<Desc/Clms Page number 1>
Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung der p-Nitrobenzylestervon A -Cephalo- sporansäuren in die entsprechende Säure durch Umsetzung des Esters mit einem Dithionit unter basischen Bedingungen.
Die semisynthetische Herstellung von 7-Acylamidodesacetoxycephalosporinantibiotica aus Penicillinen als Ausgangsprodukten hat in neuer Zeit an Wichtigkeit zugenommen. Dies beruht einesteils auf der Entwicklung eines Verfahrens zur Umwandlung von Penicillinsulfoxydestern in Desacetoxycephalosporansäureester und andernteils auf Verbesserungen dieses Verfahrens.
Hiebei wurde gefunden, dass sich bestimmte Ester der als Ausgangsprodukte verwendeten Penicilline und die dabei erhaltenen Desacetoxycephalosporinester besser für das Verfahren einsetzen lassen, da sie leichter spaltbar sind. Die Erkenntnis, dass man die durch Erhitzen erfolgende Umlagerung von Penicillinsulfoxydestem durch Verwendung bestimmter Lösungsmittel spezifischer auf die Bildung der entsprechenden Desacetoxycephalosporinester lenken und damit gleichzeitig bei niedrigeren Temperaturen arbeiten kann, führte zu einer weiteren Verbesserung des Verfahrens.
Einige 7-Acylamidodesacetoxycephalosporansäureverbindungen verfügen dabei über einzigartige Eigenschaften als Antibiotica.
EMI1.1
Salze als orale Antibiotica zur Bekämpfung von Infektionen, die beispielsweise durch gegenüber Penicillin resistente Stämme von Staphylococcus aureus und manche andere grampositive oder gramnegative Mikroorganismen hervorgerufen werden.
Die Umsetzung, die sich während der oben erwähnten Ringerweiterung abspielt, lässt sich durch folgende Gleichung wiedergeben :
EMI1.2
worin Ra für den Rest der Acylamidogruppe steht und R den Rest eines esterbildenden Alkohols bedeutet. Sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Endprodukt haben daher die Form eines Esters.
Einer der für die Ringerweiterung bevorzugten Ester ist der p-Nitrobenzylester.
Zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinantibiotica muss man die Estergruppe jedoch zur Bildung der entsprechenden Säure abspalten, da der Ester selbst nur gering oder überhaupt nicht antibiotisch wirksam ist. Zur Zeit werden die p-Nitrobenzylester von #3-Desacetoxycephalosporinen mit metallischem Zink oder mit elementaremWasserstoff unter sauren Bedingungen gespalten. Diese Verfahren zur Spaltung der p-Nitrobenzylester führen jedoch zur gleichzeitigen Bildung eines unlöslichen Materials, was die Isolierung und Gewinnung der gewünschten #3-Desacetoxycephalosporansäure erschwert.
Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen verbesserten Verfahrens zur Umwandlung von 6, 3-Cephalosporin-p-nitrobenzylestern in die entsprechende Säure ohne Bildung unerwünschter Nebenprodukte.
Erfindungsgemäss soll daher ein neues und besseres Verfahren zur Spaltung von p-Nitrobenzylestern von
EMI1.3
entsprechenden Säure gespalten, indem man den p-Nitrobenzylester mit einem Dithionit unter basischen Bedingungen umsetzt.
Die Verwendung eines Dithionits führt dabei zu einer wirkungsvollen Esterspaltung, ohne dass es gleich-
<Desc/Clms Page number 2>
zeitig zur Bildung von unlöslichem organischem Material kommt, wie dies für die bekannte Verwendung von Zink oder Wasserstoff gilt.
Als Dithionit verwendet man vorzugsweise Alkalidithionite, wie Natriumdithionit, Kaliumdithionit oder Lithiumdithionit, man kann jedoch auch andere, dem Fachmann bekannte Dithionitsalze einsetzen.
Wie oben erwähnt, wird die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt, nämlich bei einem pH-Wert von über 7. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches lässt sich am besten durch Verwendung irgendeiner Base einstellen, die mit den Reaktionspartnern nicht reagiert. Geeignete Basen sind Alkalihydroxyde (beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd), oder Ammoniumhydroxyd sowie organische Basen, unter Einschluss sekundärer oder tertiärer Amine (beispielsweise Triäthylamin, Diäthylamin, Tripropyl- amin, Dipropylamin, Pyridin, Morpholin oder Piperidin).
Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, in einigen Fällen kann jedoch auch die Verwendung der organischen Base als Lösungsmittel erwünscht sein. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Alkanole (Methanol, Äthanol oder Isopropanol), aliphatische Ketone (beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon), Chlorkohlenwasserstoffe (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan), aliphatische Nitrile (beispielsweise Acetonitril), sowie eine Reihe anderer Verbindungen. Selbstverständlich lassen sich auch Gemische der oben erwähnten Lösungsmittel verwenden.
Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann innerhalb breiter Grenzen schwanken. Beste Ergebnisse erhält man bei einer Umsetzungstemperatur zwischen-20 und 100 C, vorzugsweise zwischen 0 und 50 C.
In ähnlicher Weise ist auch die Menge des verwendeten Dithionits für das erfindungsgemässe Verfahren nicht kritisch. Im allgemeinen sollte man zumindest 1 Mol des Dithionits pro Mol des Cephalosporansäureesters im Reaktionsgemisch verwenden. Beste Ergebnisse erhält man bei Verwendung von 3 bis 6 Mol Dithionit pro Mol Ester, wobei man für einen vollständigen Ablauf der Reaktion vorzugsweise einen Überschuss an Dithionat verwendet.
Als A-Cephalosporansäure-p-nitrobenzylester verwendet man eine Verbindung der Formel
EMI2.1
worin R, für Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise eine Acylgruppe, steht und 1\ Wasserstoff, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methylthio, Äthylthio, Isopropylthio oder Butylthio) oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy) steht. Da die verschiedenen Gruppen Ri mit der Umsetzung nichts zu tun haben, lassen sich erfindungsgemäss Verbindungen mit irgendeiner in der Literatur der Penicilline und Cephalosporine bekannten Acylgruppe verwenden.
Geeignete Acylgruppen, die in den erfindungsgena ss behandelten Ausgangsprodukten vorhanden sein können, sind die Acylgruppen der Formel
EMI2.2
worin n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und Ri eine organische Gruppe bedeutet, wie eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen.
EMI2.3
EMI2.4
<Desc/Clms Page number 3>
EMI3.1
EMI3.2
stehen, worin R g entweder für Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen (z. B. Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl oder Isooctyl) oder für Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Vinyl, Allyl, 2-Butenyl oder 3-Hexenyl) steht.
Der Substituent R kann ferner eine der oben erwähnten Alkyl- oder Alkenylgruppen bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, beispielsweise durch Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen (wie Chlor, Fluor, Brom oder Jod), Carboxy oder Carboxamido
EMI3.3
Typische Beispiele dieser Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Acrylyl, Crotoyl, 2-Aminoacetyl, 3-Chlor-
EMI3.4
EMI3.5
<Desc/Clms Page number 4>
EMI4.1
EMI4.2
bedeuten, worin Y für Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methoxy oder Äthoxy), Carboxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Acetoxy
EMI4.3
eine- 2-acetoxyacetyl und eine Reihe anderer Verbindungen.
Verwendet man ein Ausgangsprodukt, das eine freie Aminogruppe enthält, beispielsweise 7-ADCA oder einen 7-Acylamidodesacetoxycephalosporansäureester mit einer freien Aminogruppe, dann setzt man das Ausgangsmaterial im allgemeinen zweckmässigerweise in Form eines Salzes ein. Hiezu bedient man sich im allgemeinen zweckmässigerweise eines Sulfonatsalzes des zu verwendeten Ausgangsmaterials, beispielsweise eines Tosylatsalzes oder des Salzes einer Naphthalinsulfonsäure. Das Sulfonatsalz ist stabil, leicht zu handhaben und im Reaktionsgemisch zu Beginn der Umsetzung löslich.
Ausser der oben angegebenen Bedeutung kann der Substituent R, für eine Reihe anderer Acylgruppen stehen, beispielsweise für Phenyl-a, a-dimethylacetyl und dessen Q-substituierte Derivate und eine Reihe anderer Reste.
