DE1937015A1

DE1937015A1 - Cephalospronsulfoxide

Info

Publication number: DE1937015A1
Application number: DE19691937015
Authority: DE
Inventors: Webber John Alan
Original assignee: Eli Lilly and Co
Current assignee: Eli Lilly and Co
Priority date: 1969-01-21
Filing date: 1969-07-21
Publication date: 1970-06-25
Also published as: US3597421A; NL6910829A; IL32544A; FR2028747A1; IE33417B1; ZA694628B; GB1260698A; BE736481A; IE33417L; IL32544A0

Description

PATENTANWÄLTE

D R. I. MAAS

DR. W. PFEIFFER

DR. RVOITHENLiLiTNER

8 MÜNCHEN 23
UNGERERSTR. 25 - T£u 39 02 36

80 374

Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, V.St.A.

Cephalosporinsulfoxide

Die Erfindung betrifft neue Gephalosporinsulfoxide mit funktioneilen Methylgruppen in Stellung 3» die zur Herstellung von biologisch aktiven Cephalosporinderivaten mit funktioneilen 3-Methylgruppen vorteilhaft sind.

Nach einer Methode zur chemischen Modifizierung von Cephalosporinen ist es erforderlich, die Doppelbindung durch

•ζ Ο

Isomerisierung von Stellung ^ · *ⁿ Stellung ^ zu verschieben, so daß sie bromiert und anschließend mit einem nucleophllen Mittel zu einem Derivat mit funktioneller 3-Methylgruppe umgesetzt werden kann. Nach Durchführung dieser Reaktion kann die Doppelbindung durch Oxydation der

2 ■

/\ -Verbindung zu einem Sulfoxid wieder unter Isomerisierung zurück in Stellung /\' verschoben werden.

Gegenstand der Erfindung sind Caphalosporinsulfoxide der Formel

009830/1931

R-NH

CH₀X

Formel V.

CO₂R'

worin R eine Aminos'chutzgruppe, R' eine Estergruppe und X eine Cyangruppe, Hydroxygruppe oder Alkoxygruppe be- ^v deutet. Diese Cephalosporinsulfoxide sind zur Herstellung von biologisch aktiven Cephalosporinantibiotica vorteilhaft. ■

Aminoschutzgruppen sind allgemein bekannt und in der Literatur beschrieben, zum Beispiel in den USA-Patentschriften 2 479 295, 2 479 296, 2 479 297, 2 562 407, 2 562 408, 2 562 409, 2 561 410, 2 562 411 und 2 623 876. Man kann beispielsweise Gruppen wie Trimethylphenylreste, Butoxycarbonylreste und Trimethylsilylreste anwenden· Die bevorzugten Aminoschutzgruppen sind jedoch Acylgruppen von der Art, wie sie auf dem Gebiet der Penicilline und Cephalosporine bekannt sind. Eine besonders bevorzugte Aminoechutzgruppe iet eine Acylgruppe der Formel

-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-C0-

worin m eine ganze Zahl von 0 bis 4, η eine ganze Zahl von 1 bis 4 und Z ein Sauerstoffatom oder eine chemische Bindung bedeutet, und solche Acylgruppen, die an Kohlenetoffatomen des Phenylreeta durch Fluoratome, Chloratome, Bromatome, Iodatome, Cj-Cg-AIIcylreste, Cj-Cg-Alkoxyreste,

009830/1931

Nitrogruppen, Cyangruppen oder Trifluormethy!gruppen substituiert sind« Es ist ferner möglich, 1 oder 2 Wasserstoffatome an den Kohlenstoffatomen der mit m oder η bezeichneten Gruppen durch Methylreste zu ersetzen« Einige wenige Beispiele für solche Acylgruppen sind Phenylacetyl, Phenoxyacetylp Bensyloxyacetyl₉ 3-Methylphenylbutyl, 4-Propylbenzyloxyacetylj, Phenylpropionylj, Phenylbutoxybutyryl, 3-Fluorphenoxyacetyl₉ 4~Bromphenylacetyl₉ 2-Chlorbenzyloxypropionyl, Phenyl-a-a-dimethylacetylj 4-Nitrophenoxyacetyl, · 3-Cyanphenylpropionyl und 4-Trifluorphenoxyacetyl» Die jeweilige Acylgruppe, die als Aminoschutzgruppe in dem schließlich erhaltenen Gephalosporinantibioticum vorhanden ist, wirkt sich auf die biologische Aktivität des Antibioticums aus. Die Wahl einer Acylgruppe, die zu der gewünschten Aktivität führt, liegt für Fachleute auf dem Cephalosporingebiet im Rahmen ihres fachmännischen Könnens,

