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Die Erfindung bezieht sich auf ein Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Azetidin-2- onen, die als Zwischenprodukte bei der Synthese von substituierten Ceph-3-emen mit Antimikrobenwirksamkeit wertvoll sind.
Die neuen substituierten Azetidin-2-one besitzen die allgemeine Formel
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worin n 0 oder l ; X eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ; R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder eine heterocyclische oder Heterocycloxy-Gruppe, die Ringsubstituenten tragen kann, und B (i) Wasserstoff ; (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R2 eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt ; (iii) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R3 eine veresterte Carbonsäuregruppe und Ra, Rb und Rc jeweils nied. Alkyl-, Aryl- oder Aral- kylgruppen sind, wovon jede substituiert sein kann, oder (iv) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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oderbedeuten.
Das erfindungsgemässe Verfahren besteht darin, dass eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin n, X, B und R die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung haben, mit Wasser in Anwesenheit von Quecksilberionen als Katalysator umgesetzt wird, worauf gegebenenfalls einer oder mehrere der folgenden Schritte durchgeführt wird (werden) : a) Umwandlung der substituierten Aminogruppe X durch Behandlung mit einer starken Säure in eine freie
Aminogruppe ; b) Entfernung der Gruppe (II) durch Oxydation (z.
B. mit KMnO4) zur Herstellung des unsubstituierten ss - Lactams ;
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c) Umsetzung des unsubstituierten ss-Lactams mit einem Glyoxylsäurederivat zu einer Hydroxyverbin- dung, Überführen der Hydroxyverbindung in eine Chlorverbindung und Reaktion dieser Verbindung mit einem reaktiven Derivat der Gruppen (III) und (IIIA) zwecks Einführung dieser Gruppen ; d) Abspaltung von Sauerstoff mit Hilfe von Triphenylphosphin aus einer Verbindung (I), worin n = 1.
In Formel (I) wurde die Gruppe X als Amino- oder substituierte Aminogruppe definiert. Der Ausdruck "sub- stituierte Aminogruppe"bezieht sich sowohl auf mono-als auch auf disubstituierte Aminogruppen.
Die Gruppe X in den Verbindungen (IV) wird unter den Reaktionsbedingungen nicht verändert.
Da freie Aminogruppen oder protonisierte Aminogruppen dazu neigen, etwas reaktiv zu sein, ist es nicht immer wünschenswert, die Reaktion unter Verwendung von Verbindungen (IV) durchzuführen, worin X eine dieser Gruppen darstellt. Vorzugsweise ist im Ausgangsmaterial (IV) die Gruppe X eine substituierte Aminogruppe.
Die Identität der Substituenten ist nicht kritisch, jedoch sollten sie natürlich derart sein, dass die gesamte substituierte Aminogruppe X unter den besonderen gewählten Reaktionsbedingungen stabil ist. Wenn die besondere substituierte Aminogruppe derart ist, dass sie ohne Unterbrechung des ss-Lactamringes der Verbindungen (I) in eine freie Aminogruppe übergeführt werden kann, kann es vorgezogen werden, Verbindungen (I) herzustellen, worin X eine freie Aminogruppe ist, indem von Verbindungen (IV) ausgegangen wird, worin X eine substituierte Aminogruppe ist, und danach die Substituenten zu entfernen.
Beispiele von substituierten Aminogruppen X, die im Ausgangsmaterial (IV) vorhanden sein können und die nach der Reaktion zurHerstellung derVerbindungen (I) in freie Aminogruppen übergeführt werden können, sind beispielsweise Triphenylmethylamino- (die Triphenylmethylgruppe ist durch Säurehydrolyse oder katalytische Hydrierung entfernbar), t-Butoxycarbonylamino- (entfembar durch Behandlung mit wasserfreier Säure), Trichloräthoxycarbonylamino- (entfernbar durch Reduktion mit Zink und Essigsäure) und Acylaminogruppen, z. B. Phenylacetylamino oder Phenoxyacetylamino (wenn gewünscht, entweder enzymatisch oder durch bekannte chemische Verfahren entfernbar).
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tität in dieser Hinsicht ist nicht kritisch.
Jedoch werden die vielseitigsten Verbindungen (I) erhalten, wenn R und R3 veresterte Carbonsäuregruppen sind, die leicht in freie Carbonsäuregruppen übergeführt werden können, ohne den Rest des Moleküls zu zerstören. Beispiele derartiger Ester sind z. B. die t-Butyl-und p-Methoxybenzylester (beide sind mit einer starken wasserfreien Säure, wieTrifluoressigsäure, entfembar). Jedoch können bei Gelegenheit auch andere, vielleicht weniger leicht entfembare Ester angewendet werden, z. B. nied. Alkylester oder-thioester (z. B. Methyl-, Äthyl-oderPropylester oder-thioester) ; Aralkylester oder-thioester (z. B. Benzyl-, substituierte Benzyl- oder Benzhydrylester oder-thioester) ; Arylester oder-thioester (z. B.
Phenyl- oder substituierte Phenylester oder -thioester) ; Acyloxyalkylester (z. B. Acetoxymethyl- oder Pivaloyloxymethyl- ester).
Es wurde gefunden, dass durch sorgfältige Wahl der Reaktionsbedingungen und Ausgangsmaterialien die oben beschriebenen Reaktion mit einer Vielzahl von organischen Gruppen R, die im Ausgangsmaterial vorhanden sind, durchgeführt werden kann. R ist Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder eine heterocyclische Gruppe, die Ringsubstituenten tragen kann. Insbesondere kann R eine unsubstituierte Alkylgruppe mit 1 bis 6 C-Atomen oder eine Cycloalkylgruppe, eine Phenylgruppe, eine Phenylalkylgruppe, worin der Alkylteil l bis 4 C-Atome enthält, eine Alkoxygruppe mit 1 bis 4 C-Atomen oder eine monocyclische heterocyclische Gruppe sein.
