JP2000034273A - Ｓ―アリ―ルシステインおよび誘導体の製造方法 - Google Patents
Ｓ―アリ―ルシステインおよび誘導体の製造方法Info
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- JP2000034273A JP2000034273A JP11183040A JP18304099A JP2000034273A JP 2000034273 A JP2000034273 A JP 2000034273A JP 11183040 A JP11183040 A JP 11183040A JP 18304099 A JP18304099 A JP 18304099A JP 2000034273 A JP2000034273 A JP 2000034273A
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
- C07C321/28—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
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- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
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- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02P—CLIMATE CHANGE MITIGATION TECHNOLOGIES IN THE PRODUCTION OR PROCESSING OF GOODS
- Y02P20/00—Technologies relating to chemical industry
- Y02P20/50—Improvements relating to the production of bulk chemicals
- Y02P20/55—Design of synthesis routes, e.g. reducing the use of auxiliary or protecting groups
Abstract
(57)【要約】
【課題】 比較的廉価な試薬を用いるＳ−アリールシス
テインの大規模な製造に適した効率的、簡潔、かつエナ
ンチオ選択的方法を提供すること。 【解決手段】 式： 【化７】 （式中、Ｍは、金属であり、Ｐ1は、Ｈまたはアミノ保
護基であり；そしてＰ2は、Ｈまたはカルボン酸保護基
である）のチオレートをハロゲン化アリールと接触させ
る工程を含む、Ｓ−アリール−Ｌ−システインの製造方
法。
テインの大規模な製造に適した効率的、簡潔、かつエナ
ンチオ選択的方法を提供すること。 【解決手段】 式： 【化７】 （式中、Ｍは、金属であり、Ｐ1は、Ｈまたはアミノ保
護基であり；そしてＰ2は、Ｈまたはカルボン酸保護基
である）のチオレートをハロゲン化アリールと接触させ
る工程を含む、Ｓ−アリール−Ｌ−システインの製造方
法。
Description
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は、Ｓ−アリールシス
テインおよび誘導体の製造方法に関する。
テインおよび誘導体の製造方法に関する。
【０００２】
【従来の技術】Ｓ−アリールシステインは、種々の薬学
的に活性な化合物の合成における有用な中間体である。
キラルＳ−アリール−Ｌ−システインを用いて、ヒト免
疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が上手く標的化され、ＡＩＤ
Ｓの治療に用いられている（Kaldor et al., J.Med.Che
m. 1997, 40(24), 3979-3985）。アリールチオ基を含
む、ヒト免疫不全ウィルスプロテアーゼの代表的な有効
でタイトな結合阻害剤は、図１に示される。
的に活性な化合物の合成における有用な中間体である。
キラルＳ−アリール−Ｌ−システインを用いて、ヒト免
疫不全ウィルス（ＨＩＶ）が上手く標的化され、ＡＩＤ
Ｓの治療に用いられている（Kaldor et al., J.Med.Che
m. 1997, 40(24), 3979-3985）。アリールチオ基を含
む、ヒト免疫不全ウィルスプロテアーゼの代表的な有効
でタイトな結合阻害剤は、図１に示される。
【０００３】現在利用可能な多くのＳ−アリールシステ
インの合成法は、ラセミ混合物の調製を含む。しかしな
がら、そのような化合物のラセミ混合物に関しては、多
くの不利な点がある。Ｓ−アリールシステインのラセミ
混合物は、ラセミ体薬剤を生産することになる。キラル
薬剤のある種の生理学的性質は、その薬剤の立体化学に
依存しており、望ましくない副作用は、しばしば、キラ
ル薬剤の望ましくない立体異性体の存在によるものであ
ることがよく知られている。したがって、キラル薬剤の
エナンチオ選択性の高い合成は、望ましくない副作用の
量が低下した所望の治療的活性を有する薬剤を得ること
になる。もちろん、キラル薬剤の合成はラセミ体混合物
の分離の工程を含み得る；しかしながら、これはしばし
ば時間がかかり費用も高い。さらに、ラセミ体合成に
は、望ましくない異性体が所望の異性体に変換され得な
ければ、化合物の半分の廃棄が必要である。そのうえ、
全てのラセミ化合物が所望のエナンチオマーの満足すべ
き収量を提供するように転じ得るわけではない。
インの合成法は、ラセミ混合物の調製を含む。しかしな
がら、そのような化合物のラセミ混合物に関しては、多
くの不利な点がある。Ｓ−アリールシステインのラセミ
混合物は、ラセミ体薬剤を生産することになる。キラル
薬剤のある種の生理学的性質は、その薬剤の立体化学に
依存しており、望ましくない副作用は、しばしば、キラ
ル薬剤の望ましくない立体異性体の存在によるものであ
ることがよく知られている。したがって、キラル薬剤の
エナンチオ選択性の高い合成は、望ましくない副作用の
量が低下した所望の治療的活性を有する薬剤を得ること
になる。もちろん、キラル薬剤の合成はラセミ体混合物
の分離の工程を含み得る；しかしながら、これはしばし
ば時間がかかり費用も高い。さらに、ラセミ体合成に
は、望ましくない異性体が所望の異性体に変換され得な
ければ、化合物の半分の廃棄が必要である。そのうえ、
全てのラセミ化合物が所望のエナンチオマーの満足すべ
き収量を提供するように転じ得るわけではない。
【０００４】最近のＳ−アリールシステインのエナンチ
オ選択的合成法は、酵素的方法を含む（例えば、米国特
許第５，７５６，３１９号、または欧州特許出願第７５
４，７５９号を参照、これらは三井東圧化学株式会社に
譲渡されている）が、それらは限られた数のＳ−アリー
ルシステインの調製にのみ適用される。
オ選択的合成法は、酵素的方法を含む（例えば、米国特
許第５，７５６，３１９号、または欧州特許出願第７５
４，７５９号を参照、これらは三井東圧化学株式会社に
譲渡されている）が、それらは限られた数のＳ−アリー
ルシステインの調製にのみ適用される。
【０００５】最近のＳ−アリールシステインのエナンチ
オ選択的調製のための化学的合成法のほとんどは、ラセ
ミ混合物となって、全体的なコストを劇的に増大させる
合成試薬を用いるか、あるいは医薬の加工において有用
なエナンチオ選択性としては低すぎるレベルになる。
オ選択的調製のための化学的合成法のほとんどは、ラセ
ミ混合物となって、全体的なコストを劇的に増大させる
合成試薬を用いるか、あるいは医薬の加工において有用
なエナンチオ選択性としては低すぎるレベルになる。
【０００６】最近、D.W.KnightとA.W.Sibley (J.Chem.S
oc., Perkin Trans. 1, 1997, 2179-2187）は、メチル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チルスルホニルオキシ−プロパノエートと新しく調製し
たナトリウムチオフェニレートとのＤＭＦ中、約０℃で
の反応が、所望のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインメチルエステル（またはメチル
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニルチオプロパノエート）を、９８％の収量で与え、
〔α〕2 0 D−１７．２（ｃ，１．８；ＭｅＯＨ）の記録
された旋光性を提供することを報告した。生成物のエナ
ンチオマー比は何も報告されなかった。さらに、水素化
ナトリウム、チオフェノールおよびＤＭＦから調製した
ナトリウムフェノレートの使用は、大規模な製造に向か
ない。
oc., Perkin Trans. 1, 1997, 2179-2187）は、メチル
（Ｓ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−メ
チルスルホニルオキシ−プロパノエートと新しく調製し
たナトリウムチオフェニレートとのＤＭＦ中、約０℃で
の反応が、所望のＮ−カルボベンジルオキシ−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインメチルエステル（またはメチル