Die Carboxylgruppe in Stellung 4 der Sulfoxide kann als freie Säure vorliegen, in welchem Fall R¹ ein Wasserstoffatom bedeutet. Vorzugsweise liegt sie jedoch in Form einer Estergruppe vor, die eich unter Rückbildung der freien Säure leicht entfernen läßt. R* bedeutet also vorzugsweise einen C^-Cg-tert.-Alkylrest, zum Beispiel tert.-Butyl ,tert.-Amyl und tert.-Hexyl, einen Cc-Cg-tert.-Alkenylrest, zum Beispiel 1,1-Dimethy1-2-butenyl, 1,i-Dimethyl-2-pentenyl und 1,1-Dimethy1-2-hexenyl, einen Cc-CQ-tert.-Alkinylrest, zum Beispiel. 1,i-Dimethyl-2-butinyl, 1,i-Dimethyl-2-pentinyl, und 1,i-Diaethyl-2-hexinyl, einen Benzylreet, einen Methoxybenzylreet, einen Nitrobenzylrest, einen Benzhydryl- rest, einen Phthalimidoaethylreet, einen Succinimidomethyl- r@et, einen Trimethylsilylrest oder eine Phenacylgruppe.

Der mit I bezeichnete Subetituent an der 3-Methylgruppe kann die Gruppe -CIf oder die Gruppe r-OR" bedeuten,

009830/1931

worin R" ein Wasserstoffatom, ein C₁-C_1O-Alkylrest, ein C₅-C₁Q-Älkenylrest, ein C₅-C, Q-Alkinylrest, ein C^-C^- Cycloalkylrest, ein Cc-C^-Cycloalkyl-Cj-C-j-alkyirest, ein Cp-G₁ Q-Halogenalkylrest, ein C₅-C₁₀-Halogenalkenylrest oder ein C₅-G₁Q-Halogenalkinylrest, wobei das Halogen aus ■ Fluor, Chlor, Brom oder Jod besteht, ein Phenyi-Cj-C^- alklyrest, der an den Phenylkohlenstoffatomen durch Halogenatome, Trifluormethylreste, Cyangruppen, C₁-C₅-AIkoxyreste, Cj-C₅~Alkylreste, Nitrogruppen oder Garbo-C-j-Cvalkoxyreste substituiert sein kann, ein C₁-C₅-AIkIyI-O-C₂-Cg-alkylrest, ein Cg-C.-Alkanoyloxy-Cg-Cg-alkjirest, ein Cj-Cc-Alkoxycarbonyl-Cj-Cg-alkylrest, ein Cyan-C2-Cg-alkylrest, ein C2-C/-Alkanoyl-C₁-C₄-alkylrest, ein Thienyl-C₁-C₅-alkylrest, ein Tetrahydrofuryl-C₁-C₅-alkylrest, ein 3^I-Tetrahydrofurylrest oder ein Furyl-CQ-C^-Alkylrest ist.

Zu solchen Gruppen gehören beispielsweise Methyl, Äthyl, Ieopropyl, tert.-Butyl, Hexyl, Acetyl, Decyl, Allyl, 3-Butenyl, 3-Hexenyl, 4-Octenyl, 9-Decenyl, Propargyl, 3-Butinyl, 3-Hexinyl, 4-Octinyl, Cyclohexyl, Cyclopentyl, Cycloheptyl, Cyclopentyläthyl, Cyclohexylpropyl, 4-Chlorbutyl, 2-Chloräthyl, 2-Brompropyl, 2-Chlor-2-butenyl, 2-Chlor-3-butinyl, . Furyl, 2-Furfuryl, 3-Furyläthyl, Tetrahydrofuryl, Tetrahydrofurfuryl, 2-Thienylmethyl, 2-Cyanäthyl, 3-Cyanpropyl, Benzyl, Anisyl, p-Nitrobenzyl, Phenyläthyl, p-Trifluormethylphenyläthyl, p-Cyanbenzyl_t Propyloxyäthyl, Methoxyäthyl, Äthoxyäthyl, Propionyläthyl,. Butanoyloxypropyl, und Butoxycarbonyläthyl.

Die Bedeutungen von R und R* eind für die Verbindungen nicht kritisch. Den angegebenen Gruppen äquivalente Gruppen eind auf dem. Cephalosporingebiet bekannt. Die Bedeutung von X kann sich innerhalb der oben angegebenen Grenzen ändern. Von den erfindungsgemäßen Verbindungen werden solche bevor-

009830/1931

zugt, in denen X eine Cyangruppe, eine Hydroxygruppe, eine Methoxygruppe oder eine Äthoxygruppe bedeutet.

