CN100371320C - S-芳基-半胱氨酸及其衍生物的制备方法 - Google Patents

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Abstract

本发明提供了对映体过量超过约96%的S-芳基半胱氨酸的制备方法。本发明特别提供了由胱氨酸，半胱氨酸或丝氨酸制备S-芳基半胱氨酸的对映选择性方法。

Description

S-芳基-半胱氨酸及其衍生物的制备方法
S-芳基半胱氨酸在多种药物活性化合物合成中是有用的中间体。手性S-芳基-L-半胱氨酸已经被成功地用于针对人体免疫缺陷病毒(HIV)，并且被用于治疗AIDS(Kaldor等人，《药物化学杂志(J.Med.Chem.)》，1997，40(24)，3979-3985)。
含有芳硫基的代表性的有效的并且紧密结合的人体免疫缺陷病毒蛋白酶抑制剂示于图1。
目前，许多制备S-芳基半胱氨酸的实用合成方法都包括外消旋混合物的制备。但是，这些化合物的外消旋混合物带有许多缺点。S-芳基半胱氨酸外消旋混合物导致生产出来是外消旋药物。众所周知，手性药物的某些生理学性质依赖于这些药物的立体化学结构，而且，由于一些非所需的手性药物的立体异构体形式的存在使药物具有非所需的副作用。因此，手性药物的高对映选择性合成将使药物具有所需的治疗活性，同时减少不必要的副作用。当然，手性药物的合成可以包含外消旋混合物的分离步骤；但是，这常常要消耗很多时间和经费。另外，除非能将无用的异构体转变成所需的异构体，否则，外消旋合成要丢弃一半化合物。而且，并非所有的外消旋化合物能够通过分离得到产率令人满意的所需对映体。
目前所用的S-芳基半胱氨酸的对映选择性合成方法包括酶催化合成法(参见，例如，USP 5,756,319或欧洲专利申请No.754,759，它们都转让给了Mitsui Toatsu Chemicals，Inc.)，但实际上，只能制备有限的几种S-芳基半胱氨酸。
目前，大多数对映选择性制备S-芳基半胱氨酸的化学合成方法得到的都是外消旋混合物，使用精心选取的试剂将大大增加总体成本，或者对映选择性水平太低以致无法用于药物生产。
最近，D.W.Knight和A.W.Sibley(《化学学会杂志(J.Chem.Soc.)，Perkin Trans.1》，1997，2179-2187)报告了(S)-2-苄氧羰基氨基-3-甲基磺酰氧基-丙酸甲酯与新制的苯硫酚钠在约0℃及DMF中反应，以98％的产率得到所需要的N-苄氧羰基-S-苯基-L-半胱氨酸甲酯(或(R)-2-苄氧羰基氨基-3-苯硫基-丙酸甲酯)，其旋光度为[α]20D-17.2(c，1.8；MeOH)。该文献中没有报告产物中对映体的比例。而且，使用由氢化钠，苯硫酚和DNF制备苯酚钠的方法不适合大规模生产。
因此，需要一种有效的，简洁的和对映选择性的适于大规模生产S-芳基半胱氨酸的方法，而且使用相对便宜的试剂。
定义
“烷基”包括具有1至大约10个碳原子的直链或支链基团。烷基可以任选被一个或多个取代基取代，例如，被卤素，芳基，羟基，烷氧基，羧基，氧代和环烷基取代。也可以任选在烷基链中插入一个或多个氧，硫或者取代的或未取代的氮原子。烷基的实例包括甲基，乙基，异丙基，正丁基，叔丁基，正戊基，庚基，苄基和辛基。
“芳基”指至少有一个环的芳香基团，该环有一个共轭的π电子体系。芳基包括，但不限于碳环芳基，杂环芳基，联芳基和杂环联芳基，所有这些都可以任选被取代。
“杂环芳基”指至少具有一个在环上含有1-3个杂原子，其余部分为碳原子的杂环芳香环的基团。合适的杂原子包括，但不限于氧，硫和氮原子。杂环芳基的实例包括呋喃基，噻吩基，吡啶基，吡咯基，N-烷基吡咯子基，嘧啶基，吡嗪基，咪唑基，苯并呋喃基，喹啉基和吲哚基。
优选的芳基是下列取代的或未取代的芳基：苯基，萘基，吡啶基，呋喃基，苯硫基，吡嗪基(pyrazyl)和吡咯基。更优选的芳基是下列取代的或未取代的芳基：苯基，萘基和吡啶基，更进一步优选的芳基是取代的或未取代的苯基这样的芳基，最优选的芳基是苯基。
术语“S-芳基”指其中芳香基团连接到硫原子的取代基。“S-芳基”还可以指“芳基硫醚”基团。术语“S-芳基化作用”指用S-芳基取代化合物或基团的作用过程。
术语“金属”包括碱金属，碱土金属，过渡金属，贵金属，铂金属，稀有金属，稀土金属，锕系金属，轻金属和重金属。这些金属的实例包括铝，铁，铜，钴，钾，钠，锡和锌。
术语“催化剂”指加入一定的百分比量即能显著影响化学反应速率而其本身不消耗或经历化学变化的任何物质，如《Hawley氏化学词典缩写本(Hawley’sCondensed Chemical Dictionary)》，第11版，N.Irving Sax和RichardJ.Lewis修订，Sr.，Van Nostrand Reinhold Company，New York，第748页(1987)中定义。
术语“化学计量的”指反应中使用或添加相对于所选底物，分子或化合物为等摩尔比或等摩尔量的试剂。
术语“手性”具有本领域技术人员已知的通常含义。
术语“对映体过量”指产品混合物中一种对映体的量与另一种对映体的量之差。例如，对映体过量96％指产品混合物中有98％的一种对映体和2％的另一种对映体。
本文使用了下列缩写和术语：
“CBZ”指苄氧羰基。
“DMF”指二甲基甲酰胺。
“Tosylate”或“Tos”指对甲苯磺酸酯。
“Mesylate”或“Ms”指甲磺酸酯。
“TBPB”指溴化四丁基磷。
“TBAB”指溴化四丁基铵。
“TBAC”指氯化四丁基铵。
“PTC”指相转移催化作用或催化剂。
“Aliquat 336”是氯化三辛酰基甲基铵(TCMC)。
本发明涉及以高度对映体过量形式制备S-芳基半胱氨酸(它是多种药物活性化合物的有用的中间体)的方法。尤其是本发明方法可以得到对映体富集的S-芳基L-或D-半胱氨酸。优选通过本发明方法得到对映体过量超过约96％的S-芳基半胱氨酸，更优选超过约98％，最优选超过约99.5％。除非文中另有说明，否则认为所说的任何化合物都是指该化合物的单个对映体，以及化合物的外消旋体或非外消旋体混合物。
图1-4简介：
