmethylester des 6-Phenylacetamido-penicillansäure-l-oxids vom Fp. 5O-6O C.
IR-Spektrum (KBr): 1790 cm"1.
609811/0990
Claims (12)
- Patentansprüchety Ester der o-Acylamino-penicillansäure der allgemeinen Formel I'B>Ch31 Lco?cirCORi (D<r N \Rinfer A ein Acylaminorest ist, B für -S- oder =S-^O steht, R, einen niederen Alkoxy-, niederen Alkyl-, Aralkyl- oder Arylrest bedeutet und Rp ein Wasserstoffatom, einen niederen Alkyl-, niederen Alkoxycarbonyl-, niederen Alkylcarbonyl-, Aralkylearbonyl- oder Arylcarbonylrest oder die Gruppe-CON ^ darstellt, in der R-, und Ri1 gleich oder verschiedensind, und Wasserstoffatome, Aryl- oder niedere Alkylreste bedeuten, die zusammen mit dem Sauerstoff- oder Stickstoffatom einen heterocyclischen Ring bilden können.
- 2. Verbindungen nach Anspruch 1, dadurch g e k e η η ze i chne t, daR A die Phenylacetamido-Gruppe ist.
- 3- Verbindungen, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß A die Phenoxyacetamido-Gruppe ist.
- 4* 2f,4!-Dioxopentan-3'-yl-ester der.o-Phenylacetamido-penieillansäure oder deren 1-Oxid.60981 1 /0990
- 5. 2',4'-Dioxopentan-3!-yl-ester der 6-Phenoxyacetamidopenicillansäure oder deren 1-Oxid.
- 6. l'-Methoxycarbonyl-2t-oxopropan-lf-yl-ester der 6-Phenylacetamido-penicillansäure oder deren 1-Oxid«
- 7. lf-Methoxyearbonyl-2f-oxopropan-l'-yl-ester der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure oder deren 1-Oxid,
- 8. l'-Äthoxycarbonyl-2'-oxopropan-l'-yl-ester der 6-Phenylacetamido-penicillansäure oder deren 1-Oxid,
- 9. l'-Sthoxycarbonyl-2t-oxopropan-l'-yl-ester der 6-Phenoxyacetamido-penicillansäure oder deren 1-Oxid,
- 10. Verfahren zur Herstellung der Ester der 6-Acylamino-penicillansäure nach den Ansprüchen. 1 bis 9, dadurch gekennzeichnet, daß man eine 6-Acylamino-penicillansäure oder deren 1-Oxid der allgemeinen Formel IIin der A und B die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen, oder deren Salz.e mit einer Halogenverbindung, der allgemeinen Formel III^COR1 X-CH l (III)R2809811/0990in der X ein Halogenatom ist und R, und FU die in Anspruch 1 angegebenen Bedeutungen besitzen , verestert und gegebenenfalls den erhaltenen 6-Acylamino-penicillansäure-ester mittels eines Oxydationsmittels zum 1-Oxid oxydiert.
- 11. Verfahren nach Anspruch 10, dadurch gekennzeichnet, daß man die Umsetzung, in einem inerten Lösungsmittel durchführt.
- 12. Verfahren nach den Ansprüchen 10 oder 11, dadurch gekennzeichnet , daß man als Halogenverbindung einen niederen aliphatischen oC-Halogensäureester, einen. o<-Halogen-ketosäureester, ein Halogendiketon oder ein ci-Halogen-ketosäureamid verwendet.13·. Verfahren nach Anspruch 12, dadurch gekennzeichnet, daß man als. Halogenverbindung J-Chlor-2,4-pentandion oder den Methyloder Äthylester der of-Chlor-acetessigsäure oder die entsprechenden Bromverbindungen verwendet.60981 1/0990
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