Ein besonders wirksames Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinsulfoxiden besteht darin, das entsprechende Cephalosporin mit einem Oxydationsmittel umzusetzen, das aus einer anorganischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens +1,50 aufweist und nur nichtmetallische Elemente enthält, einer organischen Percarbonsäure oder aus einer Mischung von Wasserstoffperoxid und einer Säure mit einer

—5

Dissoziationskonstante von wenigstens 10 besteht. Zur Erzielung bester Ergebnisse soll wenigstens 1 Äquivalent Oxydationsmittel pro' Mol Oephalosporinverbindung angewandt werden. Vorzugsweise wird ein geringer Überschuß an Oxydationsmittel von 10 oder 20'$ angewandt. Um eine Weiteroxydation des Sulfoxide zu dem SuIfon möglichst einzuschränken, empfehlen sich milde Bedingungen. Die Reaktion soll bei einer Temperatur im Bereich von -50 bis 100 ⁰C, vorzugsweise im Bereich von -10 bis +40 ⁰C durchgeführt-werden.

Durch die folgenden Beispiele wird die Herstellung einiger typischer Verbindungen aus der hierin beschriebenen Gruppe von Cephalosporinsulfoxiden näher erläutert.

Beispiel 1

Eine Lösung von 372 mg p-Methoxybenayl-^-cyanmethyl-^- phenoxyacetamide-^ -cephem-4-carboxylat in 300 ml ieopropylalkohol wird mit einer Lösung von 130 mg m-Chlorperbenzoeeäure in Ieopropylalkohol versetzt. Die Reaktionsmiechung wird über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Nach Ablauf dieser Umsetzungsdäuer werden durch Piltrieren der Mischung 210 mg p-Methoxybeniyl-3-oyaniaethyl-7-phenoxyaoetamido-^ -oepheBMfOarbox^at-i-oxid mit einem Schmelzpunkt von 204 bis 207 ⁰C gewonnen, das ,sich aus der

009830/1931

Reaktionsmischung abgeschieden hat. Zur Gewinnung von weiterem Produkt dampft man das Filtrat zur Trockne ein, nimmt den Rückstand in Äthylacetat auf, wäscht die Lösung nacheinander mit Natriumbicarbonatlösung und Natriumchloridlösung, trocknet über Magnesiumsulfat, filtriert und dampft zu 160 mg eines Öls ein, aus dem nach Zusatz von Methanol 45 mg Sulfoxid kristallisieren. Die Struktur des Sulfoxide wiird durch Spektren bestätigt.

Beispiel 2

Eine Lösung von 100 mg p-Methoxybenzyl^-methoxymethyl-?- phenoxyacetamido-^ -cephem-4-carboxylat in 40 ml Isopropylalkohol wird mit 37 mg 85 #-iger m-Chlorperbenzoesäure in 4 ml Isopropylalkohol versetzt. Nach wenigen Minuten beginnt das Sulfoxid auszufallen. Nach einstündigem Rühren der Reaktionsmischung werden 63 mg p-Methoxybenzyl-3-meih©xymethyl-7-phenoxyacetamido-^ -cephem-4-carboxylat-1-oxid abfiltriert. Das Produkt hat einen Schmelzpunkt von 190 bis 192 ⁰C. Seine Struktur wird durch Spektren und Elementaranalyee bestätigt.

Analyset ber. für O₂₅H₂₆N₂O₈S: C 58,35ϊ H 5,07; N 5,44. gef.: C 58,20; H 5,23; N 5,45.

Eine Lösung ron 581 ag p-Hethoxybenzyl-3-hydroxymethyl-7-phenoxyacttamido-^2i -cephem-4-carboxylat in 70 ml Isopropylalkohol und 6 ml Methylenchlorid wird mit 244 mg 85 ji-iger m-Chlorperbenzoesäure in 11 ml Ieopropylalkohol versetzt. Innerhalb von Minuten erscheint ein. flockiger Miederschlag. Mach 4 Stunden langem Rühren wird die Heaktioagmischung filtriert, woduroh 427 mg p-Methoxybenzyl-3-hydroxyiaet3ayl-7-phsnoxyacetamido-^ '-cephem-

609830/1931

4-=sarboxylat»1=oxid mit einem Schmelzpunkt von 157 ~ 161 ⁰C erhalten werderu Aus. der Mutterlauge v/ird eine zweite Fraktion vsn Kristallen erhalten₀ Die Struktur wird durch Spektren und Elementaranalyse bestätigte

