AT325773B - Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern - Google Patents

Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern

Info

Publication number
AT325773B
AT325773B AT106574A AT106574A AT325773B AT 325773 B AT325773 B AT 325773B AT 106574 A AT106574 A AT 106574A AT 106574 A AT106574 A AT 106574A AT 325773 B AT325773 B AT 325773B
Authority
AT
Austria
Prior art keywords
sep
acid
carbon atoms
ester
dithionite
Prior art date
Application number
AT106574A
Other languages
English (en)
Other versions
ATA106574A (de
Original Assignee
Lilly Co Eli
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Lilly Co Eli filed Critical Lilly Co Eli
Priority to AT106574A priority Critical patent/AT325773B/de
Publication of ATA106574A publication Critical patent/ATA106574A/de
Application granted granted Critical
Publication of AT325773B publication Critical patent/AT325773B/de

Links

Classifications

    • CCHEMISTRY; METALLURGY
    • C07ORGANIC CHEMISTRY
    • C07DHETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D501/00Heterocyclic compounds containing 5-thia-1-azabicyclo [4.2.0] octane ring systems, i.e. compounds containing a ring system of the formula:, e.g. cephalosporins; Such ring systems being further condensed, e.g. 2,3-condensed with an oxygen-, nitrogen- or sulfur-containing hetero ring

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)

Description


   <Desc/Clms Page number 1> 
 



   Die Erfindung betrifft ein verbessertes Verfahren zur Umwandlung der   p-Nitrobenzylestervon A -Cephalo-   sporansäuren in die entsprechende Säure durch Umsetzung des Esters mit einem Dithionit unter basischen Bedingungen. 



   Die semisynthetische Herstellung von   7-Acylamidodesacetoxycephalosporinantibiotica   aus Penicillinen als Ausgangsprodukten hat in neuer Zeit an Wichtigkeit zugenommen. Dies beruht einesteils auf der Entwicklung eines Verfahrens zur Umwandlung von Penicillinsulfoxydestern in Desacetoxycephalosporansäureester und andernteils auf Verbesserungen dieses Verfahrens. 



   Hiebei wurde gefunden, dass sich bestimmte Ester der als Ausgangsprodukte verwendeten Penicilline und die dabei erhaltenen Desacetoxycephalosporinester besser für das Verfahren einsetzen lassen, da sie leichter spaltbar sind. Die Erkenntnis, dass man die durch Erhitzen erfolgende Umlagerung von Penicillinsulfoxydestem durch Verwendung bestimmter Lösungsmittel spezifischer auf die Bildung der entsprechenden Desacetoxycephalosporinester lenken und damit gleichzeitig bei niedrigeren Temperaturen arbeiten kann, führte zu einer weiteren Verbesserung des   Verfahrens.

   Einige 7-Acylamidodesacetoxycephalosporansäureverbindungen   verfügen dabei über einzigartige Eigenschaften als Antibiotica. 
 EMI1.1 
 Salze als orale Antibiotica zur Bekämpfung von Infektionen, die beispielsweise durch gegenüber Penicillin resistente Stämme von Staphylococcus aureus und manche andere grampositive oder gramnegative Mikroorganismen hervorgerufen werden. 



   Die Umsetzung, die sich während der oben erwähnten Ringerweiterung abspielt, lässt sich durch folgende Gleichung wiedergeben : 
 EMI1.2 
 worin Ra für den Rest der Acylamidogruppe steht und R den Rest eines esterbildenden Alkohols bedeutet. Sowohl das Ausgangsmaterial als auch das Endprodukt haben daher die Form eines Esters. 



   Einer der für die Ringerweiterung bevorzugten Ester ist der p-Nitrobenzylester. 