（Ｒ）−２−ベンジルオキシカルボニルアミノ−３−フ
ェニルチオプロパノエート）を、９８％の収量で与え、
〔α〕2 0 D−１７．２（ｃ，１．８；ＭｅＯＨ）の記録
された旋光性を提供することを報告した。生成物のエナ
ンチオマー比は何も報告されなかった。さらに、水素化
ナトリウム、チオフェノールおよびＤＭＦから調製した
ナトリウムフェノレートの使用は、大規模な製造に向か
ない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】したがって、比較的廉
価な試薬を用いるＳ−アリールシステインの大規模な製
造に適した効率的、簡潔、かつエナンチオ選択的方法に
対する必要性がある。
価な試薬を用いるＳ−アリールシステインの大規模な製
造に適した効率的、簡潔、かつエナンチオ選択的方法に
対する必要性がある。
【０００８】
【課題を解決するための手段】本発明は、式：
【０００９】
【化３】
【００１０】（式中、Ｍは、金属であり、Ｐ1は、Ｈま
たはアミノ保護基であり；そしてＰ2は、Ｈまたはカル
ボン酸保護基である）のチオレートをハロゲン化アリー
ルと接触させる工程を含む、Ｓ−アリール−Ｌ−システ
インの製造方法に関する。好ましくは上記Ｐ1はアミノ
保護基であり得る。このようなＰ1としてカルボベンジ
ルオキシをあげることができる。好ましくは上記Ｐ2は
カルボキシ保護基であり得る。このようなＰ2としてメ
チルをあげることができる。好ましくは上記Ｍは、銅で
あり得る。好ましくは上記ハロゲン化アリールはフェニ
ルブロミドであり得る。この方法は、さらに、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジエチルアセトアミド、ジメチルブチルアミ
ド、およびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から
選択される反応溶媒を含むことができる。この方法は、
上記チオレートが、場合により保護された形態のシステ
インまたはシスチンを、金属、金属酸化物、金属塩、お
よびそれらの混合物からなる群から選択されるカップリ
ング剤と、所望ならば酸化剤の存在下で、接触させる工
程を含む方法によって製造されてもよい。この方法は、
出発化合物がシスチンであり、場合により臭化第二銅お
よび／または臭化第一銅と組み合わせたカップリング剤
が銅であってもよい。この方法は、臭素が酸化剤として
存在してもよい。この方法は、出発材料がシステインで
あり、カップリング剤が金属酸化物、好ましくは酸化銅
であってもよい。
たはアミノ保護基であり；そしてＰ2は、Ｈまたはカル
ボン酸保護基である）のチオレートをハロゲン化アリー
ルと接触させる工程を含む、Ｓ−アリール−Ｌ−システ
インの製造方法に関する。好ましくは上記Ｐ1はアミノ
保護基であり得る。このようなＰ1としてカルボベンジ
ルオキシをあげることができる。好ましくは上記Ｐ2は
カルボキシ保護基であり得る。このようなＰ2としてメ
チルをあげることができる。好ましくは上記Ｍは、銅で
あり得る。好ましくは上記ハロゲン化アリールはフェニ
ルブロミドであり得る。この方法は、さらに、ジメチル
アセトアミド、ジメチルホルムアミド、ジメチルスルホ
キシド、ジエチルアセトアミド、ジメチルブチルアミ
ド、およびＮ−メチル−２−ピロリドンからなる群から
選択される反応溶媒を含むことができる。この方法は、
上記チオレートが、場合により保護された形態のシステ
インまたはシスチンを、金属、金属酸化物、金属塩、お
よびそれらの混合物からなる群から選択されるカップリ
ング剤と、所望ならば酸化剤の存在下で、接触させる工
程を含む方法によって製造されてもよい。この方法は、
出発化合物がシスチンであり、場合により臭化第二銅お
よび／または臭化第一銅と組み合わせたカップリング剤
が銅であってもよい。この方法は、臭素が酸化剤として
存在してもよい。この方法は、出発材料がシステインで
あり、カップリング剤が金属酸化物、好ましくは酸化銅
であってもよい。
【００１１】本発明は、式：
【００１２】
【化４】
【００１３】（式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシルオキ
シ基またはトシルオキシ基であり、Ｐ1は、アミノ保護
基であり；そしてＰ2は、カルボキシ保護基である）の
化合物を、塩基の存在下でアリールチオールと接触させ
る工程を含む、約９６％より多いエナンチオマー過剰の
Ｓ−アリールシステインの製造方法にも関する。この方
法は、さらに、相間移動触媒の存在を含んでもよい。こ
の方法において、上記相間移動触媒は、ＴＣＭＣ、ＴＢ
ＡＢ、およびＴＢＰＢからなる群から選択されてもよ
い。この方法において、上記アミノ保護基は、メチルカ
ルバメートおよびカルボベンジルオキシからなる群から
選択されてもよい。この方法において、好ましくはカル
ボキシ保護基はメチルエステル基である。この方法にお
いて、上記塩基は水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、および炭酸カリウムからなる群から選択される。こ
の方法は、さらに、トルエン、酢酸エチルおよびそれら
の混合物からなる群から選択される溶媒を含むことがで
きる。
シ基またはトシルオキシ基であり、Ｐ1は、アミノ保護
基であり；そしてＰ2は、カルボキシ保護基である）の
化合物を、塩基の存在下でアリールチオールと接触させ
る工程を含む、約９６％より多いエナンチオマー過剰の
Ｓ−アリールシステインの製造方法にも関する。この方
法は、さらに、相間移動触媒の存在を含んでもよい。こ
の方法において、上記相間移動触媒は、ＴＣＭＣ、ＴＢ
ＡＢ、およびＴＢＰＢからなる群から選択されてもよ
い。この方法において、上記アミノ保護基は、メチルカ
ルバメートおよびカルボベンジルオキシからなる群から
選択されてもよい。この方法において、好ましくはカル
ボキシ保護基はメチルエステル基である。この方法にお
いて、上記塩基は水酸化ナトリウム、重炭酸ナトリウ
ム、および炭酸カリウムからなる群から選択される。こ
の方法は、さらに、トルエン、酢酸エチルおよびそれら
の混合物からなる群から選択される溶媒を含むことがで
きる。
【００１４】本発明は上記の方法により製造された場合
の全ての９６％より多いエナンチオマー過剰のＳ−アリ
ール−Ｌ−システインにも関する。本発明はＮ，Ｎ′−
ビス−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−シ
スチンジメチルエステルにも関する。本発明は、Ｎ−
（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインメチルエステルにも関する。本発
明は、Ｎ，Ｎ′−ビス−メチルカルバモイルシスチンジ
メチルエステルにも関する。本発明は、Ｎ−メチルカル
バモイル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステ
ルにも関する。
の全ての９６％より多いエナンチオマー過剰のＳ−アリ
ール−Ｌ−システインにも関する。本発明はＮ，Ｎ′−
ビス−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−シ
スチンジメチルエステルにも関する。本発明は、Ｎ−
（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−Ｓ−フェ
ニル−Ｌ−システインメチルエステルにも関する。本発
明は、Ｎ，Ｎ′−ビス−メチルカルバモイルシスチンジ
メチルエステルにも関する。本発明は、Ｎ−メチルカル
バモイル−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステ
ルにも関する。
【００１５】定義 「アルキル」は、１〜約１０個の炭素原子を有する直鎖
または分岐鎖の基を含む。アルキル基は、場合により１
またはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ、お
よびシクロアルキルで置換され得る。アルキル基には１
またはそれ以上の酸素、イオウまたは置換もしくは非置
換窒素原子が場合により挿入されていてもよい。典型的
なアルキル基には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ベン
ジル、およびオクチルがある。
または分岐鎖の基を含む。アルキル基は、場合により１
またはそれ以上の置換基、例えば、ハロゲン、アリー
ル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、オキソ、お
よびシクロアルキルで置換され得る。アルキル基には１
またはそれ以上の酸素、イオウまたは置換もしくは非置
換窒素原子が場合により挿入されていてもよい。典型的
なアルキル基には、メチル、エチル、ｉ−プロピル、ｎ
−ブチル、ｔ−ブチル、ｎ−ペンチル、ヘプチル、ベン
ジル、およびオクチルがある。
【００１６】「アリール」は、共役したπ電子系を有
し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール、ビアリー
ル基およびヘテロ環式ビアリールを含むがこれらに限定
されない（これらの全ては場合により置換され得る）少