图1表示HIV蛋白酶抑制剂的代表性化合物，该化合物含有衍生自S-芳基半胱氨酸的部分。
图2解释用本发明方法从胱氨酸制备S-芳基半胱氨酸化合物的实施方案。
图3解释用本发明方法从半胱氨酸制备S-芳基半胱氨酸化合物的另一个实施方案。
图4解释用本发明方法从丝氨酸制备S-芳基半胱氨酸化合物的另一个实施方案。
如图2所示，本发明提供了一种制备S-芳基半胱氨酸的方法，即包括将胱氨酸与金属接触，然后将所得化合物与芳基卤在能够有效产生S-芳基半胱氨酸的条件下反应一段时间。当胱氨酸被用作起始原料时，芳基卤的用量优选约1-6当量，更优选约2-6当量，更进一步优选约2-4当量，最优选约3当量。优选的卤化物有碘化物，溴化物和氯化物，更优选的卤化物选自溴化物和碘化物，最优选的卤化物是溴化物。胱氨酸与金属接触的结果是使二硫键裂解，产生半胱氨酸的金属硫醇盐，它经过偶合反应后形成所需的产物和金属卤化物。因此，可以裂解二硫键的任何金属都可用于本发明方法。优选的金属包括铝，铁，铜，钴，钾，钠，锡，锌及它们的混合物，更优选的金属选自铜，钠，锡，锌及它们的混合物，最优选的金属是铜。反应温度优选为约80-150℃，更优选约100-130℃，最优选约115-125℃。反应时间可以根据金属和/或芳基卤的特性而变化，但是，已经发现，要想以相当高的产率生产出所需的产品一般反应时间至少约为1小时，优选至少约为15小时，更优选至少约18小时。
如图3所示，本发明还提供了制备S-芳基半胱氨酸的另一种方法，即将半胱氨酸与芳基卤在金属氧化物存在下反应。当半胱氨酸被用作偶合反应的起始原料时，芳基卤的用量优选为约1-5当量，更优选约1.1-4当量，更进一步优选约1.2-3当量，最优选约1.5当量。优选的金属氧化物选自铜的氧化物，氧化锌，氧化亚锡和它们的混合物，更优选的金属氧化物是铜的氧化物。已经发现，采用这种方法生产S-芳基半胱氨酸通过加热混合物很容易实现。反应温度优选约80-150℃，更优选约100-130℃，最优选约115-125℃。多种芳基卤可以与硫醇盐反应生成S-芳基半胱氨酸化合物。优选的芳基卤是溴苯。
本发明制备S-芳基半胱氨酸的方法包括在偶合剂存在下，由胱氨酸或半胱氨酸产生下式所示的反应性硫醇盐化合物，
Figure C9911125500081
其中，M是金属，P1是氢或氨基保护基，P2是氢或羧酸保护基。
应该理解，上述结构仅仅代表理想的硫醇盐。准确的硫醇盐结构可以是，反应性中间体的二聚物，三聚物或其他多聚物形式，例如，不只一个硫醇基与金属结合。而且，所说金属也可以与其他可以在反应混合物中存在的配体如溶剂分子或物质结合。任何使硫醇盐和芳基卤生成偶合产物的金属或其衍生物都可以用于本发明。偶合剂通常选自下列物质：金属，金属氧化物，金属盐以及它们的混合物。本发明所说“金属盐”指任何有机或无机金属盐，其中金属的氧化态非零。金属盐的实例包括：二茂铁，氯化铁，乙酸铁，乙酸亚铁，乙酰丙酮铁，乙酰丙酮亚铁，氯化亚铁，碘化铜，碘化亚铜，溴化铜，溴化亚铜，氯化铜，氯化亚铜，氟化铜，乙酸铜，乙酰丙酮化铜，氢氧化铜，铜的硫酸盐，氰化铜，氧化铜和氧化亚铜。优选的偶合剂选自铜，铜的卤化物，铜的氧化物，锌，卤化锌，氧化锌，铝，卤化铝，氧化铝，铁，铁的氧化物，铁的卤化物，钴，钴的氧化物，钴的卤化物，锡，锡的氧化物，锡的卤化物，钾，氧化钾，卤化钾，钠，氧化钠，卤化钠，以及它们的混合物。更优选的偶合剂选自铜，铜的卤化物，铜的氧化物，以及它们的混合物。最优选的偶合剂选自铜，溴化铜，氧化铜，氯化铜，碘化铜，溴化亚铜，氯化亚铜，碘化亚铜，氰化亚铜，氧化亚铜，氟化铜，乙酸铜，乙酰丙酮化铜，硫酸铜，氢氧化铜，以及它们的混合物。
尽管本发明方法可以用金属进行，也可以在MaXb形式的金属盐存在下进行，其中a和b代表对应于M或X的量，这取决于M和X的氧化态。所说金属盐可以是无机盐，如金属卤化物，包括铜(I)或(II)的溴化物，氯化物或碘化物，以及上述其它金属的卤化物，或者是有机盐，如铜(I)或(II)的乙酰丙酮化物，乙酸盐，以及上述其它金属的有机盐。据信，当金属铜和铜(II)盐一起存在时，它们经歧化反应形成铜(I)，后者可能是本发明方法的活性物质。令人惊讶和没有料到的是，我们发现，尽管铜(O)或其他金属可能是有效的偶合剂，但除了铜(O)之外铜(I)或(II)盐，如溴化铜(I)或(II)的存在可以增加反应速度。相对于芳基卤的用量，优选加入约0-100mol％的溴化铜(I)或(II)，更优选加入约0.2-5mol％，最优选加入约1-3mol％。通常加入约6mol％溴化铜(I)或(II)。应该认识到，胱氨酸或半胱氨酸中存在的其他官能团可以被保护或未被保护。
相对于芳基卤的用量所用偶合剂的量一般约为0.3-1当量，优选约0.5-0.75当量，更优选约0.6-0.7当量。已经发现，该反应之后，偶合剂或偶合剂的产物，例如，铜(I)盐如溴化亚铜(copper bromide)，可以被分离出来，并可循环用于其他偶合反应。采用这种方法，偶合剂的成本和处理所得偶合剂产物(如溴化铜(I))的成本将大大降低。
本发明生产S-芳基半胱氨酸的方法中可以进一步包括氧化剂。所述氧化剂可以是能够产生反应性偶合剂的任何化合物。优选的氧化剂选自溴，碘，氯以及它们的混合物。
尽管本发明方法可以在没有溶剂存在的情况下进行，但是，我们发现，较高沸点溶剂的存在提供可加热到所需温度的反应介质。因此，所说溶剂的沸点要比所需的反应温度高。优选的溶剂选自乙腈，甘醇二甲醚，二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮，更优选的溶剂是二甲基甲酰胺。反应时间根据金属氧化物和/或芳基卤的性质变化，但是，已经发现，要想以相当高的产率生产出所需的具有高对映选择性的产品一般反应时间至少约为1小时，优选至少约为15小时，更优选至少约18小时。
一般，硫醇盐都是就地制备，并且无需进一步纯化即可使用。
通过将丝氨酸衍生物与芳基硫酚(aryl thiol)在碱存在下进行反应，即通过取代反应制备对映体富集的S-芳基半胱氨酸的本发明另一种实施方案如图4所示。“丝氨酸衍生物”指丝氨酸的羟基被离去基团取代的化合物。术语“离去基团”的含义是本领域技术人员众所周知的。优选的离去基团选自卤原子(即氯，溴或碘)，甲苯磺酰氧基和甲磺酰氧基，最优选甲苯磺酰氧基或甲磺酰氧基。