   Zur Herstellung von Desacetoxycephalosporinantibiotica muss man die Estergruppe jedoch zur Bildung der entsprechenden Säure abspalten, da der Ester selbst nur gering oder überhaupt nicht antibiotisch wirksam ist. Zur Zeit werden die p-Nitrobenzylester von   #3-Desacetoxycephalosporinen   mit metallischem Zink oder mit elementaremWasserstoff unter sauren Bedingungen gespalten. Diese Verfahren zur Spaltung der p-Nitrobenzylester führen jedoch zur gleichzeitigen Bildung eines unlöslichen Materials, was die Isolierung und Gewinnung der gewünschten   #3-Desacetoxycephalosporansäure   erschwert. 



   Ziel der Erfindung ist daher die Schaffung eines neuen verbesserten Verfahrens zur Umwandlung von   6, 3-Cephalosporin-p-nitrobenzylestern   in die entsprechende Säure ohne Bildung unerwünschter Nebenprodukte. 



   Erfindungsgemäss soll daher ein neues und besseres Verfahren zur Spaltung von p-Nitrobenzylestern von 
 EMI1.3 
 entsprechenden Säure gespalten, indem man den p-Nitrobenzylester mit einem Dithionit unter basischen Bedingungen umsetzt. 



   Die Verwendung eines Dithionits führt dabei zu einer wirkungsvollen Esterspaltung, ohne dass es gleich- 

 <Desc/Clms Page number 2> 

 zeitig zur Bildung von unlöslichem organischem Material kommt, wie dies für die bekannte Verwendung von Zink oder Wasserstoff gilt. 



   Als Dithionit verwendet man vorzugsweise Alkalidithionite, wie Natriumdithionit, Kaliumdithionit oder Lithiumdithionit, man kann jedoch auch andere, dem Fachmann bekannte Dithionitsalze einsetzen. 



   Wie oben erwähnt, wird die Reaktion unter basischen Bedingungen durchgeführt, nämlich bei einem pH-Wert von über 7. Der pH-Wert des Reaktionsgemisches lässt sich am besten durch Verwendung irgendeiner Base einstellen, die mit den Reaktionspartnern nicht reagiert. Geeignete Basen sind Alkalihydroxyde (beispielsweise Natriumhydroxyd, Kaliumhydroxyd oder Lithiumhydroxyd), oder Ammoniumhydroxyd sowie organische Basen, unter Einschluss sekundärer oder tertiärer Amine (beispielsweise Triäthylamin,   Diäthylamin, Tripropyl-   amin, Dipropylamin, Pyridin, Morpholin oder Piperidin). 



   Die Umsetzung wird vorzugsweise in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels durchgeführt, in einigen Fällen kann jedoch auch die Verwendung der organischen Base als Lösungsmittel erwünscht sein. Geeignete Lösungsmittel sind Wasser, Alkanole (Methanol, Äthanol oder Isopropanol), aliphatische Ketone (beispielsweise Aceton oder Methyläthylketon), Chlorkohlenwasserstoffe (beispielsweise Chloroform, Methylenchlorid, Tetrachlorkohlenstoff oder Dichloräthan), aliphatische Nitrile (beispielsweise Acetonitril), sowie eine Reihe anderer Verbindungen. Selbstverständlich lassen sich auch Gemische der oben erwähnten Lösungsmittel verwenden. 



   Die Reaktionstemperatur ist nicht kritisch, und sie kann innerhalb breiter Grenzen schwanken. Beste Ergebnisse erhält man bei einer Umsetzungstemperatur zwischen-20 und   100 C,   vorzugsweise zwischen 0 und   50 C.   



   In ähnlicher Weise ist auch die Menge des   verwendeten Dithionits für das   erfindungsgemässe Verfahren nicht kritisch. Im allgemeinen sollte man zumindest 1 Mol des Dithionits pro Mol des Cephalosporansäureesters im Reaktionsgemisch verwenden. Beste Ergebnisse erhält man bei Verwendung von 3 bis 6 Mol Dithionit pro Mol Ester, wobei man für einen vollständigen Ablauf der Reaktion vorzugsweise einen   Überschuss   an Dithionat verwendet. 