In den vorhergehenden Absätzen wurde auf die Beziehung zwischen den Reaktionsbedingungen und der Identität der verschiedenen Gruppen an dem Ausgangsmaterial (IV) hingewiesen. Ehe diese Beziehung eingehend diskutiert wird, sei bemerkt, dass geeignete Quellen an Quecksilberionen, beispielsweise Quecksilbersulfat in verdünnter Schwefelsäure ; Quecksilberchlorid in Piperidin, Morpholin oder Pyrrolidin ; Quecksilberacetat, Quecksilberacetamid, Quecksilber-p-toluolsulfonamid und ein quecksilberimprägniertes Polystyrolharz in wässeriger Essigsäure sind. Mit Wasser als Reaktant ist es zweckmässig, der Reaktionsmischung ein organisches Lösungsmittel für das Ausgangsmaterial (IV) zuzusetzen, wie nied. Alkanol, Essigsäure, Aceton, Dioxan, Äthylacetat, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder Tetrahydrofuran.
Im allgemeinen erfolgt der Zusatz von Wasser zur Dreifachbindung leichter als der eines Alkanols. Wenn daher sowohl Wasser als auch Alkanol vor-
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doch bei höheren Temperaturen schneller vor sich.
Wenn das Sulfid oder Sulfoxyd (IV) mit Wasser in Anwesenheit des Quecksilberkatalysators umgesetzt wird, wurde bereits festgestellt, dass die Identität der Gruppen X, B und R in den Ausgangsmaterialien die Wahl des Katalysators beeinflusst.
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Wenn der Katalysator Quecksilbersulfat/Säure (in Methanol beispielsweise) ist, macht es die Anwesenheit der Säure wesentlich, dass die Gruppen X und R in den Verbindungen (IV) säurestabil sein sollen. Das quecksilberimprägnierte Polystyrolharz in wässeriger Säure scheint unter den meisten Umständen so nützlich wie HgSO/ H+ zu sein, obwohl es weniger aktiv ist.
Wenn Quecksilberacetat, Quecksilberacetamid oder Quecksilber-p-toluolsulfonamid der Katalysator ist, müssen die Gruppen X und R am Ausgangsmaterial (IV) nicht säurestabil sein, jedoch scheinen diese Katalysatoren nur dann wirksam zu sein, wenn R = H ist.
Der Katalysator, der durch gemeinsames Erhitzen von vorübergehend rotem Quecksilberoxyd, Äther-Bortrifluoridkomplex, Trichloressigsäure und geeignetem nied. Alkanol gebildet wird, scheint nur mit Verbindungen (IV) wirksam zu sein, worin X säurestabil und R = H ist.
Der direkte Zusatz von Wasser zur Dreifachbindung in Anwesenheit einer Quecksilberverbindung als Katalysator ist hauptsächlich nützlich, wenn R = H, und, wenn saure Bedingungen angewendet werden, X säuresta- bil ist.
Weiterhin ist HgCl/Piperidin mit Verbindungen (IV), worin B = H ist, nicht wirksam. Wenn es auf jeden Fall erwünscht ist, Verbindungen (I) herzustellen, worin n = 0 ist (d. h. das Sulfid) und das oben beschriebene Verfahren nur die Herstellung der entsprechenden Verbindungen gestattet, worin n = 1 ist (d. h. das Sulfoxyd), dann kann das Sulfoxyd durch Verfahren, wie sie zur Reduzierung von Penicillin- oder Cephalosporinsulfoxyden zu den Stammpenicillinen oder-cephalosporinen bekannt sind, in das Sulfid übergeführt werden. Derartige Verfahren sind beispielsweise in der belgischen Patentschrift Nr. 737121 beschrieben.
Die Ausgangsmaterialien der Formel (IV) werden auf verschiedene Arten erhalten, wie aus nachstehenden Ausführungen ersichtlich ist.
Verbindungen der Formel (IV), worin n = 0, B = eine Gruppe der Formel (II), X = eine substituierte Aminogruppe und R die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung hat, können dadurch hergestellt werden, dass ein Penicillansäurederivat der allgemeinen Formel
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worin X eine substituierte Aminogruppe ist und R die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung hat, in einem im wesentlichen wasserfreien flüssigen Medium mit einer starken Base, diedenss-Lactamring des Penicillansäurederivates (V) nicht spaltet, und einem Reagens der allgemeinen Formel
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worin R die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung hat und Z ein reaktives Atom oder eine reaktive Gruppe darstellt, das bzw. die imstande ist, die Einführung der Gruppe
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im(I) angegebene Bedeutung haben.
Jedoch kann mit manchen Basen und mit manchen Verbindungen (VI) eine Umlagerung der Mehrfachbindung auftreten, so dass das erhaltene Produkt tatsächlich eine Mischung der Ausgangsmaterialien der Formel (IV) und der Formel
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worin n = 0, B = eine Gruppe derformel I) und X und R die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung haben, ist. Diese beiden Produkte können spektroskopisch identifiziert werden und, wenn gewünscht, können sie in herkömmlicher Weise, wie durch Chromatographie, getrennt werden. Jedoch muss es nicht notwendig sein, die Isomeren zu isolieren, da die Mischung manchmal im erfindungsgemässen Verfahren verwendet werden kann.