根据本发明此实施方案，下式化合物与芳基硫酚在碱存在下反应，
Figure C9911125500101
其中，X是卤原子，甲磺酰氧基或甲苯磺酰氧基。
可使用的碱包括碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾和碳酸锂；碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂；氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钙，氢氧化镁和氢氧化钾；位阻胺，如三乙胺和二异丙基乙胺；氢化物，如氢化钠，氢化钾和氢化锂；胺化物，如二异丙基氨化锂和二异丙基氨化钠；以及其他碱。如六甲基二甲基硅氮化钠(sodium hexamethyl dimethyl silazide)。优选的碱选自碳酸盐，碳酸氢盐和氢氧化物，更优选的碱选自碳酸盐和碳酸氢盐，最优选的碱是碳酸盐。应该理解，芳基硫酚可以在加入任何带离去基团的丝氨酸衍生物之前与上述碱反应，或者将碱加到芳基硫酚和丝氨酸衍生物的混合物中，或者将芳基硫酚加到碱和丝氨酸衍生物的混合物中。尤其是可以通过将氨基和羧基进行保护，然后将羟基转化成离去基团，由丝氨酸制备丝氨酸衍生物。
反应温度可影响产物的对映体过量。为了使产物和/或原料的立体化学构型损失最小，丝氨酸衍生物与芳基硫酚的反应温度一般保持在约-5-约35℃，优选约15-约30℃。优选的反应时间约为1-48小时，更优选约10-30小时，最优选约20-25小时。
这个实施方案的方法可以进一步包括添加相转移催化剂。术语“相转移催化剂”是指添加到各成分反应混合物中的催化剂或试剂，它将一种或多种反应成分输送到容易并能迅速与其他反应成分进行反应的位置。可用的相转移催化剂或试剂的实例综述于C.M.Starks，C.L.Liotta和M.Halpern的《相转移催化剂(Phase-Transfer Catalysis)》一书(Chapman & Hall，New York，1994)。特别优选的相转移催化剂包括TBAB，TBAC，TBPB和Aliquat 336。
任何合适的溶剂都可以用于本发明此实施方案。但是，如果使用相转移催化剂，优选使用相对非极性的溶剂。可用的相对非极性的溶剂的实例包括甲苯，乙酸乙酯和己烷。优选的相对非极性的溶剂选自甲苯，乙酸乙酯以及它们的混合物。
本发明上述方法中还可包括保护氨基酸(胱氨酸，半胱氨酸或丝氨酸)中的氨基。任何已知的氨基保护基都可以使用。一些保护基的实例在G.Barany和R.B.Merrifield于《肽(Peptides)》，第2卷，(E.Gross和J.Meienhoffer编辑，Academic Press，New York，N.Y.，第100-118页(1980))上发表的“固相肽合成(Solid Phase Peptide Synthesis)”一文中和Green，T.的《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(John Wiley& Sons，Inc.，New York，N.Y.，1981，第218-287页)一书中都有所描述。N-氨基保护基的实例包括乙酰基甲酰基，苯甲酰基，取代的苯甲酰基FMOC，Bspoc，Bsmoc，叔丁氧羰基(BOC)，叔戊氧羰基(Mcb)，2-(对联苯基)-丙基-2-氧基羰基(Bpoc)，苄氧羰基(CBZ)，邻苯二甲酰基，哌啶子基-氧基羰基，三氟乙酰基等。其他N-氨基保护基包括可任选保护的α-氨基酸，该氨基酸与α-氨基酸的羧基部分相连。优选的氨基保护基是氨基甲酸甲酯或CBZ。氨基保护基可以在多种条件下被除去，包括在弱酸或弱碱条件下除去。优选的保护基是那些可以被酸或碱解离，或在还原条件下被解离的保护基。例如，可以在碱存在下通过氨基酸与氯甲酸苄酯的反应对氨基加以保护。任何可以中和氯甲酸苄酯与氨基酸反应形成的酸性质子的碱都可以使用。用于氨基保护反应的碱的实例包括碳酸盐，如碳酸钠，碳酸钾和碳酸锂；碳酸氢盐，如碳酸氢钠，碳酸氢钾和碳酸氢锂；氢氧化物，如氢氧化钠，氢氧化锂，氢氧化钙，氢氧化镁和氢氧化钾；位阻胺，如三乙胺和二异丙基乙胺。优选的碱选自碳酸盐，碳酸氢盐和氢氧化物，更优选的碱选自碳酸盐和碳酸氢盐，最优选的碱是碳酸氢盐。在本发明一个具体实施方案中氢基是通过氨基酸与氯甲酸苄酯在碳酸氢钠存在下反应实现保护的，得到N-苄氧羰基保护的氨基酸。
为了保护氨基酸上的羧基，任何已知的羧基保护基都可以使用。氨基酸的羧基部分的保护在E.Gross和J.Meienhofer编辑的《肽(The Peptides)》，第3卷，(Academic Press，N.Y.(1981)，第101-135页)一书中和Green，T.的《有机合成中的保护基(Protective Groups in Organic Synthesis)》(John Wiley & Sons，Inc.，New York，N.Y.，1981，第152-192页)一书中都有所描述。羧基保护基的实例包括酯，如烷基酯，包括甲酯，乙酯，叔丁酯，甲氧基甲酯，2，2，2-三氯乙酯和2-卤代乙酯；苄酯，如三苯甲酯，二苯甲酯，对-溴苄酯，邻-硝基苄酯等；甲硅烷基酯，如三甲基甲硅烷基酯，三乙基甲硅烷基酯，叔丁基二甲基甲硅烷基酯等；酰胺和酰肼.其他羧基保护基可以包括任选保护的α-氨基酰，该氨基酸与α-氨基酸的氨基部分相连。优选的羧酸保护基是酯，更优选的羧酸保护基是烷基酯，最优选的羧酸保护基选自甲酯和乙酯。在本发明一个具体实施方案中在甲醇存在下通过氨基酸与亚硫酰氯反应将氨基酸的羧酸保护成甲酯。或者，在甲醇存在下通过氨基酸与盐酸气体反应将羧酸保护成甲酯。
上述方法还包括同时保护氨基酸的氨基和羧基。应该理解，氨基酸中的氨基和羧基可以按任何顺序被保护。