   Als   A-Cephalosporansäure-p-nitrobenzylester   verwendet man eine Verbindung der Formel 
 EMI2.1 
 worin    R, für   Wasserstoff oder eine Aminoschutzgruppe, vorzugsweise eine Acylgruppe, steht und   1\   Wasserstoff, Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methylthio, Äthylthio, Isopropylthio oder Butylthio) oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methoxy, Äthoxy oder Propoxy) steht. Da die verschiedenen Gruppen Ri mit der Umsetzung nichts zu tun haben, lassen sich erfindungsgemäss Verbindungen mit irgendeiner in der Literatur der Penicilline und Cephalosporine bekannten Acylgruppe verwenden. 



   Geeignete Acylgruppen, die in den   erfindungsgena   ss behandelten Ausgangsprodukten vorhanden sein können, sind die Acylgruppen der Formel 
 EMI2.2 
 worin n für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 6 steht und Ri eine organische Gruppe bedeutet, wie eine Arylgruppe oder eine substituierte Arylgruppe mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen. 
 EMI2.3 
 
 EMI2.4 
 

 <Desc/Clms Page number 3> 

 
 EMI3.1 
 
 EMI3.2 
 stehen, worin   R g entweder für   Alkyl mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen   (z. B.   Methyl, Äthyl, Isopropyl, n-Butyl, tert.-Butyl, Hexyl oder Isooctyl) oder für Alkenyl mit 2 bis 8 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Vinyl, Allyl, 2-Butenyl oder 3-Hexenyl) steht.

   Der Substituent   R   kann ferner eine der oben erwähnten Alkyl- oder Alkenylgruppen bedeuten, die durch einen oder mehrere Substituenten substituiert sind, beispielsweise durch Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen (wie Chlor, Fluor, Brom oder Jod),   Carboxy oder Carboxamido   
 EMI3.3 
 Typische Beispiele dieser Acylgruppen sind Acetyl, Propionyl, Acrylyl, Crotoyl, 2-Aminoacetyl, 3-Chlor- 
 EMI3.4 
 
 EMI3.5 
 

 <Desc/Clms Page number 4> 

 
 EMI4.1 
 
 EMI4.2 
 bedeuten, worin Y für Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Methoxy oder Äthoxy), Carboxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen (beispielsweise Acetoxy 
 EMI4.3 
 eine- 2-acetoxyacetyl und eine Reihe anderer Verbindungen. 



   Verwendet man ein Ausgangsprodukt, das eine freie Aminogruppe enthält, beispielsweise   7-ADCA   oder einen 7-Acylamidodesacetoxycephalosporansäureester mit einer freien Aminogruppe, dann setzt man das Ausgangsmaterial im allgemeinen zweckmässigerweise in Form eines Salzes ein. Hiezu bedient man sich im allgemeinen zweckmässigerweise eines Sulfonatsalzes des zu verwendeten Ausgangsmaterials, beispielsweise eines Tosylatsalzes oder des Salzes einer Naphthalinsulfonsäure. Das Sulfonatsalz ist stabil, leicht zu handhaben und im Reaktionsgemisch zu Beginn der Umsetzung löslich. 



   Ausser der oben angegebenen Bedeutung kann der Substituent   R,   für eine Reihe anderer Acylgruppen stehen, beispielsweise für Phenyl-a,   a-dimethylacetyl   und dessen Q-substituierte Derivate und eine Reihe anderer Reste. 