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Im allgemeinen werden Mischungen der Verbindungen (TV) und (IVA) mehr mit Alkalimetall-tert. alkoxyden erhalten als mit andern Basen, jedoch ist es nicht möglich, dies zu verallgemeinern,
Das reaktive Atom oder die reaktive Gruppe Z, das bzw. die in der Verbindung (VI) vorhanden ist, kann ein Halogenatom, insbesondere Brom oder Jod, sein. Das wasserfreie Medium, in welchem die Reaktion durchgeführt wird, kann Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxyd oder eine Mischung von tert. Butanol und Tetrahydrofuran sein.
Ausgangsmaterialien der Formel (IV), worin n = 1, B = eine Gruppe der Formel (II) und X und R die im Zusammenhang mit Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können durch Oxydation der entsprechenden Sulfidverbindung (n = 0) erhalten werden. Eine derartige Oxydation kann unter Anwendung von Verfahren, die zur Überführung von Penicillinen in Penicillinsulfoxyde bekannt sind, z. B. durch Behandlung des Sulfids mit HO oder einer Persäure (insbesondere m-Chlorperbenzoesäure), durchgeführt werden.
Ausgangsmaterialien der Formel (IV), worin n = 0, B = Wasserstoff und X und R die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können durch Behandeln der entsprechenden Verbindung, worin B = eine Gruppe der Formel (II), mit einem Reagens, das imstande ist, sich an eine Doppelbindung oxydativ anzulagern, z. B. Osmiumtetroxyd oder vorzugsweise Kaliumpermanganat, hergestellt werden. Diese Reaktion entfernt die Gruppe (II) vom Stickstoffatom des Azetidin-2-on-ringes und ergibt die gewünschte Verbindung (IV), worin B =H ist.
(Eine gegebenenfalls stattfindende Nebenreaktion ist die Oxydation am Schwefelatom unter Bildung eines Sul- fons. Diese Nebenreaktion kann durch Anwendung milder Reaktionsbedingungen auf ein Minimum herabgesetzt werden.) Wenn Kaliumpermanganat das Reagens ist, kann die Reaktion in verschiedenen Lösungsmitteln, wie Aceton, wässerigem Aceton, Pyridin und wässerigem Pyridin, bei einer Temperatur von-20 bis +10 C durchgeführt werden.
Ausgangsmaterialien der Formel (IV), worin n = 1, B = Wasserstoff und X und R die in Formel (I) angegebene Bedeutung haben, können durch Oxydation der entsprechenden Sulfidverbindung unter Verwendung von HP2 oder einer Persäure, wie m-Chlorperbenzoesäure, erhalten werden.
Ausgangsmaterialien der Formel (IV), worin n = 0, B = eine Gruppe der Formel (EU), (IIIA) oder (IIIB) und X und R die angegebene Bedeutung haben, können dadurch hergestellt werden, dass die entsprechenden Verbindungen (IV), worin n = 0, B = Wasserstoff und X und R die angegebene Bedeutung haben, mit einem Glyoxylsäureester umgesetzt werden, wobei eine Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X und R die angegebene Bedeutung haben und Ra eine veresterte Carbonsäuregruppe ist, erhalten wird ;
die Verbindung (VII) mit Thionylchlorid zur Bildung einer Verbindung der allgemeinen Formel
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worin X, R und Ra die angegebene Bedeutung haben, umgesetzt und dann die Verbindung der Formel (VIIA) mit einem Phosphin der allgemeinen Formel
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worin Ra, Rb und Re die im Zusammenhang mit den Formeln (III) oder (IIIA) angegebene Bedeutung haben, oder einem Phosphin der allgemeinen Formel
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Zusätzlich zu den in den Schemata I und II gezeigten Schritten wäre es möglich, wenn dies erwünscht wäre, die Identität der Gruppe X zu ändern.
Wenn beispielsweise X ursprünglich eine geeignete substituierte Aminogruppe, wie Trityl, wäre, wäre es möglich, die Tritylgruppe in fast jeder Stufe zu entfernen, um eine freie Aminogruppe zu erzeugen, die dann gewünschtenfalls acyliert werden könnte (beispielsweise zur Herstellung der Phenoxyacetylaminogruppe) oder auf andere Weise in eine andere substituierte. Aminogruppe übergeführt werden könnte. Im allgemeinen wird jedoch vorgezogen, während des ganzen Reaktionsschemas die gleiche Gruppe X beizubehalten.
Beide Reaktionsschemata I und II beinhalten einen Schritt, der dem in der vorliegenden Beschreibung beschriebenen Verfahren nach der Erfindung entspricht, nämlich Hydratation der Dreifachbindung des S-Substi- tenten,
Da sie die unmittelbaren Vorläufer der gewünschten Ceph-3-em-Verbindungen sind, ist eine bevorzugte Klasse der erfindungsgemäss herstellbaren Verbindungen jene der allgemeinen Formeln
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oder
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Aminogruppe ;nied. Alkoxy- oder Aralkoxygruppen bedeuten. Die Verbindungen (IA) und (IB) können in mehreren stereoisomeren Formen existieren. Die bevorzugte Konfiguration ist jene der nachstehenden allgemeinen Formeln
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Die Nützlichkeit und eine weitere Beschreibung der Verbindungen der Formel (IA) oder (IB) ist aus dem folgenden ersichtlich.
Im obigen wurde gesagt, dass die spezifische Klasse der substituierten Azetidin-2-one der allgemeinen Formeln (IA) und (IB) die unmittelbaren Vorläufer von substituierten Ceph-3-emen ist. Es lassen sich substituierte Ceph-3-eme der allgemeinen Formel
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worin X eine Aminogruppe oder eine substituierte Aminruppe ; R3 eine veresterte Carbonsäuregruppe und R Wasserstoff oder einen organischen Rest darstellen, herstellen ; dabei wird zunächst eine Verbindung der allgemeinen Formel
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oder
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tuierte Alkoxy- oder Aralkoxygruppen darstellen, hergestellt, welche dann erhitzt oder spontan cyclisieren gelassen werden, wobei die gewünschte Verbindung der Formel (VIII) erhalten wird,
Die folgenden Beispiele sollen die Erfindung näher erläutern, ohne dass sie jedoch hierauf beschränkt sein soll.