从反应混合物中回收的本发明S-芳基半胱氨酸反应产物可以通过蒸馏或结晶进一步纯化。例如，将得到的液体形式的反应产物溶解于甲苯，从相对非极性的重结晶溶剂中结晶，得到高纯度产物。优选的非极性重结晶溶剂选自己烷，乙酸乙酯，甲苯，二甲苯，苯，戊烷，醚类以及它们的混合物。S-芳基半胱氨酸可以盐的形式回收。例如，在S-芳基半胱氨酸中加入酸，如盐酸或有机酸，包括酒石酸，乙酸和/或柠檬酸，形成相应的容易分离的S-芳基半胱氨酸盐。或者，将游离的羧基与碱反应，生成可以成为固体的羧酸盐。或者，游离氨基和羧基的同时存在会形成两性离子，从而以固体形式沉淀下来。
下列实施例将进一步说明本发明。
实施例1
用亚硫酰氯和胱氨酸制备N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯
在一套层(jacketed)的500mL圆底烧瓶中放入胱氨酸(20g，83.2mmol)和甲醇(250mL)。将反应混合物冷却至0-5℃，并加入亚硫酰氯(12.7mL，0.175mol)，同时保持反应温度在10℃以下。添加结束后将反应加热回流4小时，蒸馏除去过量甲醇。当开始产生沉淀时加水，然后在溶液中慢慢加入碳酸氢钠(29.4g，0.35mol)，保持温度在5℃以下。
加完碳酸氢盐后慢慢加入氯甲酸苄酯(25mL，0.175mol)。反应混合物在5℃以下保持1小时后让其慢慢升至室温。将反应混合物加热至30-40℃，分离有机相，水相用甲苯(3×20mL)洗涤。合并的有机溶液依次用碳酸氢钠(25mL)，5％HCl和饱和NaCl洗涤一次，MgSO4干燥，在旋转蒸发器中真空浓缩，得到44.25g油状物(0.0825mol，产率99.1％)。
取出一部分油状物(31.55g)用EtOAc-己烷重结晶，得到无色固体(24.95g，产率79.1％)。mp 70-72℃；A/N HPLC测定(纯度)为97.5％。
实施例2
用MeOH/HCl和胱氨酸制备N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯
向冷却的(-5至-10℃)甲醇溶液(100mL)中鼓入HCl气体。溶液约吸收11.0g HCl气体。向胱氨酸于100mL甲醇的浆液中加入上面制成的HCl/甲醇溶液。将混合物加热回流。约1小时后得到清澈的溶液。将混合物总共加热回流4小时，冷却到室温，并转移到一个单颈圆底烧瓶中。通过旋转蒸发浓缩混合物，得到白色固体。
将白色固体悬浮于400mL甲苯中。加入NaHCO3(31.5g)于300mL水中的溶液，得到清澈的两相溶液。在16-18℃滴加氯甲酸苄酯(25.0mL，0.175mol)，然后在16-18℃搅拌反应混合物4小时。
分离水相并用甲苯萃取(3×50mL)。合并的甲苯萃取液依次用水，稀碳酸钠溶液，5％HCl溶液和饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用MgSO4干燥，并真空浓缩，得到油状物。将该油状物溶解于乙酸乙酯(100mL)中，加入己烷(175mL)，并在混合物中加入晶种。将溶液在室温下搅拌过夜。滤出产物，用己烷∶EtOAc(9∶1，100mL)混合物洗涤，在45℃真空下干燥，得到87.4％产率的39.0g产物，A/N HPLC测定(纯度)为98.5％。
实施例3
用粗制的N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
在一个250mL圆底烧瓶中加入N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(12.7g，237mmol)，铜粉(3.08g)和二甲基甲酰胺(130mL)。将搅拌的混合物加热至70℃。在加料漏斗中装入溴苯(即苯基溴)(10mL，95mmol)，然后在约70-80℃用30分钟将其滴加到反应混合物中。将反应混合物在75-80℃保持35分钟，然后升温至90℃并保持25分钟，加热到100℃保持4小时，然后在110℃另外再加热48小时。
用薄层色谱监视反应。将反应混合物冷却到50℃，并在50-60℃减压蒸馏掉DMF，收集到80mL蒸馏液。用甲苯(150mL)和水(50mL)稀释反应混合物。将所得反应混合物加热回流30分钟，然后用硅藻土饼迅速过滤溶液。硅藻土滤饼用过量甲苯洗涤，并用水稀释混合物。分离各相，甲苯相用水、10％HCl/水(100mL，v/v)和饱和氯化钠洗涤。
所得溶液经旋转蒸发浓缩，得到淡黄色油状物。将该油状物溶解于甲苯(15mL)并加入晶种诱导结晶。加入己烷(15mL)，然后再另外加入60mL己烷，并将所得浆液在室温下搅拌过夜。滤出产物，用过量己烷洗涤，空气干燥，得到无色固体(产率80.7％；mp 62-64℃)。
实施例4
用纯化的N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
将铜粉(4.62g)，溴苯(15.0mL，142mmol)和DMF(55mL)加到250mL的三颈圆底烧瓶中。用外部油浴将所得混合物加热到110℃。用2.5小时的时间向搅拌的混合物中加入纯化的N-CBZ胱氨酸甲酯(19.05g，35.5mmol，测定纯度为97.5％)于DMF(40mL)中的溶液。将所得混合物在110℃搅拌18小时，然后在130±2℃搅拌约24小时。
将所得混合物冷却到65℃，然后在约50-60℃减压蒸馏掉DMF，直到形成粘稠淤浆。用甲苯(150mL)稀释，加热至70-75℃并反应15-20分钟。用硅藻土滤饼迅速过滤溶液。硅藻土滤饼用热甲苯(70℃)洗涤。甲苯相依次用水(2×100mL)，10％HCl水溶液(1×100mL)，水(1×100ml)和饱和氯化钠(1×100mL)洗涤。
红棕色溶液用无水硫酸镁干燥。溶液经Filtrol-13滤饼(从Filtrol Corp.得到的经过酸活化的粘土)过滤，得到黄色固体。滤饼用甲苯(100mL)洗涤。在40-45℃下减压蒸除甲苯，直到形成油状物。将该油状物溶解于甲苯(25mL)中，加入己烷(25mL)，并加入晶种使混合物沉淀出所需产物。加入己烷(200mL)，将所得混合物在室温下搅拌2.5天。滤出产物，用过量己烷洗涤，在45℃下真空干燥，以66.9％产率得到所需的产物(16.4g，A/N HPLC测定为98.3％)(由高效液相色谱按面积归一化方法测定)。