なくとも１つの環を有する芳香族基を意味する。
し、炭素環式アリール、ヘテロ環式アリール、ビアリー
ル基およびヘテロ環式ビアリールを含むがこれらに限定
されない（これらの全ては場合により置換され得る）少
なくとも１つの環を有する芳香族基を意味する。
【００１７】「ヘテロ環式アリール基」とは、環中に１
〜３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である少な
くとも１つのヘテロ環式芳香族環を有する基をいう。適
切なヘテロ原子には、酸素、イオウおよび窒素があるが
これらに限定されない。典型的なヘテロ環式アリール基
には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−
アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリ
ル、ベンゾフラニル、キノリニル、およびインドリルが
ある。
〜３個のヘテロ原子を含み、残りが炭素原子である少な
くとも１つのヘテロ環式芳香族環を有する基をいう。適
切なヘテロ原子には、酸素、イオウおよび窒素があるが
これらに限定されない。典型的なヘテロ環式アリール基
には、フラニル、チエニル、ピリジル、ピロリル、Ｎ−
アルキルピロロ、ピリミジル、ピラジニル、イミダゾリ
ル、ベンゾフラニル、キノリニル、およびインドリルが
ある。
【００１８】好ましくは、アリール基は、フェニル、ナ
フチル、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピラジル、
およびピロリルからなる群から選択される置換または非
置換アリールである。より好ましくは、このアリール基
は、フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群から
選択される置換または非置換アリールであり、さらによ
り好ましくはこのアリール基は、置換および非置換フェ
ニルからなる群から選択され、そして最も好ましくはこ
のアリール基はフェニルである。
フチル、ピリジル、フリル、チオフェニル、ピラジル、
およびピロリルからなる群から選択される置換または非
置換アリールである。より好ましくは、このアリール基
は、フェニル、ナフチルおよびピリジルからなる群から
選択される置換または非置換アリールであり、さらによ
り好ましくはこのアリール基は、置換および非置換フェ
ニルからなる群から選択され、そして最も好ましくはこ
のアリール基はフェニルである。
【００１９】用語「Ｓ−アリール」とは、芳香族基がイ
オウ原子に結合した置換基を言う。「Ｓ−アリール」基
はまた、「アリールチオエーテル」基をも指す。用語
「Ｓ−アリール化」とは、化合物または基をＳ−アリー
ル基で置換する過程をいう。
オウ原子に結合した置換基を言う。「Ｓ−アリール」基
はまた、「アリールチオエーテル」基をも指す。用語
「Ｓ−アリール化」とは、化合物または基をＳ−アリー
ル基で置換する過程をいう。
【００２０】用語「金属」は、アルカリ金属、アルカリ
土類金属、遷移金属、貴金属、白金族、希有金属、希有
土類金属、アクチノイド金属、軽金属、および重金属を
含む。そのような金属の例は、アルミニウム、鉄、銅、
コバルト、カリウム、ナトリウム、錫、および亜鉛であ
る。
土類金属、遷移金属、貴金属、白金族、希有金属、希有
土類金属、アクチノイド金属、軽金属、および重金属を
含む。そのような金属の例は、アルミニウム、鉄、銅、
コバルト、カリウム、ナトリウム、錫、および亜鉛であ
る。
【００２１】用語「触媒」とは、わずかなパーセンテー
ジが化学反応の速度に著しく影響を及ぼし、それ自身は
消費されないかまたは化学的変化を受けない、“Hawle
y′sCondensed Chemical Dictionary”、第１１版、N.I
rving Sax and Richard J.Lewis改訂, Sr., Van Nostra
nd Reinhold Company, New York, p748 (1987) に定義
されたいかなるものであってもよい物質を言う。
ジが化学反応の速度に著しく影響を及ぼし、それ自身は
消費されないかまたは化学的変化を受けない、“Hawle
y′sCondensed Chemical Dictionary”、第１１版、N.I
rving Sax and Richard J.Lewis改訂, Sr., Van Nostra
nd Reinhold Company, New York, p748 (1987) に定義
されたいかなるものであってもよい物質を言う。
【００２２】用語「化学量論（stoichiometric）」と
は、選択した基質、分子、または化合物に対して等モル
比または量の試薬の反応における使用または添加に関連
する。
は、選択した基質、分子、または化合物に対して等モル
比または量の試薬の反応における使用または添加に関連
する。
【００２３】用語「キラル」は、当業者に知られた通常
の意味を有する。
の意味を有する。
【００２４】用語「エナンチオマー過剰」とは、製造さ
れた混合物中に存在する一方のエナンチオマーの量と他
方のエナンチオマーの量との間の差をいう。したがっ
て、例えば、９６％のエナンチオマー過剰とは、一方の
エナンチオマーを９８％、他方のエナンチオマーを２％
有する製造された混合物を言う。
れた混合物中に存在する一方のエナンチオマーの量と他
方のエナンチオマーの量との間の差をいう。したがっ
て、例えば、９６％のエナンチオマー過剰とは、一方の
エナンチオマーを９８％、他方のエナンチオマーを２％
有する製造された混合物を言う。
【００２５】本明細書中では以下の略語および用語を用
いる：「ＣＢＺ」はベンジルオキシカルボニルまたはカ
ルボベンジルオキシを意味する。「ＤＭＦ」は、ジメチ
ルホルムアミドを意味する。「トシレート」または「To
s」は、ｐ−トルエンスルホン酸エステルを意味する。
「メシレート」または「Ms」は、メタンスルホン酸エス
テルを意味する。「ＴＢＰＢ」は、テトラブチルホスホ
ニウムブロミドを意味する。「ＴＢＡＢ」は、テトラブ
チルアンモニウムブロミドを意味する。「ＴＢＡＣ」
は、テトラブチルアンモニウムクロリドを意味する。
「ＰＴＣ」は、相間移動触媒作用または触媒を意味す
る。「Aliquat336（登録商標）」は、トリカプリリルメ
チルアンモニウムクロリド（ＴＣＭＣ）である。
いる：「ＣＢＺ」はベンジルオキシカルボニルまたはカ
ルボベンジルオキシを意味する。「ＤＭＦ」は、ジメチ
ルホルムアミドを意味する。「トシレート」または「To
s」は、ｐ−トルエンスルホン酸エステルを意味する。
「メシレート」または「Ms」は、メタンスルホン酸エス
テルを意味する。「ＴＢＰＢ」は、テトラブチルホスホ
ニウムブロミドを意味する。「ＴＢＡＢ」は、テトラブ
チルアンモニウムブロミドを意味する。「ＴＢＡＣ」
は、テトラブチルアンモニウムクロリドを意味する。
「ＰＴＣ」は、相間移動触媒作用または触媒を意味す
る。「Aliquat336（登録商標）」は、トリカプリリルメ
チルアンモニウムクロリド（ＴＣＭＣ）である。
【００２６】本発明は、（種々の薬学的に活性な化合物
における有用な中間体である）高いエナンチオマー過剰
のＳ−アリールシステインの調製方法に対するものであ
る。特に、本発明の方法は、エナンチオマーが豊富化し
たＳ−アリールＬ−またはＤ−システインを提供する。
好ましくは、本発明の方法は、Ｓ−アリールシステイン
を、約９６％より多い、より好ましくは約９８％より多
い、そして最も好ましくは約９９．５％より多いエナン
チオマー過剰で提供する。文脈上要求されない限り、他
の化合物への言及は、化合物の個々のエナンチオマー、
それらのラセミ体または非ラセミ体混合物への言及とし
て考慮されるべきである。
における有用な中間体である）高いエナンチオマー過剰
のＳ−アリールシステインの調製方法に対するものであ
る。特に、本発明の方法は、エナンチオマーが豊富化し
たＳ−アリールＬ−またはＤ−システインを提供する。
好ましくは、本発明の方法は、Ｓ−アリールシステイン
を、約９６％より多い、より好ましくは約９８％より多
い、そして最も好ましくは約９９．５％より多いエナン
チオマー過剰で提供する。文脈上要求されない限り、他
の化合物への言及は、化合物の個々のエナンチオマー、
それらのラセミ体または非ラセミ体混合物への言及とし
て考慮されるべきである。
【００２７】図２に示されるように、本発明の１つの実
施態様は、シスチンを金属に接触させ、得られた化合物
をＳ−アリールシステインを製造するのに効果的な時間
および条件下でハロゲン化アリールに接触させることに
よるＳ−アリールシステインの製造方法を提供する。シ
スチンが出発材料として用いられる場合には、用いられ
るハロゲン化アリールの量は約１当量〜約６当量、より
好ましくは約２当量〜約６当量、さらにより好ましくは
約２当量〜約４当量、そして最も好ましくは約３当量で
ある。ハロゲン化物は、ヨウ素、臭素、および塩素から
なる群から選択され、より好ましくはハロゲン化物は臭
素およびヨウ素からなる群から選択され、そして最も好
ましくはハロゲン化物は臭素である。シスチンを金属に
接触させるとジスルフィド結合が切断されてシステイン
の金属チオレートが生成し、それがカップリング反応を
受けて所望の生成物およびハロゲン化金属を形成する。