   Typische geeignete Ester, die sich in die entsprechenden 3-Cephalosporinsäuren umwandeln lassen, sind folgende Verbindungen : 
 EMI4.4 
 (Allylmercaptomethylacetamido)-A7-   (3-Bromphenylpropionamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester     7-(Phenyl-&alpha;,&alpha;

  -dimethylacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester   7-   (2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester   7-   (2'-Thienylacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester   

 <Desc/Clms Page number 5> 

 
7-   (2'-Nitrophenylmercaptoacetamido)-A-desacetoxycephalosporansäur e-p-nitrobenzylester  
7-   (4'-Cyanophenylpropionamido)-A-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester  
7-   (4'-Trifluormethylphery lacetami do)-A3 -desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester     7-Amino-3-methylthiomethyl-A-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester  
7-   (2'-Cyclohexylacetamido)-3-methoxymethyl-#3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester  
7-   (3'-Cyanophenylacetamido)

  -3-äthylthiomethyl-#3-cephalosporansäure-pnitrobenzylester  
Die als Ausgangsprodukte verwendeten Ester lassen sich nach einer Reihe von Verfahren herstellen. Im allgemeinen unterwirft man vorzugsweise einen Penicillinsulfoxyd-p-nitrobenzylester der Ringerweiterung, um so 
 EMI5.1 
 wünschten Acylgruppe nach üblichen Verfahren acylieren, um   so zu einem 7-Acylamido-A3-desacetoxy-   cephalosporansäure-p-nitrobenzylester zu gelangen, der sich für die erfindungsgemässe Esterspaltung einsetzen lässt. Die   3-Alkylthiomethyl-und 3-Alkoxymethylverbindungen   wurden ebenfalls bereits beschrieben. 



   Die 7-Acylgruppe der erfindungsgemäss hergestellten Produkte soll nach bekannten Verfahren abgespalten werden, und die hiebei erhaltenen 7-Aminoverbindungen lassen sich dann in üblicher Weise zur Herstellung der gewünschten Verbindung reacylieren. So gelangt man beispielsweise zu 7-Phenoxyacetamidodesacetoxy-   cephalosporansäure-p-nitrobenzylester.   indem man Penicillin-V-sulfoxyd-p-nitrobenzylester einer Ringerwei-   terung   unterwirft und erfindungsgemäss unter Bildung der entsprechenden Säure behandelt, die man dann wie im folgenden angegeben deacyliert und reacyliert : 

 <Desc/Clms Page number 6> 

 
 EMI6.1 
 

 <Desc/Clms Page number 7> 

 
Die Enaminaminoschutzgruppe spaltete sich ab, sobald das Produkt während der Gewinnung angesäuert wird.

   Das Produkt (XI) stellt ein Antibioticum   dar, nämlich 7-(2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-#3-desacetoxy-   cephalosporansäure, die man auch als Cephalexin bezeichnet. 



   Da sich das erfindungsgemässe Verfahren genausogut auch auf   7-Amino-. 63-desacetoxycephalosporansäure-   - p-nitrobenzylester anwenden lässt, kann man das oben beschriebene Verfahren auch abwandeln, indem man zuerst die 7-Phenoxyacetamidogruppe unter Bildung des entsprechenden   7-Amino-. 6. 3-desacetoxycephalosporan-   säure-p-nitrobenzylesters abspaltet und dann die erfindungsgemässe Entesterung vornimmt und schliesslich reacyliert. 



   Die Erfindung wird an Hand der folgenden Beispiele näher erläutert. 



    Beispiel l : Das Tosylatsalz von 7-Amino-A -desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester (5, 39 g,    10 mMol) wird in 100 ml eines Gemisches aus gleichen Volumina Acetonitril und Wasser gelöst, und den pH-Wert der Lösung stellt man durch Zusatz von 1n-Natriumhydroxyd auf 7,5 ein. Nach Zugabe von Natriumhydroxyd fällt ein Teil des festen Esters unter Bildung eines Breies aus. 



   Der erhaltene Brei wird während eines Zeitraums von wenigen Minuten mit 5, 2 g (30 mMol) Natriumdithionit in 45 ml In-Natriumhydroxyd versetzt. Die Temperatur der Lösung steigt während der Zugabe von 21 auf   310C   an, und die darin enthaltenen Feststoffe lösen sich auf. Nach beendeter Zugabe des Natriumdithionits rührt man das Gemisch bei Umgebungstemperatur etwa 5 min, und der pH-Wert der Lösung wird mit konzentrierter Salzsäure auf etwa 3,7 eingestellt. Das Gemisch rührt man 15 min bei einem pH-Wert von 3,7, worauf man die hiebei entstandenen Feststoffe abfiltriert, mit Wasser, Acetonitril und Aceton wäscht und im Vakuum bei   400C   trocknet.