实施例5
由N-CBZ半胱氨酸甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
在圆底烧瓶中装入CBZ-半胱氨酸甲酯(5.4g，20.0mmol)，氧化铜(2.8g)和溴苯(4.2mL，39.9mmol)于二甲基甲酰胺(25.0mL)中的溶液。将混合物加热回流(145±2℃)19小时。HPLC分析表明，得到25.9％ N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯和6.0％ N-CBZ S-苄基-半胱氨酸甲酯。
实施例6
由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸
将N，N’-双苄氧羰基胱氨酸(3.81g，7.5mmol)，铜粉(0.95g，15.0mmol)和溴苯(3.32mL，4.95g，31.5mmol)于二甲基甲酰胺(20mL)中的混合物加热至110℃并反应19小时。将所得混合物冷却到80℃，然后在约80-95℃下减压蒸馏除去二甲基甲酰胺，收集到15mL蒸馏液。
所得残余物用甲苯(70mL)稀释，并在70-75℃搅拌1小时。过滤产物并用过量甲苯洗涤。合并的有机相用10％HCl水溶液(1×70mL)，水(2×70mL)和饱和氯化钠(1×70mL)洗涤。所得溶液用无水硫酸镁干燥。
过滤溶液，滤饼用过量甲苯洗涤，有机溶液通过旋转蒸发器浓缩，得到4.8g淡棕色油状物，放置后固化。产率96.6％，4.8g，A/N HPLC测定为96.33％，含有3.67％相应的S-苄基酸。
相转移催化的亲核取代反应
用芳基硫酚对N-保护的丝氨酸酯的甲磺酸酯(Ms)和甲苯磺酸酯(Tos)进行相转移催化的亲核取代反应，制成相应的N-保护的S-芳基-L-半胱氨酸衍生物，这些都在下列有代表性的实验中加以描述。表1-4列出了在不同反应条件下(包括改变相转移催化剂的种类，反应的化学计量，碱和底物)进行的各种烷基化反应的结果。
表1用苯硫酚进行相转移烷基化反应
  1   2   3   4
  底物   甲磺酸酯   甲磺酸酯   甲磺酸酯   甲磺酸酯
  PhSH(当量)   1.0   1.0   1.0   1.0
  PTC   TBAB   TBAB   TBAB   TBAB
  PTC(mol％)   5.0   10   10   10
  碱   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   NaHCO<sub>3</sub>   18％NaOH   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
  碱(当量)   1.20   1.10   1.10   2.00
  溶剂(mL)   甲苯(10)   甲苯(10)   甲苯(10)   甲苯(10)
  温度(℃)   25   25   25   25
  时间(h)   22   23   23.5   22
  粗产量(g)   -   -   0.800   -
  色谱纯化后产量(g)   0.255   0.411   0.713   0.301
  色谱纯化后产率(％)   24.5   39.4   68.4   28.9
  R∶S   99.5∶0.5   98.4∶1.6   80.3∶19.7   99.1∶0.9
  ee(％)   99.0   96.8   60.6   98.2
表2 用苯硫酚进行相转移烷基化反应
  5   6   7   8
  底物   甲磺酸酯   甲磺酸酯   甲磺酸酯   甲磺酸酯
  PhSH(当量)   1.1*   1.0   1.0   1.0
  PTC   TBAB   TBAB   TBAB   TBPB
  PTC(mol％)   10   10   5.0   5.0
  碱   18％NaOH   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
  碱(当量)   1.04   2.00   1.50   1.50
  溶剂(mL)   甲苯(10)   EtOAc(10)   EtOAc(10)   EtOAc(10)
  温度(℃)   25   25   25   25
  时间(h)   22.5   19   23   19
  粗产量(g)   0.940   0.959   0.954   0.967
  色谱纯化后产量(g)   0.848   0.787   0.830   0.878
  色谱纯化后产率(％)   81.4   75.5   79.6   84.3
  R∶S   90.3∶9.7   90.2∶9.8   89.4∶10.6   89.8∶10.2
  ee(％)   80.6   80.4   78.8   79.6
*预形成的NaSPh。
表3 用苯硫酚进行相转移烷基化反应：对甲苯磺酸酯作为底物
  9   10   11   12
  底物   对甲苯磺酸酯   对甲苯磺酸酯   对甲苯磺酸酯   对甲苯磺酸酯
  PhSH(当量)   1.0   1.0   1.0   1.5
  PTC   -   TBAB   TBPB   TBAB
  PTC(mol％)   -   5.0   5.0   5.0
  碱   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
  碱(当量)   1.50   1.50   1.50   1.50
  溶剂(mL)   甲苯(10)   甲苯(10)   甲苯(10)   甲苯(10)
  温度(℃)   25   25   25   25
  时间(h)   22.5   17   24   22
  粗产量(g)   1.159   0.959   0.986   1.042