Typische geeignete Ester, die sich in die entsprechenden 3-Cephalosporinsäuren umwandeln lassen, sind folgende Verbindungen :
EMI4.4
(Allylmercaptomethylacetamido)-A7- (3-Bromphenylpropionamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester 7-(Phenyl-α,α
-dimethylacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester 7- (2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester 7- (2'-Thienylacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester
<Desc/Clms Page number 5>
7- (2'-Nitrophenylmercaptoacetamido)-A-desacetoxycephalosporansäur e-p-nitrobenzylester
7- (4'-Cyanophenylpropionamido)-A-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester
7- (4'-Trifluormethylphery lacetami do)-A3 -desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester 7-Amino-3-methylthiomethyl-A-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester
7- (2'-Cyclohexylacetamido)-3-methoxymethyl-#3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester
7- (3'-Cyanophenylacetamido)
-3-äthylthiomethyl-#3-cephalosporansäure-pnitrobenzylester
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Ester lassen sich nach einer Reihe von Verfahren herstellen. Im allgemeinen unterwirft man vorzugsweise einen Penicillinsulfoxyd-p-nitrobenzylester der Ringerweiterung, um so
EMI5.1
wünschten Acylgruppe nach üblichen Verfahren acylieren, um so zu einem 7-Acylamido-A3-desacetoxy- cephalosporansäure-p-nitrobenzylester zu gelangen, der sich für die erfindungsgemässe Esterspaltung einsetzen lässt. Die 3-Alkylthiomethyl-und 3-Alkoxymethylverbindungen wurden ebenfalls bereits beschrieben.
Die 7-Acylgruppe der erfindungsgemäss hergestellten Produkte soll nach bekannten Verfahren abgespalten werden, und die hiebei erhaltenen 7-Aminoverbindungen lassen sich dann in üblicher Weise zur Herstellung der gewünschten Verbindung reacylieren. So gelangt man beispielsweise zu 7-Phenoxyacetamidodesacetoxy- cephalosporansäure-p-nitrobenzylester. indem man Penicillin-V-sulfoxyd-p-nitrobenzylester einer Ringerwei- terung unterwirft und erfindungsgemäss unter Bildung der entsprechenden Säure behandelt, die man dann wie im folgenden angegeben deacyliert und reacyliert :
<Desc/Clms Page number 6>
EMI6.1
<Desc/Clms Page number 7>
Die Enaminaminoschutzgruppe spaltete sich ab, sobald das Produkt während der Gewinnung angesäuert wird.
Das Produkt (XI) stellt ein Antibioticum dar, nämlich 7-(2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-#3-desacetoxy- cephalosporansäure, die man auch als Cephalexin bezeichnet.
Da sich das erfindungsgemässe Verfahren genausogut auch auf 7-Amino-. 63-desacetoxycephalosporansäure- - p-nitrobenzylester anwenden lässt, kann man das oben beschriebene Verfahren auch abwandeln, indem man zuerst die 7-Phenoxyacetamidogruppe unter Bildung des entsprechenden 7-Amino-. 6. 3-desacetoxycephalosporan- säure-p-nitrobenzylesters abspaltet und dann die erfindungsgemässe Entesterung vornimmt und schliesslich reacyliert.
Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert.
Beispiel l : Das Tosylatsalz von 7-Amino-A -desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester (5, 39 g, 10 mMol) wird in 100 ml eines Gemisches aus gleichen Volumina Acetonitril und Wasser gelöst, und den pH-Wert der Lösung stellt man durch Zusatz von 1n-Natriumhydroxyd auf 7,5 ein. Nach Zugabe von Natriumhydroxyd fällt ein Teil des festen Esters unter Bildung eines Breies aus.
Der erhaltene Brei wird während eines Zeitraums von wenigen Minuten mit 5, 2 g (30 mMol) Natriumdithionit in 45 ml In-Natriumhydroxyd versetzt. Die Temperatur der Lösung steigt während der Zugabe von 21 auf 310C an, und die darin enthaltenen Feststoffe lösen sich auf. Nach beendeter Zugabe des Natriumdithionits rührt man das Gemisch bei Umgebungstemperatur etwa 5 min, und der pH-Wert der Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 3,7 eingestellt. Das Gemisch rührt man 15 min bei einem pH-Wert von 3,7, worauf man die hiebei entstandenen Feststoffe abfiltriert, mit Wasser, Acetonitril und Aceton wäscht und im Vakuum bei 400C trocknet.
Auf diese Weise erhält man 1, 89 g des gewünschten Produkts, nämlich 7-Amino- - A -desacetoxycephalosporansäure in einer Reinheit von 98ja. Fp. 241 bis 243 C (Zers.).