In jedem dieser Beispiel, wo ein Azetidin-2- on-ring gezeigt ist, ist die stereochemische Konfiguration des Ringes die gleiche, die in natürlich vorkommenden, antibakteriell wirksamen Penicillinen gefunden wird (nämlich die in der obigen Formel IA 1 gezeigte Konfiguration).
Beispiel 1 :
A) Herstellung von 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(propargylthio)-azetidin- - 2-on A (II) und
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Tetrahydrofuran und tert. Butanol (l : l, 100 ml) unter Stickstoff gerührt und 2, 38 g Propargylbromid wurden zugesetzt. Eine Lösung von 1, 30 g Kalium- tert. butoxyd in 12 ml tert. Butanol und 12 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während 2 1/2 h zugesetzt. Nach weiteren 15 min wurde die Reaktionsmischung (im Vakuum) auf ein kleines Volumen eingeengt und Äthylacetat wurde zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet (Na 2 SO4) und zur Trockne eingedampft.
Der Rückstand wurde auf 150 g Siliziumoxyd chromatographiert, mit Äthylacetat-Petroläther (1 : 9, 2 l) eluiert und ergab die Verbindung A (III) als einen Schaum (1, 58 g). vmax (CHCl3) 1940 (Allen), 1760 (ss-Lactam), 1715 (Ester), 1625 (Doppelbindung) cm-l.
6TpM (CDClg) 2, 16 (s, 3H), 2, 20 (s, 3HZ, 2,84 (b.s., 1H, DzOausgetauscht), 4,43 (verbrei tertes Si- gnal, fällt zu einem Duplett zusammen 1H, J = 5 Hz nach DO Austausch), 4,76 (d, 1H,
J = 5 Hz), 5,07 (AB Quartett, 2H, J = 12 Hz), 4, 63 bis 5, 5 (m, 3H), 7, 10 bis 7,66 (m,
20H).
Weitere Eluierung der Säule mit Äthylacetat-Petroläther (2 : 8,500 ml) ergab die Verbindung A (II) (2, 85 g), Fp. 86bis88 C.
Berechnet für C HN2OgS : C 75, 25, H 5, 96, N 4, 88, S 5, 58% gefunden : C 75, 45, H 6,19, N 4,45. S5,23%. y Max (CHCIZ) 3250 (Dreifachbindung C-H) ; 1759 (ss-Lactam) ; 1718 (Ester) ; 1622 cm (Doppelbindung).
6 TpM (CDCl3) 1,98 (s, 3H), 2, 28 (s, 3H), (acetylenisches C-H liegt unterhalb dieser beiden Signale),
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61. Das Lactam A (II) (288 mg) wurde in 3 ml Pyridin gelöst und die Lösung in einem Eisbad auf etwa 0 bis 50C abgekühlt, 0, 2 ml Wasser und danach 118 mg Kaliumpermanganat wurden zugesetzt und die Mischung 1 h lang bei 0 bis 50C gerührt. 100 ml Äthylacetat und 20 ml Kochsalzlösung wurden zugesetzt und die Mischung stark geschüttelt, um das Mangandioxyd zu koagulieren. Letzteres wurde durch Kieselgur abfiltriert, der Filterkuchen wurde gut mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 244 mg eines Öls erhalten wurden. Chromatographie
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3395D20), 4,62 (bs, 2H), 6, 43 (bs, 1H, ausgetauscht mit D20), 7, 3 (m, 15H).
2. Das ss-Lactam A (II) (288 mg) wurde in 7 ml Aceton, enthaltend 0, 25 ml Pyridin, gelöst und die Lösung in einem Eisbad auf 0 bis 50C abgekühlt. 118 mg Kaliumpermanganat, gelöst in 5 ml Wasser, wurden tropfenweise während 3 h zugesetzt. Durch Aufarbeiten wie unter 1. und Chromatographie auf Siliziumoxyd wurden 43 mg des Ausgangsmaterials und 23 mg der Verbindung A (IV) erhalten.
C) Herstellung von 1- (1-Hydroxy-1-methoxycarbonylmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4- (propargyl- thio)-azetidin-2-on A (V).
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wurden in 3 ml Benzol am Rückûuss erhitzt, wobei für die Entfernung des Wassers gesorgt wurde, Nach 1 1/2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei 49 mg der Verbindung A (V) als amorpher Feststoff erhalten wurden, l'maux (CHClg) 3450 (-OH), 3250 (acetylenisches C-H), 1770 (ss-Lactam), 1750 (Ester) cm'\
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N. M. R. (CDCIg). Dies zeigte klar, dass das Produkt eine Mischung von zwei Epimeren war, die sich in der Konfiguration am neu eingeführten asymmetrischen Kohlenstoffatom unterschieden.
Signale bei 4, 62 und 4, 70 6 (nach D20 Austausch) wurden dem der Hydroxylgruppe benachbarten Methinproton in jedem Isomeren zugeschieben
D) Herstellung von 1- (1-Chlor-l-methoxycarbonylmethyl)-3- (triphenylmethylamino)-4- (propargylthio)- - azetidin-2-on A (VI).
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1-Mischungno)-4- (propargylthio)-azetidin-2-on A (VII).