したがって、ジスルフィド結合を切断することができる
いかなる金属も本発明の方法に用いることができる。好
ましくは金属は、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、カ
リウム、ナトリウム、錫、亜鉛、およびそれらの混合物
からなる群から選択され、より好ましくは金属は銅、ナ
トリウム、錫、亜鉛およびそれらの混合物からなる群か
ら選択され、そして最も好ましくは金属は銅である。反
応の温度は、好ましくは約８０℃〜１５０℃、より好ま
しくは約１００℃〜１３０℃、そして最も好ましくは約
１１５℃〜約１２５℃である。反応時間は、金属および
／またはハロゲン化アリールの独自性（identity）に依
存して変化し得るが、一般に、少なくとも１時間の反応
時間により所望の生成物が比較的高収量で生成され、好
ましくは少なくとも１５時間、そして最も好ましくは少
なくとも約１８時間であることがわかっている。
施態様は、シスチンを金属に接触させ、得られた化合物
をＳ−アリールシステインを製造するのに効果的な時間
および条件下でハロゲン化アリールに接触させることに
よるＳ−アリールシステインの製造方法を提供する。シ
スチンが出発材料として用いられる場合には、用いられ
るハロゲン化アリールの量は約１当量〜約６当量、より
好ましくは約２当量〜約６当量、さらにより好ましくは
約２当量〜約４当量、そして最も好ましくは約３当量で
ある。ハロゲン化物は、ヨウ素、臭素、および塩素から
なる群から選択され、より好ましくはハロゲン化物は臭
素およびヨウ素からなる群から選択され、そして最も好
ましくはハロゲン化物は臭素である。シスチンを金属に
接触させるとジスルフィド結合が切断されてシステイン
の金属チオレートが生成し、それがカップリング反応を
受けて所望の生成物およびハロゲン化金属を形成する。
したがって、ジスルフィド結合を切断することができる
いかなる金属も本発明の方法に用いることができる。好
ましくは金属は、アルミニウム、鉄、銅、コバルト、カ
リウム、ナトリウム、錫、亜鉛、およびそれらの混合物
からなる群から選択され、より好ましくは金属は銅、ナ
トリウム、錫、亜鉛およびそれらの混合物からなる群か
ら選択され、そして最も好ましくは金属は銅である。反
応の温度は、好ましくは約８０℃〜１５０℃、より好ま
しくは約１００℃〜１３０℃、そして最も好ましくは約
１１５℃〜約１２５℃である。反応時間は、金属および
／またはハロゲン化アリールの独自性（identity）に依
存して変化し得るが、一般に、少なくとも１時間の反応
時間により所望の生成物が比較的高収量で生成され、好
ましくは少なくとも１５時間、そして最も好ましくは少
なくとも約１８時間であることがわかっている。
【００２８】図３に示されるように、本発明の別の実施
態様は、システインを酸化金属の存在下でハロゲン化ア
リールに接触させることによるＳ−アリールシステイン
の製造方法を提供する。カップリング反応においてシス
テインが出発材料として用いられる場合、用いられるハ
ロゲン化アリールの量は、好ましくは約１当量〜約５当
量、より好ましくは約１．１当量〜約４当量、さらによ
り好ましくは約１．２当量〜約３当量、そして最も好ま
しくは約１．５当量である。好ましくは、酸化金属は、
酸化銅、酸化亜鉛、酸化第一スズ、およびそれらの混合
物からなる群から選択され、より好ましくは酸化金属
は、酸化銅である。この方法によるＳ−アリールシステ
インの製造は、混合物を加熱することにより容易になる
ことが見出されている。好ましくは、反応温度は約８０
℃〜１５０℃、より好ましくは約１００℃〜１３０℃、
そして最も好ましくは約１１５℃〜約１２５℃である。
種々のハロゲン化アリールを、チオレートと反応させて
Ｓ−アリールシステイン化合物を製造することができ
る。好ましくは、ハロゲン化アリールはフェニルブロミ
ドである。
態様は、システインを酸化金属の存在下でハロゲン化ア
リールに接触させることによるＳ−アリールシステイン
の製造方法を提供する。カップリング反応においてシス
テインが出発材料として用いられる場合、用いられるハ
ロゲン化アリールの量は、好ましくは約１当量〜約５当
量、より好ましくは約１．１当量〜約４当量、さらによ
り好ましくは約１．２当量〜約３当量、そして最も好ま
しくは約１．５当量である。好ましくは、酸化金属は、
酸化銅、酸化亜鉛、酸化第一スズ、およびそれらの混合
物からなる群から選択され、より好ましくは酸化金属
は、酸化銅である。この方法によるＳ−アリールシステ
インの製造は、混合物を加熱することにより容易になる
ことが見出されている。好ましくは、反応温度は約８０
℃〜１５０℃、より好ましくは約１００℃〜１３０℃、
そして最も好ましくは約１１５℃〜約１２５℃である。
種々のハロゲン化アリールを、チオレートと反応させて
Ｓ−アリールシステイン化合物を製造することができ
る。好ましくは、ハロゲン化アリールはフェニルブロミ
ドである。
【００２９】Ｓ−アリールシステインを製造するための
本発明の方法は、シスチンまたはシステインから、下式
の反応性のチオレート化合物
本発明の方法は、シスチンまたはシステインから、下式
の反応性のチオレート化合物
【００３０】
【化５】
【００３１】（式中、Ｍは、金属であり、Ｐ1は、水素
またはアミノ保護基であり；そしてＰ2は、水素または
カルボキシル保護基である）を生成するカップリング剤
の存在を含む。
またはアミノ保護基であり；そしてＰ2は、水素または
カルボキシル保護基である）を生成するカップリング剤
の存在を含む。
【００３２】上記の構造はチオレートの理想化した表示
を表すだけであることが理解されるであろう。チオレー
トの正確な構造は、二量体、三量体または他の多量体形
態の、例えば、金属が結合した１より多いチオレート基
との、反応性中間体であり得る。さらに、この金属は他
のリガンド、例えば、溶媒分子または反応混合物中に存
在してもよい他の種にも結合し得る。チオレートからカ
ップリングした生成物を生成する任意の金属またはその
誘導体とハロゲン化アリールを本発明において用いるこ
とができる。一般に、カップリング剤は、金属、酸化金
属、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択さ
れる。本発明において用いられる場合、「金属塩」と
は、金属の酸化状態が０ではない任意の有機または無機
金属塩をいう。典型的な金属塩は、フェロセン、塩化第
二鉄、酢酸第二鉄、酢酸第一鉄、アセチルアセトネート
第一鉄、アセチルアセトネート第二鉄、塩化第一鉄、ヨ
ウ化第二銅、ヨウ化第一銅、臭化第二銅、臭化第一銅、
塩化第二銅、塩化第一銅、フッ化第二銅、酢酸第二銅、
アセチルアセトネート第二銅、水酸化第二銅、硫酸銅、
シアン化第二銅、シアン化第一銅、酸化第二銅、および
酸化第一銅を含む。好ましくはこのカップリング剤は、
銅、ハロゲン化銅、酸化銅、亜鉛、ハロゲン化亜鉛、酸
化亜鉛、アルミニウム、ハロゲン化アルミニウム、酸化
アルミニウム、鉄、酸化鉄、ハロゲン化鉄、コバルト、
酸化コバルト、ハロゲン化コバルト、錫、酸化スズ、ハ
ロゲン化スズ、カリウム、酸化カリウム、ハロゲン化カ
リウム、ナトリウム、酸化ナトリウム、ハロゲン化ナト
リウムおよびそれらの混合物からなる群から選択され
る。より好ましくはカップリング剤は、銅、ハロゲン化
銅、酸化銅およびそれらの混合物からなる群から選択さ
れる。そして最も好ましくはこのカップリング剤は、
銅、臭化第二銅、酸化第二銅、塩化第二銅、ヨウ化第二
銅、臭化第一銅、塩化第一銅、ヨウ化第一銅、シアン化
第一銅、酸化第一銅、フッ化第二銅、酢酸第二銅、アセ
チルアセトネート第二銅、硫酸第二銅、水酸化第二銅、
およびそれらの混合物からなる群から選択される。
を表すだけであることが理解されるであろう。チオレー
トの正確な構造は、二量体、三量体または他の多量体形
態の、例えば、金属が結合した１より多いチオレート基
との、反応性中間体であり得る。さらに、この金属は他
のリガンド、例えば、溶媒分子または反応混合物中に存
在してもよい他の種にも結合し得る。チオレートからカ
ップリングした生成物を生成する任意の金属またはその
誘導体とハロゲン化アリールを本発明において用いるこ
とができる。一般に、カップリング剤は、金属、酸化金
属、金属塩およびそれらの混合物からなる群から選択さ
れる。本発明において用いられる場合、「金属塩」と
は、金属の酸化状態が０ではない任意の有機または無機
金属塩をいう。典型的な金属塩は、フェロセン、塩化第
二鉄、酢酸第二鉄、酢酸第一鉄、アセチルアセトネート
第一鉄、アセチルアセトネート第二鉄、塩化第一鉄、ヨ
ウ化第二銅、ヨウ化第一銅、臭化第二銅、臭化第一銅、
塩化第二銅、塩化第一銅、フッ化第二銅、酢酸第二銅、
アセチルアセトネート第二銅、水酸化第二銅、硫酸銅、
シアン化第二銅、シアン化第一銅、酸化第二銅、および
酸化第一銅を含む。好ましくはこのカップリング剤は、
銅、ハロゲン化銅、酸化銅、亜鉛、ハロゲン化亜鉛、酸
化亜鉛、アルミニウム、ハロゲン化アルミニウム、酸化
アルミニウム、鉄、酸化鉄、ハロゲン化鉄、コバルト、
酸化コバルト、ハロゲン化コバルト、錫、酸化スズ、ハ
ロゲン化スズ、カリウム、酸化カリウム、ハロゲン化カ
リウム、ナトリウム、酸化ナトリウム、ハロゲン化ナト
リウムおよびそれらの混合物からなる群から選択され