  色谱纯化后产量(g)   0.171   0.877   0.858   0.918
  色谱纯化后产率(％)   16.4   84.2   82.3   88.0
  R∶S   98.4∶1.6   99.2∶0.8   99.8∶0.2   97.3∶2.7
  ee(％)   96.7   98.4   99.6   94.6
表4 用苯硫酚进行相转移烷基化反应
  13  14   15   16
  底物   甲磺酸酯  甲磺酸酯   甲磺酸酯   甲磺酸酯
  PhSH(当量)   1.0  1.0   1.0   1.5
  PTC   TBPB  TBAB   Aliquat336   Aliquat336
  PTC(mol％)   5.0  5.0   4.0   4.0
  碱   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>  K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>   K<sub>2</sub>CO<sub>3</sub>
  碱(当量)   1.50  1.50   1.50   1.50
  溶剂(mL)   甲苯(10)  甲苯∶EtOAc(8∶2)   甲苯(10)   甲苯(10)
  温度(℃)   25  25   25   25
  时间(h)   20.5  18.5   41   3.0
  粗产量(g)   0.948  0.959   0.992   0.974
  色谱纯化后产量(g)   0.409  0.841   0.795   0.817
  色谱纯化后产率(％)   39.2  80.7   76.3   78.4
  R∶S   98.2∶1.8  93.9∶6.1   90.9∶9.1   92.9∶7.1
  ee(％)   96.4  87.8   81.8   85.8
实施例7
通过N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸甲酯的取代制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
将1.231g(3.02mmol)N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸甲酯，无水碳酸钾粉末(0.626g，4.53mmol，1.5当量)，溴化四丁基磷(TBPB，51mg，0.151mmol，5mol％)，苯硫酚(0.31mL，3.02mmol)和甲苯的混合物在25℃搅拌24小时。
加水(20mL)并分离各相。有机相用水(20mL)洗涤，硫酸镁干燥，然后过滤。在30-35℃和30mmHg下用旋转蒸发器浓缩，得到一种油状物。将该油状物在25℃真空(约0.5mmHg)干燥18小时，得到无色固体(0.986g，产率94.6％)。
实施例8
通过N-苄氧羰基-O-甲磺酰基-L-丝氨酸甲酯的取代制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
用注射器将苯硫酚(0.31mL，0.333g，3.02mmol)加到N-苄氧羰基-O-甲磺酰基-L-丝氨酸甲酯(1.00g，3.02mmol)，无水碳酸钾粉末，溴化四丁基铵(TBAB，49mg，0.151mmol，5mol％)和甲苯(20mL)的悬浮液中，然后将该悬浮液在25℃下搅拌22小时。加水(20mL)并分离各相。有机相用水(20mL)洗涤，加入10mL乙酸乙酯，硫酸镁干燥后，过滤。在35℃和35mmHg下用旋转蒸发器真空浓缩，得到湿的无色固体。
将该固体溶解于二氯甲烷，并在4mm硅胶色谱板上分离。用己烷(250mL)，含10％乙酸乙酯的己烷(800mL)，乙酸乙酯(200mL)和甲醇(200mL)洗脱。合并各洗脱级分，在30-35℃和75mmHg下用旋转蒸发器浓缩。残余的油状物用己烷研制，在25℃真空(＜0.5mmHg)干燥所得固体7.5小时，得到0.255g无色固体(色谱纯化产率24.5％，测定结果为98.2％R：0.50％S)。
实施例9
由N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
将12.31g(30.2mmol)N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸甲酯，6.26g(45.3mmol，1.5当量)无水碳酸钾粉末，512mg(1.51mmol，5.0mol％)溴化四丁基磷，100mL甲苯和3.1mL(3.33g，30.2mmol)苯硫酚的混合物在25℃搅拌31小时。
反应过程用液相色谱(LC)监测：1小时后，残留85％甲苯磺酸酯；5小时后残留55％；25小时后残留4.6％；30小时后再也监测不到残留的甲苯磺酸酯。加水(40mL)并分离各相。有机相用20mL水洗涤，然后在常压下蒸馏，浓缩甲苯的体积(浴温125℃，干燥N2下)。蒸馏后残留溶液的重量为28.75g。
溶液冷却后含有少量固体残余物(相分离后来自甲苯里残余的水中的盐)。通过重力过滤除去这些固体。母液用80mL己烷慢慢稀释。抽滤出沉淀物，在漏斗上用20mL己烷洗涤，然后在25℃真空干燥22小时，得到8.309g无色固体，mp.64.7-65.2℃；产率79.9％。LC测定的光学纯度：0.1％S。
实施例10
由N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
将30.00g(73.63mmol)N-苄氧羰基-O-对甲苯磺酰基-L-丝氨酸甲酯，15.27g(110mmol，1.5当量)无水碳酸钾粉末，1.249g(3.68mmol，5.0mol％)溴化四丁基磷，150mL甲苯和7.6mL(8.11g，73.6mmol)苯硫酚的混合物在25℃搅拌8天。
加水(75mL)并分离各相。有机相用75mL水洗涤，然后在减压下蒸馏，浓缩甲苯的体积(浴温125℃，干燥N2下)。蒸馏后残留溶液的重量为41.6g。