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190 mg des Rohproduktes aus D) A (VI) wurden in einer 1 : 1 Mischung von trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan (6 ml) gelöst, und 210 mg Triphenylphosphin und 65mg Pyridin wurden unter trockenem Stickstoff zugesetzt. Die Mischung wurde 7 h lang auf 500C erhitzt und dann zur Trockne eingedampft. Der Rückstand wurde in trockenem Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Der Rückstand wurde auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei 158 mg der Verbindung A (VII) als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Vmax (CHClg) 3260,1750 (breit), 1610 (breit) cm-l.
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(CDClg) 7, 9 (m, IH. D- 4- (acetonylthio)-azetidin-2-on A (VIII).
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124 mg des Lactams A (VII) in 2 ml feuchtem Piperidin wurden mit 88 mg Quecksilberchlorid unter Stickstoff behandelt. Die Mischung wurde 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgur filtriert, wonach der Filterkuchen gut mit Äthylacetat und Wasser gewaschen wurde. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 137 mg eines amorphen Feststoffes erhalten wurden. Chromatographie auf Siliziumoxyd ergab 117 mg des Produktes A (VIII) als amorphen Feststoff.
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(CHCis)thio)-azeitdin-2-on B (I1).
Verfahren 1.
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574 mg des Lactams B (1) (hergestellt wie in Beispiel 1 A) und 544mgQuecksilberchlorid wurden in 4,5 ml feuchtem Piperidin 16 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Mischung wurde durch Kieselgur filtriert und der Filterkuchen gut mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Die Äthylaceta tlösung wurde mit verdünnter HCI und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 618 mg eines amorphen Feststoffes erhalten
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(CHClg)7, 1 bis 7,6 (m, 20H).
Verfahren 2.
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Die rohe Mischung aus B (I) und B (III), hergestellt wie in Beispiel 1 A) beschrieben, aus der Umsetzung von Benzyl- 6B - triphenylmethylaminopenicillanat mit Propargylbromid/Kalium-tet, butoxyd in tert. Butanol/ Tetrahydrofuran, wurde in 4, 5 ml feuchtem Piperidin, enthaltend 544 mg Quecksilberchlorid, 20 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeiten wie in Verfahren 1 und Chromatographie des Rohproduktes auf Siliziumoxyd wurden 17 mg unveränderte Verbindung B (III) und 410 mg des gewünschten Ketons B (II) als amorpher Feststoff erhalten.
Verfahren 3.
585 mg des Lactams B (I), hergestellt wie in Beispiel l A), wurden in 20 ml Tetrahydrofuran und 1 ml
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Wasser gelöst und 1, 6 g Quecksilberacetat wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur gerührt, Äthylacetat zugesetzt und Schwefelwasserstoff 2 min lang durchgeleitet, Der schwarze Niederschlag wurde 20 min lang bei Raumtemperatur gerührt und dann durch Kieselgur filtriert und gut mitÄthylacetatgewaschen. Die organische Schicht wurde mit Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Der Rückstand wurde
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Ausgangsmaterial I und 140 mg des Produktes B (II) als amorpher Feststoff erhalten wurden.
Beispiel 3 :
A) Herstellung von 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-l-propenyl)-3- (triphenylmethylamino)-4- (3-phe- nylprop-2-inylthio)-azetidin-2-on C (II).
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74326 mg des Lactams C (II) wurden in 2 ml feuchtem Piperidin gelöst und 272 mg Quecksilberchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 48 h lang bei Raumtemperatur und dann 2 1/2 h lang bei 850C gerührt. Die Mischung wurde durch Celite filtriert und der Filterkuchen gut mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde mit verdünnter HCI und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 310 mg eines amorphen Feststoffes erhalten wurden.
Chromatographie auf 10 g Siliziumoxyd ergab 192 mg des Ketons C (III) als einen Schaum.
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(CHCL)löst und die Mischung in einem Eisbad abgekühlt. 1, 19 g festes Kaliumpermanganat wurden zugesetzt und die Mischung 1 h lang gerührt. Äthylacetat und Kochsalzlösung wurden zugesetzt und die Mischung stark geschüttelt, um das Mangandioxyd zu koagulieren. Letzteres wurde durch Kieselgur abfiltriert und der Filterkuchen gut mit Äthylacetat gewaschen. Die organische Schicht wurde abgetrennt, mit N Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und zu einem Schaum eingedampft (2, 67 g). Chromatographie auf Siliziumoxyd ergab 826 mg unverändertes Ausgangsmaterial D (I) und 674 mg der Verbindung D (II) als Schaum.
Zerreiben des letzteren mit 10% Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C) ergab 576 mg eines weissen Feststoffes. Eine aus Äthylacetat/Petrol- äther (60 bis 80 C) umkristallisierte Probe hatte einen Fp. von 109 bis IIOOC. max (CHC ) 3300,3230, 1765 cm-
B) Herstellung von 1- (1-Hydroxy-1-methoxycarbonylmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-phenyl- prop-2-inylthio)-azetidin-2-on D (III).
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526 mg des Lactams D (II) und 1, 17 g Methylglyoxylat wurden in 25 ml trockenem Benzol am Rückfluss erhitzt, wobei für die Entfernung des Wassers gesorgt wurde. Nach 1 1/2 h wurde das Lösungsmittel abgedampft und der Rückstand auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei 399 mg der Verbindung D (III) als amorpher Feststoff erhalten wurden.
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C) Herstellung von 1- (1-Chlor-1-methoxycarbonylmethyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(3-phenylprop- - 2-inylthio)-azetidin-2-on D (IV).
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D) Herstellung von 1- (1-Methoxycarbonyl-1- triphenylphosphoranylidenmethyl)-3-(triphenylmethylami- no)-4-(3-phenylprop-2-inylthio)-azetidin-2-on D (VI).