る。より好ましくはカップリング剤は、銅、ハロゲン化
銅、酸化銅およびそれらの混合物からなる群から選択さ
れる。そして最も好ましくはこのカップリング剤は、
銅、臭化第二銅、酸化第二銅、塩化第二銅、ヨウ化第二
銅、臭化第一銅、塩化第一銅、ヨウ化第一銅、シアン化
第一銅、酸化第一銅、フッ化第二銅、酢酸第二銅、アセ
チルアセトネート第二銅、硫酸第二銅、水酸化第二銅、
およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３３】本発明の方法は金属を用いて進行させるこ
とができるが、それは金属塩ＭaＸb（ここでａおよびｂ
はＭおよびＸの酸化状態に応じた対応する量のＭまたは
Ｘを表す）の存在も含む。この金属塩は、臭化銅（Ｉ）
または（II）、塩化銅（Ｉ）または（II）、ヨウ化銅
（Ｉ）または（II）、および上記の他の金属のハロゲン
化物を含むハロゲン化金属のような無機塩、あるいはア
セチルアセトネート銅（Ｉ）または（II）、酢酸銅
（Ｉ）または（II）、および上記の他の金属の有機塩の
ような有機塩であり得る。銅金属および銅（II）塩が一
緒に存在する場合、それらは不均化を受けて銅（Ｉ）を
形成し、それはこの方法にとって活性な種であると考え
られている。驚くべきそして予期せぬことに、Ｃｕ
（０）または他の金属は効果的なカップリング剤であり
得るが、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（II）塩（例えば、臭化
銅（Ｉ）または（II））が、Ｃｕ（０）に加えて存在す
ると反応速度は増大することが見出された。好ましくは
約０mol％〜約１００mol％の臭化銅（Ｉ）または（II）
がハロゲン化アリールに関して添加され、より好ましく
は約０．２mol％〜約５mol％、そして最も好ましくは約
１mol％〜約３mol％が添加される。典型的には約６mol
％の臭化銅（Ｉ）または（II）が添加される。シスチン
またはシステインに存在する他の官能基は保護されるこ
とができても保護されることができなくてもよいことは
認識されるべきである。
とができるが、それは金属塩ＭaＸb（ここでａおよびｂ
はＭおよびＸの酸化状態に応じた対応する量のＭまたは
Ｘを表す）の存在も含む。この金属塩は、臭化銅（Ｉ）
または（II）、塩化銅（Ｉ）または（II）、ヨウ化銅
（Ｉ）または（II）、および上記の他の金属のハロゲン
化物を含むハロゲン化金属のような無機塩、あるいはア
セチルアセトネート銅（Ｉ）または（II）、酢酸銅
（Ｉ）または（II）、および上記の他の金属の有機塩の
ような有機塩であり得る。銅金属および銅（II）塩が一
緒に存在する場合、それらは不均化を受けて銅（Ｉ）を
形成し、それはこの方法にとって活性な種であると考え
られている。驚くべきそして予期せぬことに、Ｃｕ
（０）または他の金属は効果的なカップリング剤であり
得るが、Ｃｕ（Ｉ）またはＣｕ（II）塩（例えば、臭化
銅（Ｉ）または（II））が、Ｃｕ（０）に加えて存在す
ると反応速度は増大することが見出された。好ましくは
約０mol％〜約１００mol％の臭化銅（Ｉ）または（II）
がハロゲン化アリールに関して添加され、より好ましく
は約０．２mol％〜約５mol％、そして最も好ましくは約
１mol％〜約３mol％が添加される。典型的には約６mol
％の臭化銅（Ｉ）または（II）が添加される。シスチン
またはシステインに存在する他の官能基は保護されるこ
とができても保護されることができなくてもよいことは
認識されるべきである。
【００３４】典型的には、ハロゲン化アリールに対して
用いられるカップリング剤の量は、約０．３当量〜約１
当量、好ましくは約０．５当量〜約０．７５当量、そし
てより好ましくは約０．６当量〜約０．７当量である。
反応後にこのカップリング剤またはカップリング剤の結
果得られた生成物（例えば、臭化銅のような銅（Ｉ）
塩）は、単離され、別のカップリング反応に用いられる
ように再利用されてもよい。この方法だと、カップリン
グ剤のコストと得られたカップリング剤生成物（例え
ば、臭化銅（Ｉ））の廃棄コストを実質的に減らすこと
ができる。
用いられるカップリング剤の量は、約０．３当量〜約１
当量、好ましくは約０．５当量〜約０．７５当量、そし
てより好ましくは約０．６当量〜約０．７当量である。
反応後にこのカップリング剤またはカップリング剤の結
果得られた生成物（例えば、臭化銅のような銅（Ｉ）
塩）は、単離され、別のカップリング反応に用いられる
ように再利用されてもよい。この方法だと、カップリン
グ剤のコストと得られたカップリング剤生成物（例え
ば、臭化銅（Ｉ））の廃棄コストを実質的に減らすこと
ができる。
【００３５】Ｓ−アリールシステインを製造するための
本発明の方法は、さらに、酸化剤を含むことができる。
酸化剤は、反応性の種のカップリング剤を生み出す任意
の化合物である。好ましくは酸化剤は、臭素、ヨウ素、
塩素およびそれらの混合物からなる群から選択される。
本発明の方法は、さらに、酸化剤を含むことができる。
酸化剤は、反応性の種のカップリング剤を生み出す任意
の化合物である。好ましくは酸化剤は、臭素、ヨウ素、
塩素およびそれらの混合物からなる群から選択される。
【００３６】本発明の方法は溶媒が存在しなくても行う
ことができるが、比較的高い沸点の溶媒の存在により、
所望の温度に加熱することができる反応媒質を提供する
ことが見出された。したがって、溶媒は所望の反応温度
よりも高い沸点を有する。好ましくはこの溶媒は、アセ
トニトリル、グライム、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルアセ
トアミド、ジメチルブチルアミド、およびＮ−メチル−
２−ピロリドンからなる群から選択され、より好ましく
は、この溶媒はジメチルホルムアミドである。反応時間
は、酸化金属および／またはハロゲン化アリールの独自
性に依存して変化し得るが、一般に、少なくとも約１時
間の反応時間により比較的高い収量の所望の生成物が、
高いエナンチオ選択性で生成され、好ましくは少なくと
も約１５時間、そしてより好ましくは少なくとも約１８
時間であることが見出されている。
ことができるが、比較的高い沸点の溶媒の存在により、
所望の温度に加熱することができる反応媒質を提供する
ことが見出された。したがって、溶媒は所望の反応温度
よりも高い沸点を有する。好ましくはこの溶媒は、アセ
トニトリル、グライム、ジメチルアセトアミド、ジメチ
ルホルムアミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルアセ
トアミド、ジメチルブチルアミド、およびＮ−メチル−
２−ピロリドンからなる群から選択され、より好ましく
は、この溶媒はジメチルホルムアミドである。反応時間
は、酸化金属および／またはハロゲン化アリールの独自
性に依存して変化し得るが、一般に、少なくとも約１時
間の反応時間により比較的高い収量の所望の生成物が、
高いエナンチオ選択性で生成され、好ましくは少なくと
も約１５時間、そしてより好ましくは少なくとも約１８
時間であることが見出されている。
【００３７】典型的にはチオレートはその場（in sit
u）で生じ、さらなる精製なしに用いられる。
u）で生じ、さらなる精製なしに用いられる。
【００３８】本発明の別の実施態様は、塩基の存在下で
セリン誘導体をアリールチオールに接触させること、す
なわち置換反応により図４に示すようなエナンチオマー
が豊富化したＳ−アリールシステインを調製する方法を
提供する。「セリン誘導体」とは、セリンのヒドロキシ
基が離脱基によって置き換えられている化合物を言う。
用語「離脱基」は、当業者に周知の意味を有する。好ま
しくは離脱基は、ハロゲン原子（すなわち、塩素、臭
素、またはヨウ素）、トシルオキシ、およびメシルオキ
シからなる群から選択され、そして最も好ましくはトシ
ルオキシまたはメシルオキシである。
セリン誘導体をアリールチオールに接触させること、す
なわち置換反応により図４に示すようなエナンチオマー
が豊富化したＳ−アリールシステインを調製する方法を
提供する。「セリン誘導体」とは、セリンのヒドロキシ
基が離脱基によって置き換えられている化合物を言う。
用語「離脱基」は、当業者に周知の意味を有する。好ま
しくは離脱基は、ハロゲン原子（すなわち、塩素、臭
素、またはヨウ素）、トシルオキシ、およびメシルオキ
シからなる群から選択され、そして最も好ましくはトシ
ルオキシまたはメシルオキシである。
【００３９】本発明のこの実施態様によると、下式の化
合物：
合物：
【００４０】
【化６】
【００４１】（式中、Ｘはハロゲン原子、メシルオキシ
またはトシルオキシ基である）を塩基の存在下でアリー
ルチオールに接触させる。
またはトシルオキシ基である）を塩基の存在下でアリー
ルチオールに接触させる。
【００４２】有用な塩基は、炭酸ナトリウム、炭酸カリ
ウム、および炭酸リチウムのような炭酸塩類、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、および重炭酸リチウムのよ
うな炭酸水素塩類、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および水
酸化カリウムのような水酸化物；チエニルアミンおよび
ジイソプロピルエチルアミンのような立体的に障害のあ