   Auf diese Weise erhält man 1, 89 g des gewünschten Produkts, nämlich 7-Amino-   - A -desacetoxycephalosporansäure   in einer Reinheit von   98ja.   Fp. 241 bis 243 C (Zers.). 



   Beispiel 2 : Eine Probe von 3, 75 g (5 mol) des Tosylatsalzes von   7- (2'-Phenyl-2'-aminoacetamido)-     -#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester   wird mit 36ml Methanol gerührt, und man gibt 0,7 ml Triäthylamin zu, um den pH-Wert der Lösung auf über 7 einzustellen. Hierauf setzt man 10 ml Wasser zu und dann eine Lösung von 2,6 g (15 mMol) Natriumdithionit in 15 ml ln-Natriumhydroxyd. Während der Zugabe von Natriumdithionit steigt die Temperatur des Reaktionsgemisches von 27 auf   390C   an, und der pH-Wert liegt nach Zugabe des Dithionits bei 8,9. 



   Das Gemisch wird hierauf gerührt und zur Ausfällung anorganischer Feststoffe auf   50C   abgeschreckt, worauf man die Feststoffe abfiltriert und mit einem kalten Gemisch aus Methanol und Wasser (Volumenverhältnis 3 : 2) spült. 



   Der pH-Wert des Filtrats wird durch Zusatz von HCI auf 4,2 eingestellt, worauf man das Methanol im Rotationsverdampfer entfernt. Sodann werden 50 ml Acetonitril zugegeben, und das Gemisch impft man mit Cephalexinkristallen an. Man setzt weitere 50 ml Acetonitril zu und kühlt das erhaltene Gemisch 2 h im Kühlschrank. 



   Die erhaltenen Feststoffe werden abfiltriert, mit einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser in einem Volumenverhältnis von 4 : 1 gewaschen und im Vakuum bei   400C   getrocknet. Auf diese Weise erhält man 0,84 g 
 EMI7.1 
 
4je.Beispiel 3 : Eine Probe von   7-Phenylacetamido-A-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester   wird in Methanol gerührt, und man versetzt das erhaltene Gemisch zum Einstellen des pH-Wertes auf einen Wert von über 7 mit Piperidin. Dem Gemisch setzt man hierauf eine Lösung von Natriumdithionit in   1n-Na-   triumhydroxyd zu, und das erhaltene Gemisch wird 15 min gerührt und auf etwa   50C   gekühlt. Die hiebei ausgefallenen anorganischen Feststoffe werden abfiltriert, und das Filtrat stellt man unter Verwendung von konzentrierter Salzsäure auf etwa PH 3 ein.

   Sodann wird das Methanol entfernt, und man gibt Acetonitril zu und kühlt das Ganze dann 1 h im Kühlschrank. 
 EMI7.2 
   acetamido-#3-desacetoxycephalosporansäure.   



   Beispiel 4 : Der p-Nitrobenzylester von   7-     (21-Phenoxypropionamido)-A3-desacetoxycephalosporan-   säure wird in Äthanol gelöst, und man versetzt diese Lösung mit Triäthylamin, um den pH-Wert des Gemisches ins Alkalische zu verlagern. Sodann versetzt man das Gemisch während eines Zeitraums von etwa 5 min mit einer Lösung von Natriumdithionit in In-Natriumhydroxyd, wobei sich die Temperatur des Gemisches während der Zugabe von etwa 25 auf   320C   erhöht. 