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419 mg des Chlorids D (V) wurden in einer 1 : 1 Mischung von trockenem Tetrahydrofuran und Dioxan (12 ml) unter Stickstoff gelöst, 370 mg Triphenylphosphin und 111 mg trockenes Pyridin wurden zugesetzt und die Mischung 13 h lang auf 550C erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert und das Filtrat eingedampft.
Der Rückstand wurde in trockenem Toluol aufgenommen und wieder eingedampft. Chromatographie auf Sili-
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(CHCIg)no)-4-(3-phenyl-prop-2-onthio)-azeitdin-2-on D (VII).
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346 mg des Lactams D (IV) wurden in 8 ml feuchtem Piperidin, das 242 mg Quecksilberchlorid enthielt, 8 1/2 h lang am Rückfluss gehalten. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 1 F) wurde ein Öl erhalten.
Chromatographie auf Siliziumoxyd ergab 245 mg der Verbindung D (VII) als weissen Feststoff. v max (CHCIB) 1755 (breit), 1720 (breit), 1615 (brei t) cm-l.
Beispiel 5 :
A) Herstellung von 1- (1-Benzloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4- (but-2-
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lang am Rückfluss erhitzt und dann über Nacht bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 150 ml Äthylacetat verdünnt und mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft und derRückstand mit Äthylacetat zerrieben. Durch Filtrieren wurden 0, 5 g unveränderte Verbindung E (I) erhalten.
Durch Chromatographie der Mutterlaugen auf Siliziumoxyd unter Eluieren mit Äthylacetat-Petroläther (3 : 7) wurden weitere 0,11g unverändertes Ausgangsmaterial und dann
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B) Herstellung von 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4- (but- -2-inylthio)-azetidin-2-on-aulfoxyd E (III).
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0, 6 g des Lactams E (II) wurden in 10 ml Chloroform gelöst und abgekühlt (Eisbad). 0, 18 g m-Chlorperbenzoesäure in 5 ml Chloroform wurden tropfenweise während 20 min zugesetzt. Nach weiterem 20 min langem Stehen der Reaktionsmischung bei OOC wurde diese mit wässerigem Natriumbicarbonat (5%) und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete Chloroformschicht wurde eingedampft, wobei ein Schaum erhalten wurde. Kristallisation aus Afher-Petroläther ergab 0, 376 g des kristallinen Sulfoxyds E (III), Fp. 133 bis 135 C.
Berechnet für C38H36N2O4S: C 74, 0, H 5, 9, N 4, 5, S 5, 2% gefunden : C 73,5, H 6, 0, N 4, 4, S 5, 3%. fmax (CHClg) 1770,1725, 1620 cm'\
C) Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino-4-(2-oxo- butylthio)-azetidin-2-on-sulfoxyd E (IV).
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200 mg des Sulfoxyds E (EI) in 3 ml feuchtem Piperidin wurden mit 177 mg Quecksilberchlorid behandelt und 4 h lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Die Reaktionsmischung wurde mit 40 ml Äthylacetat verdünnt und mit verdünnter HCI und dann mit Wasser gewaschen. Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockne eingedampft und der Rückstand auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei 142 mg des Produktes E (IV) als ein Schaum erhalten wurden.
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97J = 12 Hz) ; 7,0 bis 7,5 (Ar, 20H).
Beispiel 6 :
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mit Kochsalzlösung und Wasser gewaschen. Der getrocknete Äthylacetatextrakt wurde zur Trockne eingedampft und auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei mit Äthylacetat-Petroläther (3 : 7) eluiert wurde. Es wurden 0,54 g des Produktes F (II) als Schaum erhalten.
Ymax (CHCIg) 1759 (ss-Lactamcarbonyl), 1718 (Ester), 1625 (C=C) cm-l.
# TpM (CDCl3) 1, 03 (t, 3H, J = 7 Hz) ; 1,99 (s,3H) 2,08 (Multiplett, 2H) ; 2,22 (s, 3H) : 2,68 (q, 2H,
J = 2 Hz) ; 2,91 (d, 1H ausgetauscht J = 8 Hz) ; 4,48 (d, d, 1H zerfällt zu einem Singlett
J = 5H bei Zusatz von D2O); 4,78 (d, 1H, J = 5 Hz) ; 5,07 (q, 2H, J = 12 Hz) ; 7, 1 bis 7, 6 (20 Ar).
B) Herstellung von 1- (1-Benzylokycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(pent-2 -inylthio)-azetidin-2-on-sulfoxyd F (III).
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614 mg des Lactams F (II) wurden mit 190 mg m-Chlorperbenzoesäure wie in Beispiel 5 B) behandelt. Das Rohprodukt wurde auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei 480 mg des Sulfoxyds F (III) als weisser Schaum erhalten wurden.
γmax (CHCl3) 1770,1718, 1620 cm-l.
C) Herstellung von 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(2-oxo- pentylthio)-azetidin-2-on-sulfoxyd F (VI).
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210 mg des Lactams F (III) und 181 mg Quecksilberchlorid wurden in 3 ml feuchtem Piperidin 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. 50 ml Äthylacetat wurden zugesetzt und die Lösung mit verdünnter HCI und dann mit Wasser gewaschen, Die getrocknete organische Phase wurde zur Trockne eingedampft, Chromatographie des rohen Rückstandes ergab 80 mg des Produktes F (IV) als einen Gummi.