るアミン；水素化ナトリウム、水素化カリウム、および
水素化リチウムのような水素化物；リチウムジイソプロ
ピルアミドおよびナトリウムジイソプロピルアミドのよ
うなアミド；およびナトリウムヘキサメチルジメチルシ
ラジドのような他の塩基を含む。好ましくは塩基は、炭
酸塩類、炭酸水素塩類、および水酸化物からなる群から
選択され、より好ましくは塩基は炭酸塩類および炭酸水
素塩類からなる群から選択され、そして最も好ましくは
塩基は炭酸塩である。アリールチオールは離脱基を有す
る任意のセリン誘導体を添加する前に塩基に接触させる
ことができ、あるいは塩基はアリールチオールとセリン
誘導体との混合物に添加することができ、あるいはアリ
ールチオールは塩基とセリン誘導体との混合物に添加す
ることができることが理解されるであろう。特定の局面
において、セリン誘導体は、アミノ基およびカルボキシ
基の保護とそれに続くヒドロキシ基の離脱基への変換に
よりセリンから調製されてもよい。
ウム、および炭酸リチウムのような炭酸塩類、重炭酸ナ
トリウム、重炭酸カリウム、および重炭酸リチウムのよ
うな炭酸水素塩類、水酸化ナトリウム、水酸化リチウ
ム、水酸化カルシウム、水酸化マグネシウム、および水
酸化カリウムのような水酸化物；チエニルアミンおよび
ジイソプロピルエチルアミンのような立体的に障害のあ
るアミン；水素化ナトリウム、水素化カリウム、および
水素化リチウムのような水素化物；リチウムジイソプロ
ピルアミドおよびナトリウムジイソプロピルアミドのよ
うなアミド；およびナトリウムヘキサメチルジメチルシ
ラジドのような他の塩基を含む。好ましくは塩基は、炭
酸塩類、炭酸水素塩類、および水酸化物からなる群から
選択され、より好ましくは塩基は炭酸塩類および炭酸水
素塩類からなる群から選択され、そして最も好ましくは
塩基は炭酸塩である。アリールチオールは離脱基を有す
る任意のセリン誘導体を添加する前に塩基に接触させる
ことができ、あるいは塩基はアリールチオールとセリン
誘導体との混合物に添加することができ、あるいはアリ
ールチオールは塩基とセリン誘導体との混合物に添加す
ることができることが理解されるであろう。特定の局面
において、セリン誘導体は、アミノ基およびカルボキシ
基の保護とそれに続くヒドロキシ基の離脱基への変換に
よりセリンから調製されてもよい。
【００４３】反応の温度はエナンチオマー過剰の生成物
に影響を与え得る。生成物および／または出発材料の立
体化学的立体配置の損失を最小にするため、セリン誘導
体とアリールチオールとの間の反応の温度は、約−５℃
〜約３５℃、好ましくは約１５℃〜３０℃に維持され
る。好ましくは、反応時間は、約１時間〜約４８時間、
より好ましくは約１０時間〜約３０時間、そして最も好
ましくは約２０時間〜約２５時間である。
に影響を与え得る。生成物および／または出発材料の立
体化学的立体配置の損失を最小にするため、セリン誘導
体とアリールチオールとの間の反応の温度は、約−５℃
〜約３５℃、好ましくは約１５℃〜３０℃に維持され
る。好ましくは、反応時間は、約１時間〜約４８時間、
より好ましくは約１０時間〜約３０時間、そして最も好
ましくは約２０時間〜約２５時間である。
【００４４】この実施態様の方法は、さらに相間移動触
媒の添加を含んでもよい。用語「相間移動触媒」とは、
成分の反応混合物に添加され１またはそれ以上の反応す
る成分を、それが簡便かつ迅速に他の反応する成分と反
応し得るような場所に移動させるように働く触媒または
物質を意味する。用いてもよい相間移動触媒または物質
の例は、C.M.Starks, C.L.Liotta and M.Halpern,“Pha
se-Transfer Catalysis”, Chapman & Hall, New York,
1994に概説されている。特に、好ましい相間移動触媒
は、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、ＴＢＰＢおよびAliquat336
（登録商標）を含む。
媒の添加を含んでもよい。用語「相間移動触媒」とは、
成分の反応混合物に添加され１またはそれ以上の反応す
る成分を、それが簡便かつ迅速に他の反応する成分と反
応し得るような場所に移動させるように働く触媒または
物質を意味する。用いてもよい相間移動触媒または物質
の例は、C.M.Starks, C.L.Liotta and M.Halpern,“Pha
se-Transfer Catalysis”, Chapman & Hall, New York,
1994に概説されている。特に、好ましい相間移動触媒
は、ＴＢＡＢ、ＴＢＡＣ、ＴＢＰＢおよびAliquat336
（登録商標）を含む。
【００４５】任意の適当な溶媒を本発明のこの実施態様
に用いることができる。しかしながら、相間転移触媒を
用いる場合、比較的非極性の溶媒を用いることが好まし
い。典型的な有用な比較的非極性の溶媒には、トルエ
ン、酢酸エチル、およびヘキサンがある。好ましくは、
比較的非極性の溶媒は、トルエン、酢酸エチルおよびそ
れらの混合物からなる群から選択される。
に用いることができる。しかしながら、相間転移触媒を
用いる場合、比較的非極性の溶媒を用いることが好まし
い。典型的な有用な比較的非極性の溶媒には、トルエ
ン、酢酸エチル、およびヘキサンがある。好ましくは、
比較的非極性の溶媒は、トルエン、酢酸エチルおよびそ
れらの混合物からなる群から選択される。
【００４６】本発明の上記の方法は、アミノ酸（シスチ
ン、システインまたはセリン）のアミノ基を保護するこ
とを含むことができる。任意の公知のアミノ保護基を用
いることができる。いくつかの保護基の例は、G.Barany
およびR.B.MerrifieldによりPeptide, Vol.2, E.Gross
and J.Meienhoffer編, Academic Press, New York, N.
Y., pp.100-118 (1980) の“Solid Phase Peptide Synt
hesis”およびGreen, T.による“Protective Groups in
Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., New
York, NY., 1981、 pp.218-287に記載されている。典型
的なＮ−アミノ保護基は、アセチル、ホルミル、ベンゾ
イル、置換ベンゾイル類、ＦＭＯＣ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓ
ｍｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−
アミルオキシカルボニル（Ｍｃｂ）、２−（ｐ−ビフェ
ニリル）−プロピル−２−オキシカルボニル（Ｂｐｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル（またはカルボベンジ
ルオキシ、ＣＢＺ）、フタロイル、ピペリジノ−オキシ
カルボニル、トリフルオロアセチルなどを含む。他のＮ
−アミノ保護基は、αアミノ酸のカルボキシル部分に結
合されている、場合により保護されているαアミノ酸を
含む。好ましくはアミノ保護基はメチルカルバメートま
たはＣＢＺである。アミノ保護基は、軽い酸性または塩
基性条件を含む種々の条件下で除くことができる。好ま
しい保護基は、酸または塩基、あるいは還元的な条件に
よって開裂できるものである。例えば、アミノ基は、ア
ミノ酸をベンジルクロロホルメートに塩基の存在下で接
触させることにより保護することができる。ベンジルク
ロロホルメートとアミノ基との反応により形成される酸
性プロトンを中和することができるいかなる塩基も用い
ることができる。アミノ基の保護に有用な典型的な塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸リチウ
ムのような炭酸塩類；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ムおよび重炭酸リチウムのような炭酸水素塩類；水酸化
ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウムおよび水酸化カリウムような水酸化物；
およびトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミンのような立体障害アミンを含む。好ましくは塩基
は、炭酸塩類、炭酸水素塩類、および水酸化物からなる
群から選択され、より好ましくは塩基は炭酸塩類および
炭酸水素塩類からなる群から選択され、そして最も好ま
しくは塩基は炭酸水素塩である。本発明の１つの特定の
実施態様において、アミノ基は、アミノ酸をベンジルク
ロロホルメートに重炭酸ナトリウムの存在下で接触させ
ることにより保護されて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル保護アミノ酸を得る。
ン、システインまたはセリン）のアミノ基を保護するこ
とを含むことができる。任意の公知のアミノ保護基を用
いることができる。いくつかの保護基の例は、G.Barany
およびR.B.MerrifieldによりPeptide, Vol.2, E.Gross
and J.Meienhoffer編, Academic Press, New York, N.