   Das Reaktionsgemisch wird hierauf zur leichteren Entfernung anorganischer Feststoffe abgekühlt, und die erhaltene überstehende Flüssigkeit säuert man mit Salzsäure an. Das dabei erhaltene Produkt wird dann in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise abgetrennt, und man gelangt so zur 7- (2'-Phenoxypropionamido)-A3-des-   acetoxycephalosporansäure.   



   Beispiel 5 : Eine Probe von   7-(2'-Thienylacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzyl-   ester löst man in einem Gemisch aus Acetonitril und Wasser, worauf man den pH-Wert dieses Gemisches durch Zugabe von Natriumhydroxyd auf 8,3 einstellt. Sodann versetzt man das Reaktionsgemisch mit einer Lösung 

 <Desc/Clms Page number 8> 

 von Natriumdithionit in Natriumhydroxyd, und die Temperatur erhöht sich auf etwa   37 C.   



   Die anorganischen Feststoffe werden in der in Beispiel 2 beschriebenen Weise abgetrennt, und das Filtrat säuert man zur Ausfällung des gewünschten Produktes an, wodurch man die   7- (21-Thienylacetamido)-A3-des-   acetoxycephalosporansäure erhält. 



    U. V. #¯¯=237 m , #=11,600; #¯¯=258 m , #=7181; pK =5,5.   max max   &alpha;   
Beispiel 6 : Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 7- (Allyl- 
 EMI8.1 
 gemisch in der beschriebenen Weise in guten Ausbeuten abtrennen kann. 



   Beispiel 7 : Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von   7-(2t-6t-Dimethoxyphenoxyacetamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure   als Ausgangsmaterial erhält man die entsprechende Säure in guter Ausbeute. 



     Beispiel 8 :   Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des 7-   (21-Cyclo-     hexylpropionamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylesters   als Ausgangsmaterial erhält man die entsprechende Säure, nämlich die   7-(2t-Cyclohexylpropionamido)-#3-desacetoxycephalosporansäure,   in guter Ausbeute. 



   Beispiel 9 : Nach der in Beispiel 1 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 7-Butyrylacetamido-33-desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester als Ausgangsprodukt gelangt man in guter Ausbeute zur entsprechenden Säure. 



   Beispiel 10 : Nach der in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsweise löst man 7-Amino-3-methoxymethyl-   -#3-cephalosporansäure-p-nitrolbenzylester in Methanol   und versetzt das erhaltene Gemisch mit Triäthylamin, um den pH-Wert auf über 7 einzustellen. Sodann wird Kaliumdithionit zugegeben, und die Temperatur des Reaktionsgemisches erhöht sich von 25 auf 34 C. Das Gemisch wird hierauf gerührt, zur Ausfällung anorganischer Feststoffe auf   50C   abgeschreckt und dann filtriert. Das Filtrat wird angesäuert, und das so erhaltene Produkt entfernt man nach der   in Beispiel 2 beschriebenen Arbeitsw eise. Auf diese Weise gelangt man   zur 7-Amino-   -3-methoxymethyl-#3-cephalosporansäure   in guter Ausbeute. 
 EMI8.2 
 
<tb> 
<tb> 



  NMR <SEP> (DMSOd6/OCl) <SEP> : <SEP> 03, <SEP> 31 <SEP> (s, <SEP> 3H, <SEP> 3-CHPCHg) <SEP> j <SEP> 
<tb> 3,62 <SEP> (S, <SEP> 2H, <SEP> 2-CH) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 4,24 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> 3-CHZOCHg) <SEP> j <SEP> 
<tb> 5,12 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> 6-H) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 5, <SEP> 24 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> 7H) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 6, <SEP> 25 <SEP> (breit, <SEP> 2H, <SEP> NH)
<tb> 
 
Beispiel 11 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von   7-Phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-#3-cephalosporansäure   als Ausgangsprodukt und Natriumdithionit als Dithionit erhält man die   7-Phenoxyacetamido-3-methylthiomethyl-#3-cephalosporan-   säure in guter Ausbeute. 
 EMI8.3 
 