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(CHClg)(q, 2H, J = 12 Ho) ; 7, l bis 7, 5 (Ar, 20H), Beispiel 7 :
A) Herstellung des p-Toluolsulfonsäuresalzes von 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-ami- no-4-(propargylthio)-azetidin-2-on G (II)
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Das Lactam G (I) wurde in 20 ml Aceton gelöst und die Lösung auf -200 abgekühlt. Eine Lösung von 3,03 g
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p-Toluolsulfonsäure in 10 ml Aceton wurde tropfenweise während 5 min zugesetzt und die Reaktionsmischung über Nacht bei OOC stehengelassen, wobei 6,48 g feine weisse Nadeln des p-Toluolsulfonats der Base G (II) er-
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maxthio)-azetidin-2-on (III).
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638 mg Lactam G (III) wurden in 100 ml Methanol gelöst und 1 ml Wasser wurde zugesetzt. Eine gesättigte Lösung von Quecksilbersulfat in verdünnter Schwefelsäure (0, 4 ml) wurde zugesetzt und die Mischung 1 h lang am Rückfluss gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Äthylacetat gegossen und die organische Schicht mit Wasser gewaschen, bis die Waschflüssigkeiten nicht mehr sauer waren. Die organische Schicht wurde getrocknet und eingedampft, wobei 640 mg eines Gummis erhalten wurden, der auf Siliziumoxyd unter Eluieren mit 30% Äthylacetat/Petroläther (60 bis 80 C) chromatographiert wurde. Es wurden 449 mg der Verbindung G (IV) als Schaum erhalten.
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Beispiel 8 : A) Herstellung von 3- (Phthalimido)-4- (propargylthio)-azetidin-2-on H (II).
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20 mg Lactam H (II) wurden in 3 ml Methanol am Rückfluss, enthaltend 0, 1 ml Wasser, gelöst und 1 Tropfen einer gesättigten Lösung von Quecksilbersulfat in verdünnter Schwefelsäure wurde zugesetzt. Nach 3 h am Rückfluss wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 2, Verfahren 1, aufgearbeitet, wobei ein Schaum erhalten wurde, der auf Siliziumoxyd unter Eluieren mit 70% Äthylacetat/Petroläther eluiert wurde. Es wurden 14 mg der Verbindung H (IV) erhalten.
Beispiel 9 :
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(triphenylmethylamino)-4-oxybut-2-inylthio) -azetidin-2-on I (II).
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7, 17 g Benzyl-6ss-(triphenylmethylamino)-penicillanat wurden in 75 ml trockenem Tetrahydrofuran, ent-
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butoxyd in 12, 5 ml tert. Butanol und 10 ml Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während 3 h zugesetzt. Nach Rühren während weiterer 2 h wurde die Reaktionsmischung im Vakuum auf ein kleines Volumen eingeengt und Äthylacetat zugesetzt. Die organische Phase wurde mit Wasser und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet
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SO)oxy-2-oxobutylthio) - azetidin-2- on I (III).
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189 mg Lactam I (II) wurden in 5 ml feuchtem Piperidin gelöst und 162 mg Quecksilberchlorid wurden der gerührten Lösung zugesetzt. Die Mischung wurde 3 h lang am Rückfluss gehalten, abgekühlt und mit Äthylacetat verdünnt. Die organische Schicht wurde mit verdünnter HCI und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und zu einem amorphen Feststoff eingedampft. Chromatographie auf 10 g Siliziumoxyd ergab 82 mg des Ketons
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Beispiel 10 : A) Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(4-tetra- hydropyranyloxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on J (IV).
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7, 17 g Benzyl-6ss-(triphenylmethylamino)-penicillanat wurden in 60 ml trockenem Telrahydrofuran, enthaltend 3, 1 g I-Brom-4-tetrahydropyranyloxy-but-2-yn, unter Stickstoff gerührt und eine Lösung von 1, 4 g Kalium-tert. butoxyd in 12,5 ml tert. Butanol in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während 30 min zugesetzt. Nach Rühren während einer weiteren Stunde wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 9 A) aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde auf 100 g Siliziumoxyd chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Pe-
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:0, 6 g Sulfoxyd K (I) in 6 ml Dimethylformamid wurden auf OOC gekühlt und mit 0, 45 g Triphenylphosphin und 0, 22 g Acetylchlorid behandelt, Nach Stehen während 5 h bei 100C wurde die Reaktionsmischung mit Äthylacetat verdünnt und mit Wasser gewaschen, Die getrocknete organische Phase wurde eingedampft und der Rückstand auf Siliziumoxyd chromatographiert, wobei mit Äthylacetat-Petroläther (3 : 7) eluiert wurde, Das Produkt wurde als 0,44 g eines homogenen (Dünnschichtchromatographie) Schaumes erhalten. vmax (CHClg) 1760,1710 (breit), 1625 cm-l.
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5 Hz), 5, 13 (d, 2H, J = 12 Hz), 7, 1 bis 7, 6 (Ar, 20H).
B) Herstellung von 3-(Triphenylmethylamino)-4-(2-oxobutylthio)-azetidin-2-on K (III).
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240 mg Lactam K (II) in 4 ml Pyridin und 0,4 ml Wasser wurden in einem Eisbad abgekühlt, 92 mg Kaliumpermanganat wurden zugesetzt und die Mischung 1 h lang bei 0 bis 50C gerührt. Die Reaktionsmischung
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wurde mit Äthylacetat und Kochsalzlösung verdünnt und Mangandioxyd durch Kieselgur abfiltriert. Die organische Schicht wurde mit verdünnter Salzsäure und Wasser gewaschen, getrocknet und eingedampft. Chromatographie des Rückstandes ergab 140 mg unverändertes Ausgangsmaterial und 30 mg des Produktes K (III) als einen Schaum. max (CHC ) 3340,1768, 1693 cm-l.