残余的油状物用100mL己烷稀释。抽滤出沉淀物，在漏斗上用75mL己烷洗涤，然后在25℃真空干燥19小时，得到22.75g无色固体，产率89.5％。LC测定光学纯度：0.5％S。LC测定的化学纯度：97.9％。
实施例11
由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯和3-溴茴香醚制备N-CBZ S-(3-甲氧基苯基)-L-半胱氨酸甲酯
将原料N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(3.0g，5.6mmol)以10∶1的溶剂比溶解于无水DMF中。向其中加入2.0当量铜粉(0.71g，11.2mmol)和4.0当量3-溴茴香醚(4.1g，22.3mmol)，然后将混合物加热到120-130℃。搅拌过夜后用HPLC检测反应混合物，其中原料的残余量已小于5％。冷却反应混合物，减压除去DMF和大部分过量的3-溴茴香醚。将粗制的残余物用10倍体积的甲苯溶解，过滤除去铜和铜盐。
滤液用30mL 50∶50的混合物(10％NH4OH，15w/w％NH4Cl)洗涤一次，然后用饱和盐水洗涤一次。减压浓缩有机相，粗产物经硅胶色谱纯化，得到2.73g(产率65％)淡黄色油状物。
实施例12
由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯和2-溴-6-甲氧基萘制备N-CBZ S-(2-(6-甲氧基萘基))-L-半胱氨酸甲酯
将N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(2.75g，5.12mmol)以10∶1的溶剂比溶解于无水DMF中。向其中加入2.0当量铜粉(0.65g，10.2mmol)和4.37当量2-溴-6-甲氧基萘(5.3g，22.4mmol)，然后将混合物加热到120-130℃。搅拌过夜后用HPLC检测反应混合物，原料的残余量已小于5％。之后冷却反应混合物，减压除去DMF。将粗残余物用10倍体积的甲苯溶解，过滤除去铜和铜盐。
滤液用30mL 50∶50的混合物(10％NH4OH，15w/w％NH4Cl)洗涤一次，然后用饱和盐水洗涤一次。减压浓缩有机相，粗产物经硅胶色谱纯化，得到1.96g(产率45％)淡棕色油状物。
实施例13
由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯和3-溴吡啶制备N-CBZ S-(3-吡啶基)-L-半胱氨酸甲酯
将N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(3.0g，5.6mmol)以10∶1的溶剂比溶解于无水DMF中。向其中加入2.0当量铜粉(0.71g，11.2mmol)和4.0当量3-溴吡啶(3.5g，22.3mmol)，然后将混合物加热到120-130℃。搅拌过夜后用HPLC检测反应混合物以确定原料的残余量已小于5％。之后，冷却反应混合物，减压除去DMF。将粗残余物用10倍体积的甲苯溶解，过滤除去铜和铜盐。
滤液用30mL 50∶50的混合物(10％NH4OH，15w/w％NH4Cl)洗涤一次，然后用饱和盐水洗涤一次。减压浓缩有机相，粗产物经硅胶色谱纯化，得到2.05g(产率53％)红棕色油状物。
实施例14
由胱氨酸二甲酯盐酸盐和3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯制备N，N’-双-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基)-胱氨酸二甲酯
将胱氨酸二甲酯盐酸盐(5.36g，0.0157mol)，3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰氯(6.67g，0.0314mol)和三乙胺(6.35g，0.0628mol)溶解于二氯甲烷(50mL)中，然后将所得混合物在室温下搅拌过夜。
有机相先后用2N盐酸(2×20mL)和水(2×20mL)洗涤，然后将其用MgSO4干燥，之后在旋转蒸发器上浓缩，得到淡黄色固体。用100mL甲苯研制所得固体，得到淡黄色晶状固体。滤出固体，并在50℃下真空干燥，得到N，N’-双-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基)-胱氨酸二甲酯(4.30g，产率44.1％)。对母液进行硅胶柱色谱分离(50％二氯甲烷/乙酸乙酯洗脱)，可得到第二批产物。
实施例15
由N，N’-双-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基)-胱氨酸二甲酯和溴苯制备N-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基)-S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
在氮气氛下在一个装有顶部搅拌器(overhead stirrer)的50mL三颈圆底烧瓶中加入N，N’-双-(3-乙酰氧基-2-甲基苯甲酰基)-胱氨酸二甲酯(4.3g，0.00693mol)，溴苯(6.5g，4.4mL，0.0416mol)，铜(0.92g，0.0145mol)和二甲基甲酰胺(25mL)，并将所得混合物在120±3℃下加热19小时。
在80-85℃下用旋转蒸发器减压蒸馏除去挥发性物质，得到棕色残余物。将该残余物溶解于30mL二氯甲烷中，然后依次用3N盐酸(20mL)和水(2×20mL)洗涤。有机相用MgSO4干燥，过滤，然后在旋转蒸发器上浓缩，得到淡黄色固体(3.6g，产率53％)。
实施例16
用铜粉和催化剂CuBr2由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