<tb> 
<tb> 



  NMR <SEP> (CDClg) <SEP> : <SEP> #2, <SEP> 15 <SEP> (S, <SEP> 3H, <SEP> 3-CH2-S-CHg) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 3,6 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> 3-CH2-SCHg) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 3,7 <SEP> (g, <SEP> 2H, <SEP> 2-CH,) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 4,62 <SEP> (s, <SEP> 2H, <SEP> OCHCONH) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 5,15 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> 6-H) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 5,70 <SEP> (g, <SEP> 1H, <SEP> 7-H) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 7,3 <SEP> (m, <SEP> 5H, <SEP> < -H) <SEP> ; <SEP> 
<tb> 7,6 <SEP> (d, <SEP> 1H, <SEP> NH).
<tb> 
 



   Beispiel 12 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von   7-(2t-Thienylacetamido)-3-methoxymethyl-#3-cephalosporansäure   als Ausgangsmaterial gelangt man zur entsprechenden Säure in guter Ausbeute. Fp. 95 bis   97 C.   



     Beispiel 13 :   Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung des p-Nitrobenzylesters von   7-Phenylmercaptoacetamido-3-methylthiomethyl-A3-cephalosporansäure   erhält man wieder die entsprechende Säure in guter Ausbeute. 



   Beispiel 14 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise setzt man   7- (31-Cyclohexylpropion-     amido)-3-methylthiomethyl-#3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester mit   Natriumdithionit um, wodurch man in guter Ausbeute zur entsprechenden Säure gelangt. 



     Beispiel 15 :   Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise und unter Verwendung von 7-Benzyl-   mercaptopropionamido-3-methylthiomethyl-A-cephalosporansäure-p-nitrobenzylester als A usgangsmaterial    und Umsetzen dieses Esters mit Kaliumdithionit gelangt man in guter Ausbeute zur entsprechenden Säure. 



   Beispiel 16 : Nach der in Beispiel 10 beschriebenen Arbeitsweise wird 7-(3t-Pyridylpropionamido)-3- 

 <Desc/Clms Page number 9> 

   -äthoxymethyl-#3-cephalosporansäure   mit Kaliumdithionit umgesetzt, wodurch man die entsprechende Säure in guter Ausbeute erhält. 



     PATENTANSPRÜCHE   :
1. Verfahren zur Umwandlung eines p-Nitrobenzylesters einer   #3-Desacetoxycephalosporansäure,   einer 
 EMI9.1 
 
 EMI9.2 
 
 EMI9.3 
 
 EMI9.4 
 
 EMI9.5 
 carbocyclisches Aryl mit 6 bis 14 Kohlenstoffatomen, Cycloalkyl mit 4 bis 8 Kohlenstoffatomen oder eine heterocyclische Gruppe, in der die Heteroatome Sauerstoff, Schwefel, Stickstoff oder Kombinationen hieraus sind, oder Substitutionsderivate hievon bedeutet, worin der Substituent für Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Amino, Carboxyalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder Carboxyamidoalkyl steht, (2) eine Acylgruppe der Formel 
 EMI9.6 
 
 EMI9.7 
 tionsderivate steht, wobei der Substituent Amino, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen, Carboxy oder Carboxamido bedeutet, (3)

   eine Acylgruppe der Formel 
 EMI9.8 
 

**WARNUNG** Ende DESC Feld kannt Anfang CLMS uberlappen**.

Claims (1)