B e i s ρ i e 1 4

Ein© Lösung von 1 g tert₀<=Butyl-3~hydroxym8thyl=>7-phenoxy«* ae®tasido<=A -cephem-^-carboxylat in 150 ml laopropyl-= alkohol und 25 ml Methylenehlorid wird unter Rühren bei Eistemperatur tropfenweise mit einer Lösung von O₉430 g 35 $-iger m-Chlorperbenzoesäure in 65 ml Isopropylalkohol versetzt„ Mach beendeter Zugabe werden die Lösungsmittel im Vakuum entfernt ₉ und der Rückstand i*ird in Äthylacetat gelöst. Die Äthylacetatlb'sung wird nacheinander mit 10 %-iger latriumbicarbonatlösung und Wasser gewaschen und zur Trockne eingedampft, wodurch 1,10 g Rohprodukt erhalten werden, das aus Äthylacetat zu einem Produkt vom Schmelzpunkt 146 - 148 ⁰C umkristallisiert wird* Aus dem Kernreeonanzspektrum ergibt sieh, daß das Produkt aus •feert.-Butyl-J-hydroxymethyl-?- phenoxyacetamido-^ ⁵-cephem-4-carboxylat»1-oxid besteht.

Analyse ι ber. für G₂₁H₂₆H₂O₇Ss C 54,91; H 5,76; K 6,40. gef.i C 55,67s H 5,60; H 6,27.

Beispiel 5

Eine gekühlte Lösung von 2,56 g p-Methoxybenzyl-3-äthoxymethyl-7-phenoxyacetamido-2^ -cephem-4-carboxylat in 250 ml einer Mischung aus Isopropylalkohol und Methylenchlorid im Verhältnis 10 ί 1 wird mit einer Lösung von 1,0 g m-Chlorperbenzoesäure in 150 ml Isopropylalkohol versetzt. Sie Zugabe erfordert 1 1/2 Stunden. Sie Re-

009830/1931

aktionsinischung wird weitere 30 Minuten in der Kälte und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt. Pas abgeschiedene p-Methoxybenzyl^-athoxymethyl-T-phenoxyacetamido-/^ cephem-A-carboxylat-i-Qxid wird abfiltriert und zu 1,5 g (55 $> Ausbeute) Produkt vom Schmelzpunkt 188 bis 189 ⁰O getrocknet. Die Struktur wird durch das Infrarot-, Ultraviolett- und Kernresonanzspektrum und durch Elementaranalyse bestätigt«

Analyse? ber. für C₂₆H₂₆N₂O₈Sj 0 59,08; H 5,34; N 5,30. gef.i C 59,01; H 5,34; N 5,42.

009830/1931

Claims

Patentansprüche

1. Oephalosporinsulfoxidverbindung, gekennzeichnet durch die'Formel

R-NH

It

Formel V

worin R einen Triphenylmethylrest, Butoxycarbonylrest, Trimethylsilylrest oder eine Aoylgruppe der Formel

-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-C0-

in der Z ein Sauerstoffatom oder eine chemische Bindung, in eine ganze Zahl von O bis 4 und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder solche Acylgruppen,die an Hieny!kohlenstoffatomen durch Fluoratome, Ohloratome, Bromatome ., Iodatome, C-j-Cg-Alky.lrsste, C.-Cg-Alkoxyreste, Nitrogruppen, Cyangruppen oder Trif luorme thy lgruppen subs ti*· tuiert sind,

R¹ einen C^-Cg-tert.-Alkylrest, Cc-CQ

reet, Cc-Ce-tert.-rAlkinylrest, Benzylrest, Methoxyben-

009830/1931

- ίο -

zylrest, Nitrobenzylrest, Benzhydrylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylrest, Trimethylsilylrest oder Phenacylrest und

X,die Gruppe -CN oder die Gruppe -OR" bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom, einen C₁-C₁g-Alkylrest, einen · 0,-C, Q-Alkenylrest, einen C^-C₁ Q-Alkinylrest, einen Cc-Cy-Cycloalkylrest, einen Cc-Cy-Cycloalkyl-C^C^- alkylrest, einen 02-C₁ Q-Halogenalkylrest, einen C,-C₁₀-Halogenalkenylrest, einen C₅-C₁Q-Halogenalkinylrest, einen C₁-C,-Alkyl-0-C₂-Cg-alkylrest, einen C₂-G^- Alkanoyloxy-ⁱ'C2-Cg-alkylrest, einen Cj-Cg-Alkoxycarbonyl-C^Cg-alkylrest, einen Cyan-Cg-Cg-alkylrest, einen C₂-C^-Alkanoyl-C]-C.-alkylrest, einen Tetrahydrofury1-C^C^-alkylrest, einen 3'-tetrahyd'rofurylrest, einen Furyl-CQ-G₂-alkylrest, einen Thienyl-C₁-C,-alkylrest oder einen Phenyl-C₁-C,-alkylrest darstellt, der an Phenylkohlenstoffatomen durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Cyangruppen, Cj-C^-Alkoxygruppen, 0^0,-Alkylreste, Nitrogruppen oder Carbo-Cj -C^-alkoxygruppen substituiert sein kann.

2. Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Cyangruppe bedeutet.

3» Verbindung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Hydroxygruppe bedeutet.

4. Verbindung nach Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, daß X eine Methoxygruppe bedeutet.

5· Verbindung, nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Äthoxygruppe bedeutet.

009830/1931

Λ.

- 11 -

6. Verfahren zur Herstellung von Cephalosporinsulfoxidverbindungen der Formel

CH₂X- Formel V

. CO₂R¹

worin R einen Triphenylmethylrest, Butoxycarbonylrest, Trimethylsilylreet oder eine>Aoy!gruppe der Formel

-(CH₂)_m-Z-(CH₂)_n-CO-

in der Z ein Sauerstoffatom oder eine chemische Bindung, m eine ganze Zahl von 0 bis 4 und η eine ganze Zahl von 1 bis 4 ist, oder derartige Acylgruppen, die an Phenylkohlenstoffatomen durch Fluor, Chlor, Brom, Jod, Cj-Cg-Alkylreste-, C₁-Cg-AIkOXygruppen, Nitrogruppen, Cyangruppen oder Trifluormethylgruppen substituiert sind,

R* einen C^-Cg-tert.-Alkylrest, Cc-Cg-tert.-Alkenylrest, einen Cc-Cg-tert.-Alkinylrest, Benzylrest, Methoxybenzylreet, Nitrobenzylreet, Benzhydrylrest, Phthalimidomethylrest, Succinimidomethylreet, Trimethylsilylrest oder Phenacylrest und

00 9 8 30/1931

X die Gruppe -CN oder die Gruppe -OR" bedeutet, worin R" ein Wasserstoffatom, einen O₁-C₁Q-Alkylrest, einen C,-O_1o-Alkenylrest, einen 0,-C₁ Q-Alkinylrest, einen Qc-Cy-Cycloalkylrest, einen Cc-Cy-Cycloalkyl-Cj-C,-alkylrest, einen C₂-C₁₀-Halogenalkylrest, einen G-z-G-\o~ Halogenalkenylrest, einen C,-C₁₀-Halogenalkinylrest, einen C₁-C,-Alkyi-0-C₂-Cg-alkylrest, einen C₂-C₄-Alkanoyloxy-C₂-Cg-alkylrest, einen C^Cg-Alkoxycarbonyl-C^Cg-alkylrest, einen Cyan-C₂-Cg-alkylrest, einen Cg-C.-Alkanoyl-Cj-C.-alkylrest, einen Tetrahydrofuryl-C₁-C,-alkylrest, einen 3'-Tetrahydrofurylrest, einen Puryl-CQ-Cg-alkylrest, einen Thienyl-C^C^-alkylrest oder einen Phenyl-C.|-C,-alkylrest darstellt, der an Phenylkohlenstoffatomen durch Halogenatome, Trifluormethylgruppen, Cyangruppen, 0^0,-Alkoxyreste, C^C^-Alkylreste, Nitrogruppen oder Carbo-C.] -C,-alkoxygruppen substituiert sein kann, dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung der Formel

R-NH

-CH_X Formel II

worin R, X und R¹ wie oben definiert sin&y mit einem Oxydationsmittel, das aus

a) einer organischen Persäure, die ein Reduktionspotential von wenigstens + 1,50 aufweist und nur nichtmetallische Elemente enthält,

b) einer organischen Percarbonsäure oder

c) einer Mischung aus Wasserstoffperoxid und einer

009830/1931

Säure mit einer Dissoziationskonstante von wenigstens 1O~⁵ besteht.

zu einer Verbindung der Formel V umsetzt.

7. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Cyangruppe bedeutet.

8. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Hydroxygruppe bedeutet.

9· Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß X eine Methoxygruppe bedeutet.

10. Verbindung nach Anspruch 6, dadurch gekennzeichnet, daß , X eine Äthoxygruppe bedeutet.

001330/1931