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ausgetauscht), 4,38 (d, 1H, J=5 Hz), 4,53 (d, 1H, J= 5 Hz), 6,4 (IH, ausgetauscht), 7, 1 bis 7,6 (Ar, 15H).
Beispiel 12 :
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Benzy-fluorphenylprop-2-inylthio) -azetidin-2-on.
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6, 1 g Benzyl-6ss-(triphenylmethylamino)-penicillanant L (I) wurden in 100 ml trockenem Tetrahydrofuran unter Stickstoff gerührt und 3,04 g 1-Brom-3-p-fluorphenylprop-2-yn wurden zugesetzt. 11, 1 ml (einer 1, 1 M Lösung in tert. Butanol, verdünnt mit 10 ml trockenem Tetrahydrofuran) Kalium-tert. butoxyd wurden tropfenweise während 2 1/2 h zugesetzt. Nach Rühren während weiteren 2 1/2 h wurde die Mischung mit Äthylacetat verdünnt und die organische Schicht mit Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft. Bei Zerreiben mit Äthylacetat wurden 0, 81 g unverändertes Ausgangsmaterial in Form von weissen Kristallen erhalten.
Chromatographie der Mutterlaugen auf Siliziumoxyd und Eluieren mit Äthylacetat/Petroläther (1 : 9) ergaben weitere 0,525 g unveränderten Ausgangsester L (l) und 3,78 g des Produktes L (E), das aus Äthylacetat/Petrol-
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bis 1240C.- fluorphenyl-prop-2-on-thio)-azetidin-2-on.
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69 mg Lactam L (II) wurden in 2 ml feuchtem Piperidin gelöst und 54 mg Quecksilberchlorid wurden zugesetzt. Die Mischung wurde 2 1/2 h lang am Rückfluss gehalten und dann durch Kieselgur filtriert. Der Filterkuchen wurde mit Äthylacetat und Wasser gewaschen. Die Äthylacetatlösung wurde mit gewöhnlicher Salzsäure und Kochsalzlösung gewaschen, getrocknet und eingedampft, wobei 80 mg eines Gummis erhalten wurden.
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Beispiel 13 : A) Herstellung von l- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(4,4-di- äthoxybut-2-inylthio)-azetidin-2-on M (II).
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765 mg Benzyl-6ss-(triphenylmethylamino)-penicillanat M (I) wurden in 15 ml trockenem Tetrahydrofuran,
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4-diäthoxybut-2-yn,Kalium-tert. butoxyd in 10 ml trockenem Tetrahydrofuran wurde tropfenweise während 20 min zugesetzt. Nach Rühren während weiteren 15 min wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 9 A) aufgearbeitet. Das Rohprodukt wurde auf 20 g Silica G chromatographiert, wobei mit Äthylacetat/Petroläther (1 : 9) eluiert wurde. Es wurden 277 mg der Verbindung M (II) als amorpher Feststoff erhalten. max (CHClg) 1760, 1718, 1625 cm-l.
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(m, 20H).
B) Herstellung von 1- (1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(4,4-di äthoxy-2-oxobutylthio)-azetidin-2-on M (III).
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128 mg Lactam M (II) wurden in 2 ml feuchtem Piperidin gelöst, welches 101 mg Quecksilberchlorid enthielt. Nach 4 Tagen bei Raumtemperatur wurde die Reaktionsmischung wie in Beispiel 9 B) aufgearbeitet.
Chromatographie auf 5 g Siliziumoxyd ergab 5 mg unverändertes Ausgangsmaterial M (II) und 51 mg der Verbindung M (III) als amorphen Feststoff. v max (CHCls) 1758, 1715,1622 cm-
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3,66 (m, 4H), 4, 6 (m, 3H), 5, 13 (q, 2H, J = 12 Hz), 7, 1 bis 7,6 (m, 20H).
Beispiel 14 :
Herstellung von 1-(1-Benzyloxycarbonyl-2-methyl-1-propenyl)-3-(triphenylmethylamino)-4-(acetonyl- thio)-azetidin-2-on N (II).
Vgl. Beispiel 2.
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Verfahren l.
287 mg Lactam N (1), hergestellt wie in Beispiel 1 A), und 136 mg Quecksilberchlorid wurden in 1, 5 ml feuchtem Morpholin bei Raumtemperatur 5 h lang gerührt. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 2 A) und Chromatographie auf 6 g Siliziumoxyd wurden 126 mg der Verbindung N (II) als amorpher Feststoff erhalten,
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Verfahren 2,
287 mg Lactam N (I) und 136 mg Quecksilberchlorid wurden in 1, 5 ml feuchtem Pyrrolidin 5 h lang bei Raumtemperatur gerührt. Durch Aufarbeiten wie in Beispiel 2 A) und Chromatographie auf 5 g Siliziumoxyd wurden 96 mg der Verbindung N (II) als amorpher Feststoff erhalten,
PATENTANSPRÜCHE :
1.
Verfahren zur Herstellung von neuen substituierten Azetidin-2-onen der allgemeinen Formel
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worin n 0 oder 1 ; X eine Amino- oder substituierte Aminogruppe ; R Wasserstoff, gegebenenfalls substituiertes Alkyl oder Cycloalkyl, Alkoxy, gegebenenfalls substituiertes Aralkyl, gegebenenfalls substituiertes Aryl oder eine heterocyclische oder Heterocycloxy-Gruppe, die Ringsubstituenten tragen kann, und B (i) Wasserstoff; (ii) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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worin R2 eine veresterte Carbonsäuregruppe darstellt ; (iii) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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kylgruppen sind, wovin jede substituiert sein kann, oder (iv) eine Gruppe der allgemeinen Formel
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**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.