  1. worin n die oben angegebene Bedeutung besitzt, m für 0 oder eine ganze Zahl von 1 bis 5 steht, X Sauerstoff oder Schwefel bedeutet und R4 für R2 oder R3 steht, (4) eine Acylgruppe der Formel EMI9.9 <Desc/Clms Page number 10> worin R die oben genannte Bedeutung besitzt und Y für Amino, geschütztes Amino, Hydroxy, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Carboxy oder Alkanoyloxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen steht, oder (5) Phenyl-ct, < x-dimethylacetyl und dessen substituierte Derivate, worin der Substituent Alkyl mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Alkoxy mit 1 bis 3 Kohlenstoffatomen, Cyano, Nitro, Hydroxy, Halogen, Trifluormethyl, Carboxy, Amino, Carboxyalkyl oder Carboxamidoalkyl mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen bedeutet, darstellt, und R6 für Wasserstoff,
    Alkylthio mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen oder Alkoxy mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen steht, EMI10.1 von zumindest 1 Mol Dithionit/Mol Ester einsetzt.
    5. VerfahrennachAnspruchl, dadurch gekennzeichnet, dassmanalsDithionitNatriumdithionit einsetzt.
    6. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester den 7-Amino-#3- -desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester einsetzt.
    7. Verfahren nach Anspruch l, dadurch gekennzeichnet, dass man als Ester den 7- (2' -Phenyl- - 2'-aminoacetamido)-A -desacetoxycephalosporansäure-p-nitrobenzylester einsetzt.
AT106574A 1974-02-11 1974-02-11 Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern AT325773B (de)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT106574A AT325773B (de) 1974-02-11 1974-02-11 Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
AT106574A AT325773B (de) 1974-02-11 1974-02-11 Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern

Publications (2)

Publication Number Publication Date
ATA106574A ATA106574A (de) 1975-01-15
AT325773B true AT325773B (de) 1975-11-10

Family

ID=3505835

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
AT106574A AT325773B (de) 1974-02-11 1974-02-11 Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern

Country Status (1)

Country Link
AT (1) AT325773B (de)

Also Published As

Publication number Publication date
ATA106574A (de) 1975-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
DE3316798A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE2110388B2 (de) Verfahren zur Herstellung van 2-Methylen- und 2-Methyl- A3 - cephalosporinverbindungen und deren Sulfoxiden
DE2324272A1 (de) 3-methylencephalosporine
DE2501219A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7-aminocephalosporansaeuren
DE2431484C2 (de) Verfahren zur Herstellung von 7 beta- Amino-7 alpha-methoxy-3-cephemestern
DE2534926C2 (de) Verfahren zur Herstellung von Estern der 7-Oxo- und 7&amp;beta;-Hydroxy-cephalosporansäure und deren 3-substituierten Derivaten
DE69233042T2 (de) Herstellung eines Cephalosporin-Antibiotikums unter Verwendung des Syn-Isomers einer Thiazolylzwischenverbindung
DE2359354A1 (de) Alpha-aminoacylcephalosporinaether
DE2758000A1 (de) Verfahren zur herstellung von penicillinen und cephalosporinen
AT325773B (de) Verfahren zur spaltung von delta3-cephalosporansäure-p-nitrobenzylestern
DE2320040A1 (de) Verfahren zur herstellung von 7acylamino-desacetoxy-cephalosporansaeureester
AT328085B (de) Verfahren zur herstellung neuer penicilline
DE2804040A1 (de) Verfahren zur herstellung von cephemverbindungen
DE2239947A1 (de) Cephalosporinverbindungen und verfahren zu deren herstellung
DE2540374A1 (de) Verfahren zur herstellung von cefazolin
DE2429166A1 (de) Verfahren zur selektiven spaltung der amidsaeurefunktion eines 7-(amidsaeure)cephalosporins
EP0187209A2 (de) Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinestern
DE2822876A1 (de) Verfahren zur herstellung von hydroxy- alpha-aminobenzylpenicillin
CH625805A5 (de)
US4237280A (en) Intermediate for cephalosporin type compound
DE2337105A1 (de) Antibiotika und verfahren zu ihrer herstellung
CH603668A5 (en) Cephalosporins nitrobenzyl esters de-esterification
DE2417987A1 (de) Cephalosporinsulfonatester und verfahren zu ihrer herstellung
DE1906194C3 (de) 3-Brommethyl-A2 -cephalosporine und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE2218209A1 (de) Verfahren zur Herstellung eines Antibiotikums