将N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(84.00g，7.45mmol)，铜粉(4.72g，74mmol)，溴化铜(CuBr2，1.84g，8.23mmol)，溴苯(2.4mL，22.7mmol)和二甲基甲酰胺(24mL)在一个50mL圆底烧瓶中混合。搅拌所得混合物，同时在温度为140℃的油浴中反应3小时。
HPLC分析显示还残留1.5％的原料。在120℃及50mmHg条件下蒸馏以除去二甲基甲酰胺。残余物用15mL甲苯稀释，用硅藻土滤饼过滤，除去固体。滤液用30mL 1M HCl洗涤两次，并用30mL水洗涤一次。在旋转蒸发器上减压除去甲苯。
将剩余物溶解于约5mL甲苯，并在40℃慢慢加入己烷(50mL)，使其开始产生沉淀。将混合物冷却到室温，过滤，然后用20mL己烷洗涤产物。在50℃下真空干燥固体，得到3.05g灰白色固体(产率59％)。mp.61.9-63.5℃。
实施例17
用铜粉和催化剂CuBr2由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
在经过氮气清洗并装有冷凝器的25mL两颈圆底烧瓶中加入N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(2.0g，3.73mmol)，铜粉(0.5g，7.87mmol)，二甲基甲酰胺(10mL)和溴苯(2.0mL，1.34g，8.54mmol)。
将所得混合物在搅拌下加热至115-125℃反应22小时。向反应混合物中加入两滴溴，然后将该混合物再加热22小时，这时已没有原料残留。HPLC分析表明，得到的产物中有88.4％是所需的N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯。
实施例18
由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
在一个装有温度计，机械搅拌器和氮气入口管的250mL圆底烧瓶中加入N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(13.25g，0.025mol)，铜粉(4.0g，0.0625mol)和溴化铜(II)(0.34g，0.00152mol)。向该混合物中加入溴苯(31.6mL，0.3mol)和二甲亚砜(67mL，4A分子筛干燥)。
将搅拌的混合物加热至130℃反应1小时15分钟，这时已没有原料残留。HPLC分析表明，含有94.3％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，而且不含有起始原料。将所得混合物冷却到120℃再保持18小时，分析表明反应已经完成。
HPLC分析显示各种成分分别为：81.7％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，3.9％苄醇，4.2％二苯硫醚和3.4％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸苄酯。
实施例19
由N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯制备N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯
在一个装有温度计，机械搅拌器和氮气入口管的250mL圆底烧瓶中加入N，N’-双苄氧羰基胱氨酸二甲酯(6.7g，0.013mol)，铜粉(2.0g，0.0315mol)和溴化铜(II)(0.2g，0.895mmol)。向该混合物中加入溴苯(15.8mL，23.56g，0.15mol)和二甲亚砜(33mL，4A分子筛干燥).
将搅拌的混合物加热至100℃反应18小时，采样分析表明反应已完成。HPLC分析表明，含有88.8％的N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，而且不含有起始原料。将所得混合物冷却到室温，分析表明反应已经完成。
HPLC分析显示各种成分分别为：88.8％N-CBZ S-苯基-L-半胱氨酸甲酯，2.5％苄醇，0.5％氨基甲酸甲酯，2.1％二苯硫醚和1.2％二苯二硫。

Claims (14)

1.一种制备S-芳基-L-半胱氨酸的方法，该方法包括：
使任选被保护的胱氨酸与铜接触，其中所述铜任选与溴化铜和/或溴化亚铜结合；或者使任选被保护的半胱氨酸与氧化铜反应，以形成下式的硫醇盐：
Figure C991112550002C1
其中，M是铜；
P1是H或氨基保护基；及
P2是H或羧酸保护基；以及
将所形成的硫醇盐与芳基卤反应。
2.权利要求1的方法，其中P1是氨基保护基。
3.权利要求2的方法，其中P1是苄氧羰基。
4.权利要求1的方法，其中P2是羧基保护基。
5.权利要求2的方法，其中P2是羧基保护基。
6.权利要求3的方法，其中P2是羧基保护基。
7.权利要求4-6中任一项的方法，其中P2是甲基。
8.权利要求1-6中任一项的方法，其中所说芳基卤是溴苯。
9.权利要求7的方法，其中所说芳基卤是溴苯。
10.权利要求1-6任一项的方法，该方法还包括使用选自下列的反应溶剂：二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
11.权利要求7的方法，该方法还包括使用选自下列的反应溶剂：二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
12.权利要求8的方法，该方法还包括使用选自下列的反应溶剂：二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
13.权利要求9的方法，该方法还包括使用选自下列的反应溶剂：二甲基乙酰胺，二甲基甲酰胺，二甲亚砜，二乙基乙酰胺，二甲基丁酰胺和N-甲基-2-吡咯烷酮。
14.权利要求1的方法，其中当起始原料是胱氨酸时，用溴作为氧化剂。
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