Y., pp.100-118 (1980) の“Solid Phase Peptide Synt
hesis”およびGreen, T.による“Protective Groups in
Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Inc., New
York, NY., 1981、 pp.218-287に記載されている。典型
的なＮ−アミノ保護基は、アセチル、ホルミル、ベンゾ
イル、置換ベンゾイル類、ＦＭＯＣ、Ｂｓｐｏｃ、Ｂｓ
ｍｏｃ、ｔ−ブチルオキシカルボニル（ＢＯＣ）、ｔ−
アミルオキシカルボニル（Ｍｃｂ）、２−（ｐ−ビフェ
ニリル）−プロピル−２−オキシカルボニル（Ｂｐｏ
ｃ）、ベンジルオキシカルボニル（またはカルボベンジ
ルオキシ、ＣＢＺ）、フタロイル、ピペリジノ−オキシ
カルボニル、トリフルオロアセチルなどを含む。他のＮ
−アミノ保護基は、αアミノ酸のカルボキシル部分に結
合されている、場合により保護されているαアミノ酸を
含む。好ましくはアミノ保護基はメチルカルバメートま
たはＣＢＺである。アミノ保護基は、軽い酸性または塩
基性条件を含む種々の条件下で除くことができる。好ま
しい保護基は、酸または塩基、あるいは還元的な条件に
よって開裂できるものである。例えば、アミノ基は、ア
ミノ酸をベンジルクロロホルメートに塩基の存在下で接
触させることにより保護することができる。ベンジルク
ロロホルメートとアミノ基との反応により形成される酸
性プロトンを中和することができるいかなる塩基も用い
ることができる。アミノ基の保護に有用な典型的な塩基
は、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、および炭酸リチウ
ムのような炭酸塩類；重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウ
ムおよび重炭酸リチウムのような炭酸水素塩類；水酸化
ナトリウム、水酸化リチウム、水酸化カルシウム、水酸
化マグネシウムおよび水酸化カリウムような水酸化物；
およびトリエチルアミンおよびジイソプロピルエチルア
ミンのような立体障害アミンを含む。好ましくは塩基
は、炭酸塩類、炭酸水素塩類、および水酸化物からなる
群から選択され、より好ましくは塩基は炭酸塩類および
炭酸水素塩類からなる群から選択され、そして最も好ま
しくは塩基は炭酸水素塩である。本発明の１つの特定の
実施態様において、アミノ基は、アミノ酸をベンジルク
ロロホルメートに重炭酸ナトリウムの存在下で接触させ
ることにより保護されて、Ｎ−ベンジルオキシカルボニ
ル保護アミノ酸を得る。
【００４７】アミノ酸のカルボキシ基の保護のために
は、公知のカルボキシ保護基のどれでも用いることがで
きる。アミノ酸のカルボキシ部分の保護は、“The Pept
ides”, E.Gross and J.Meienhofer編, Vol.3, Academi
c Press, NY (1981), pp.101-135およびGreen, T.によ
る“Protective Groups in Organic Synthesis”, John
Wiley & Sons, Inc., New York, NY., 1981, pp.152-19
2に記載されている。典型的なカルボキシ保護基は、エ
ステル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ
メチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−ハロ
エチルを含むアルキルエステル；トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジルなどのようなベンジルエステル；トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど
のようなシリルエステル；アミドおよびヒドラジドを含
む。他のカルボキシ保護基は、αアミノ酸のアミノ部分
に結合した、場合によって保護されているαアミノ酸を
含み得る。好ましくはカルボン酸保護基は、エステルで
あり、より好ましくはカルボン酸保護基はアルキルエス
テルであり、そして最も好ましくはカルボン酸保護基
は、メチルエステルおよびエチルエステルからなる群か
ら選択される。本発明の特別な実施態様において、アミ
ノ酸のカルボン酸は、アミノ酸をチオニルクロリドにメ
タノール存在下で接触させることによりメチルエステル
として保護される。あるいは、カルボン酸はアミノ酸を
ガス状の塩酸とメタノールの存在下で接触させることに
よりメチルエステルとして保護される。
は、公知のカルボキシ保護基のどれでも用いることがで
きる。アミノ酸のカルボキシ部分の保護は、“The Pept
ides”, E.Gross and J.Meienhofer編, Vol.3, Academi
c Press, NY (1981), pp.101-135およびGreen, T.によ
る“Protective Groups in Organic Synthesis”, John
Wiley & Sons, Inc., New York, NY., 1981, pp.152-19
2に記載されている。典型的なカルボキシ保護基は、エ
ステル、例えばメチル、エチル、ｔ−ブチル、メトキシ
メチル、２，２，２−トリクロロエチルおよび２−ハロ
エチルを含むアルキルエステル；トリフェニルメチル、
ジフェニルメチル、ｐ−ブロモベンジル、ｏ−ニトロベ
ンジルなどのようなベンジルエステル；トリメチルシリ
ル、トリエチルシリル、ｔ−ブチルジメチルシリルなど
のようなシリルエステル；アミドおよびヒドラジドを含
む。他のカルボキシ保護基は、αアミノ酸のアミノ部分
に結合した、場合によって保護されているαアミノ酸を
含み得る。好ましくはカルボン酸保護基は、エステルで
あり、より好ましくはカルボン酸保護基はアルキルエス
テルであり、そして最も好ましくはカルボン酸保護基
は、メチルエステルおよびエチルエステルからなる群か
ら選択される。本発明の特別な実施態様において、アミ
ノ酸のカルボン酸は、アミノ酸をチオニルクロリドにメ
タノール存在下で接触させることによりメチルエステル
として保護される。あるいは、カルボン酸はアミノ酸を
ガス状の塩酸とメタノールの存在下で接触させることに
よりメチルエステルとして保護される。
【００４８】上記の方法はまた、アミノ酸のアミノ基と
カルボキシ基の両方を保護することも含む。アミノ酸の
アミノ基およびカルボキシ基はどのような順序でも保護
することができることが理解されるであろう。
カルボキシ基の両方を保護することも含む。アミノ酸の
アミノ基およびカルボキシ基はどのような順序でも保護
することができることが理解されるであろう。
【００４９】反応混合物から回収された本発明のＳ−ア
リールシステイン反応生成物は、蒸留または結晶化によ
りさらに精製することができる。例えば、液体形態で得
られた反応生成物をトルエンに溶解し、比較的非極性の
再結晶化溶媒から結晶化させてより高い純度の生成物を
得る。好ましくは、非極性の再結晶化溶媒は、ヘキサ
ン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ペン
タン、エーテル、およびそれらの混合物からなる群から
選択される。Ｓ−アリールシステインは、塩として回収
することができる。例えば、塩酸のような酸、または酒
石酸、酢酸および／またはクエン酸を含む有機酸をＳ−
アリールシステインに添加すると、容易に単離すること
ができる対応するＳ−アリールシステインの塩を形成さ
せることができる。あるいは、遊離のカルボキシ基を塩
基と反応させて固体を形成し得るカルボキシレート塩を
生成させることもできる。さらに別の選択肢では、遊離
のアミノ基およびカルボキシル基の両者の存在により、
固体として沈殿し得る両性イオンの形成を得る。本発明
は以下の実施例によりさらに例示される。
リールシステイン反応生成物は、蒸留または結晶化によ
りさらに精製することができる。例えば、液体形態で得
られた反応生成物をトルエンに溶解し、比較的非極性の
再結晶化溶媒から結晶化させてより高い純度の生成物を
得る。好ましくは、非極性の再結晶化溶媒は、ヘキサ
ン、酢酸エチル、トルエン、キシレン、ベンゼン、ペン
タン、エーテル、およびそれらの混合物からなる群から
選択される。Ｓ−アリールシステインは、塩として回収
することができる。例えば、塩酸のような酸、または酒
石酸、酢酸および／またはクエン酸を含む有機酸をＳ−
アリールシステインに添加すると、容易に単離すること
ができる対応するＳ−アリールシステインの塩を形成さ