Beispiel 2 : Eine Probe von 3, 75 g (5 mol) des Tosylatsalzes von 7- (2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)- -#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester wird mit 36ml Methanol gerührt, und man gibt 0,7 ml Triäthylamin zu, um den pH-Wert der Lösung auf über 7 einzustellen. Hierauf setzt man 10 ml Wasser zu und dann eine Lösung von 2,6 g (15 mMol) Natriumdithionit in 15 ml ln-Natriumhydroxyd. Während der Zugabe von Natriumdithionit steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von 27 auf 390C an, und der pH-Wert liegt nach Zugabe des Dithionits bei 8,9.
Das Gemisch wird hierauf gerührt und zur Ausfällung anorganischer Feststoffe auf 50C abgeschreckt, worauf man die Feststoffe abfiltriert und mit einem kalten Gemisch aus Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 3 : 2) spült.
Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zusatz von HCI auf 4,2 eingestellt, worauf man das Methanol im Rotationsverdampfer entfernt. Sodann werden 50 ml Acetonitril zugegeben, und das Gemisch impft man mit Cephalexinkristallen an. Man setzt weitere 50 ml Acetonitril zu und kühlt das erhaltene Gemisch 2 h im Kühlschrank.
Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser in einem Volumenverhältnis von 4 : 1 gewaschen und im Vakuum bei 400C getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,84 g
EMI7.1
4je.Beispiel 3 : Eine Probe von 7-Phenylacetamido-A-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester wird in Methanol gerührt, und man versetzt das erhaltene Gemisch zum Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von über 7 mit Piperidin. Dem Gemisch setzt man hierauf eine Lösung von Natriumdithionit in 1n-Na- triumhydroxyd zu, und das erhaltene Gemisch wird 15 min gerührt und auf etwa 50C gekühlt. Die hiebei ausgefallenen anorganischen Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat stellt man unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure auf etwa PH 3 ein.
Sodann wird das Methanol entfernt, und man gibt Acetonitril zu und kühlt das Ganze dann 1 h im Kühlschrank.
EMI7.2
acetamido-#3-desacetoxycephalosporansäure.
Beispiel 4 : Der p-Nitrobenzylester von 7- (21-Phenoxypropionamido)-A3-desacetoxycephalosporan- säure wird in Äthanol gelöst, und man versetzt diese Lösung mit Triäthylamin, um den pH-Wert des Gemisches ins Alkalische zu verlagern. Sodann versetzt man das Gemisch während eines Zeitraums von etwa 5 min mit einer Lösung von Natriumdithionit in In-Natriumhydroxyd, wobei sich die Temperatur des Gemisches während der Zugabe von etwa 25 auf 320C erhöht.
Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur leichteren Entfernung anorganischer Feststoffe abgekühlt, und die erhaltene überstehende Flüssigkeit säuert man mit Salzsäure an. Das dabei erhaltene Produkt wird dann in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise abgetrennt, und man gelangt so zur 7- (2'-Phenoxypropionamido)-A3-des- acetoxycephalosporansäure.
Beispiel 5 : Eine Probe von 7-(2'-Thienylacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzyl- ester löst man in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, worauf man den pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 8,3 einstellt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung
<Desc/Clms Page number 8>
von Natriumdithionit in Natriumhydroxyd, und die Temperatur erhöht sich auf etwa 37 C.
Die anorganischen Feststoffe werden in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise abgetrennt, und das Filtrat säuert man zur Ausfällung des gewünschten Produktes an, wodurch man die 7- (21-Thienylacetamido)-A3-des- acetoxycephalosporansäure erhält.
U. V. #¯¯=237 m , #=11,600; #¯¯=258 m , #=7181; pK =5,5. max max α
Beispiel 6 : Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 7- (Allyl-
EMI8.1
gemisch in der beschriebenen Weise in guten Ausbeuten abtrennen kann.
Beispiel 7 : Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von 7-(2t-6t-Dimethoxyphenoxyacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure als Ausgangsmaterial erhält man die entsprechende Säure in guter Ausbeute.
Beispiel 8 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des 7- (21-Cyclo- hexylpropionamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylesters als Ausgangsmaterial erhält man die entsprechende Säure, nämlich die 7-(2t-Cyclohexylpropionamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure, in guter Ausbeute.
Beispiel 9 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 7-Butyrylacetamido-33-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester als Ausgangsprodukt gelangt man in guter Ausbeute zur entsprechenden Säure.
Beispiel 10 : Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise löst man 7-Amino-3-methoxymethyl- -#3-cephalosporansäure-p-nitrolbenzylester in Methanol und versetzt das erhaltene Gemisch mit Triäthylamin, um den pH-Wert auf über 7 einzustellen. Sodann wird Kaliumdithionit zugegeben, und die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich von 25 auf 34 C. Das Gemisch wird hierauf gerührt, zur Ausfällung anorganischer Feststoffe auf 50C abgeschreckt und dann filtriert. Das Filtrat wird angesäuert, und das so erhaltene Produkt entfernt man nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsw eise. Auf diese Weise gelangt man zur 7-Amino- -3-methoxymethyl-#3-cephalosporansäure in guter Ausbeute.
EMI8.2
<tb>
<tb>
NMR <SEP> (DMSOd6/OCl) <SEP> : <SEP> 03, <SEP> 31 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> 3-CHPCHg) <SEP> j <SEP>
<tb> 3,62 <SEP> (S, <SEP> 2H, <SEP> 2-CH) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4,24 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> 3-CHZOCHg) <SEP> j <SEP>
<tb> 5,12 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> 6-H) <SEP> ; <SEP>
<tb> 5, <SEP> 24 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> 7H) <SEP> ; <SEP>
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> (breit, <SEP> 2H, <SEP> NH)
<tb>
Beispiel 11 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von 7-Phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-#3-cephalosporansäure als Ausgangsprodukt und Natriumdithionit als Dithionit erhält man die 7-Phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-#3-cephalosporan- säure in guter Ausbeute.
EMI8.3
<tb>
<tb>
NMR <SEP> (CDClg) <SEP> : <SEP> #2, <SEP> 15 <SEP> (S, <SEP> 3H, <SEP> 3-CH2-S-CHg) <SEP> ; <SEP>
<tb> 3,6 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> 3-CH2-SCHg) <SEP> ; <SEP>
<tb> 3,7 <SEP> (g, <SEP> 2H, <SEP> 2-CH,) <SEP> ; <SEP>
<tb> 4,62 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> OCHCONH) <SEP> ; <SEP>
<tb> 5,15 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> 6-H) <SEP> ; <SEP>
<tb> 5,70 <SEP> (g, <SEP> 1H, <SEP> 7-H) <SEP> ; <SEP>
<tb> 7,3 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> < -H) <SEP> ; <SEP>
<tb> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> NH).
<tb>
Beispiel 12 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von 7-(2t-Thienylacetamido)-3-methoxymethyl-#3-cephalosporansäure als Ausgangsmaterial gelangt man zur entsprechenden Säure in guter Ausbeute. Fp. 95 bis 97 C.
Beispiel 13 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von 7-Phenylmercaptoacetamido-3-methylthiomethyl-A3-cephalosporansäure erhält man wieder die entsprechende Säure in guter Ausbeute.
Beispiel 14 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise setzt man 7- (31-Cyclohexylpropion- amido)-3-methylthiomethyl-#3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester mit Natriumdithionit um, wodurch man in guter Ausbeute zur entsprechenden Säure gelangt.
Beispiel 15 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 7-Benzyl- mercaptopropionamido-3-methylthiomethyl-A-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester als A usgangsmaterial und Umsetzen dieses Esters mit Kaliumdithionit gelangt man in guter Ausbeute zur entsprechenden Säure.
Beispiel 16 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise wird 7-(3t-Pyridylpropionamido)-3-
<Desc/Clms Page number 9>
-äthoxymethyl-#3-cephalosporansäure mit Kaliumdithionit umgesetzt, wodurch man die entsprechende Säure in guter Ausbeute erhält.
PATENTANSPRÜCHE :
1. Verfahren zur Umwandlung eines p-Nitrobenzylesters einer #3-Desacetoxycephalosporansäure, einer
EMI9.1
EMI9.2
EMI9.3
EMI9.4
EMI9.5
carbocyclisches Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe, in der die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kombinationen hieraus sind, oder Substitutionsderivate hievon bedeutet, worin der Substituent für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Amino, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carboxyamidoalkyl steht, (2) eine Acylgruppe der Formel
EMI9.6
EMI9.7
tionsderivate steht, wobei der Substituent Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen, Carboxy oder Carboxamido bedeutet, (3)
eine Acylgruppe der Formel
EMI9.8
**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.