せることができる。あるいは、遊離のカルボキシ基を塩
基と反応させて固体を形成し得るカルボキシレート塩を
生成させることもできる。さらに別の選択肢では、遊離
のアミノ基およびカルボキシル基の両者の存在により、
固体として沈殿し得る両性イオンの形成を得る。本発明
は以下の実施例によりさらに例示される。
【００５０】
【実施例】実施例１ Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステルのチオニルクロリドおよびシスチンを用
いる調製 ジャケットを有する５００ml容の丸底フラスコに、シス
チン（２０ｇ、８３．２mmol）とメタノール（２５０m
l）を入れた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、チオニ
ルクロリド（１２．７ml、０．１７５mol）を、１０℃
未満の温度を維持しながら添加した。添加の最後に、反
応を還流するまで４時間加熱して、過剰のメタノールを
蒸留により除いた。生成物が沈殿するにしたがって水を
添加し、次に重炭酸ナトリウム（２９．４ｇ、０．３５
mol）を溶液に５℃未満でゆっくりと添加した。
メチルエステルのチオニルクロリドおよびシスチンを用
いる調製 ジャケットを有する５００ml容の丸底フラスコに、シス
チン（２０ｇ、８３．２mmol）とメタノール（２５０m
l）を入れた。反応混合物を０〜５℃に冷却し、チオニ
ルクロリド（１２．７ml、０．１７５mol）を、１０℃
未満の温度を維持しながら添加した。添加の最後に、反
応を還流するまで４時間加熱して、過剰のメタノールを
蒸留により除いた。生成物が沈殿するにしたがって水を
添加し、次に重炭酸ナトリウム（２９．４ｇ、０．３５
mol）を溶液に５℃未満でゆっくりと添加した。
【００５１】炭酸水素塩を添加した後、ベンジルクロロ
ホルメート（２５ml、０．１７５mol）をゆっくりと添
加した。反応混合物を＜５℃で１時間維持し、ゆっくり
と室温まで暖めた。この反応混合物を３０〜４０℃に加
熱して有機相を分離し、水相をトルエンで洗浄した（３
×２０ml）。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウムで１
回（２５ml）、その後５％ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌにより
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空下でロータリーエ
バポレーションにより濃縮して４４．２５ｇの油状物
（０．０８２５mol、収率９９．１％）を得た。
ホルメート（２５ml、０．１７５mol）をゆっくりと添
加した。反応混合物を＜５℃で１時間維持し、ゆっくり
と室温まで暖めた。この反応混合物を３０〜４０℃に加
熱して有機相を分離し、水相をトルエンで洗浄した（３
×２０ml）。合わせた有機溶液を重炭酸ナトリウムで１
回（２５ml）、その後５％ＨＣｌ、飽和ＮａＣｌにより
洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥して、真空下でロータリーエ
バポレーションにより濃縮して４４．２５ｇの油状物
（０．０８２５mol、収率９９．１％）を得た。
【００５２】この油状物の一部（３１．５５ｇ）をＥｔ
ＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化して無色の固体を得た
（２４．９５ｇ、収率７９．１％）。mp ７０〜７２
℃；Ａ／Ｎ ＨＰＬＣによるアッセイで９７．５％。
ＯＡｃ−ヘキサンから再結晶化して無色の固体を得た
（２４．９５ｇ、収率７９．１％）。mp ７０〜７２
℃；Ａ／Ｎ ＨＰＬＣによるアッセイで９７．５％。
【００５３】実施例２ Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステルのＭｅＯＨ／ＨＣｌおよびシスチンを用
いる調製 冷メタノール溶液（−５℃〜−１０℃、１００ml）にＨ
Ｃｌガスを泡立たせた。約１１．０ｇのＨＣｌを溶液に
吸収させた。メタノール１００ml中のシステインのスラ
リーに上で調製したＨＣｌ／メタノール溶液を添加し
た。この混合物を還流するまで加熱した。約１時間後、
透明な溶液を得た。この混合物を還流するまで合計４時
間加熱し、室温まで冷却して一口丸底フラスコに移し
た。ロータリーエバポレーションによるこの混合物の濃
縮により白色固体を得た。
メチルエステルのＭｅＯＨ／ＨＣｌおよびシスチンを用
いる調製 冷メタノール溶液（−５℃〜−１０℃、１００ml）にＨ
Ｃｌガスを泡立たせた。約１１．０ｇのＨＣｌを溶液に
吸収させた。メタノール１００ml中のシステインのスラ
リーに上で調製したＨＣｌ／メタノール溶液を添加し
た。この混合物を還流するまで加熱した。約１時間後、
透明な溶液を得た。この混合物を還流するまで合計４時
間加熱し、室温まで冷却して一口丸底フラスコに移し
た。ロータリーエバポレーションによるこの混合物の濃
縮により白色固体を得た。
【００５４】この白色固体を４００mlのトルエンで懸濁
した。水３００ml中ＮａＨＣＯ3（３１．５ｇ）の溶液
を添加して透明な二相の溶液を得た。ベンジルクロロホ
ルメート（２５．０ml、０．１７５mol）を１６℃〜１
８℃で滴加した。この反応混合物を次いで１６〜１８℃
で４時間撹拌した。
した。水３００ml中ＮａＨＣＯ3（３１．５ｇ）の溶液
を添加して透明な二相の溶液を得た。ベンジルクロロホ
ルメート（２５．０ml、０．１７５mol）を１６℃〜１
８℃で滴加した。この反応混合物を次いで１６〜１８℃
で４時間撹拌した。
【００５５】水相を分離し、トルエンで抽出した（３×
５０ml）。合わせたトルエン抽出物を水で洗浄し、炭酸
ナトリウム溶液、５％ＨＣｌ溶液、および飽和塩化ナト
リウム溶液で希釈した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物を酢酸
エチル（１００ml）に溶解した。ヘキサン（１７５ml）
を添加して混合物をシードした。この溶液を室温で一晩
撹拌した。生成物を濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（９：１、１００ml）混合物で洗浄し、減圧下、４５℃
で乾燥させて生成物を得た。収率８７．４％、３９．０
ｇ、Ａ／Ｎ ＨＰＬＣによるアッセイで９８．５％。
５０ml）。合わせたトルエン抽出物を水で洗浄し、炭酸
ナトリウム溶液、５％ＨＣｌ溶液、および飽和塩化ナト
リウム溶液で希釈した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥さ
せ、真空下で濃縮して油状物を得た。この油状物を酢酸
エチル（１００ml）に溶解した。ヘキサン（１７５ml）
を添加して混合物をシードした。この溶液を室温で一晩
撹拌した。生成物を濾過し、ヘキサン：ＥｔＯＡｃ
（９：１、１００ml）混合物で洗浄し、減圧下、４５℃
で乾燥させて生成物を得た。収率８７．４％、３９．０
ｇ、Ａ／Ｎ ＨＰＬＣによるアッセイで９８．５％。
【００５６】実施例３ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルの粗生のＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニ
ルシスチンジメチルエステルを用いる調製 ２５０ml容の丸底フラスコにＮ，Ｎ′−ビス−ベンジル
オキシカルボニルシスチンジメチルエステル（１２．７
ｇ、２３７mmol）、銅粉末（３．０８ｇ）、およびジメ
チルホルムアミド（１３０ml）を添加した。撹拌した混
合物を７０℃まで加熱した。ブロモベンゼン、すなわち
フェニルブロミド（１０ml、９５mmol）を添加漏斗に加
え、反応混合物に約７０〜８０℃で３０分間にわたって
滴加した。この反応混合物を７５〜８０℃に３５分間維
持し、９０℃まで２５分間暖め、１００℃まで４時間加
熱し、そして次に１１０℃で４８時間維持した。
テルの粗生のＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニ
ルシスチンジメチルエステルを用いる調製 ２５０ml容の丸底フラスコにＮ，Ｎ′−ビス−ベンジル
オキシカルボニルシスチンジメチルエステル（１２．７
ｇ、２３７mmol）、銅粉末（３．０８ｇ）、およびジメ
チルホルムアミド（１３０ml）を添加した。撹拌した混
合物を７０℃まで加熱した。ブロモベンゼン、すなわち
フェニルブロミド（１０ml、９５mmol）を添加漏斗に加
え、反応混合物に約７０〜８０℃で３０分間にわたって
滴加した。この反応混合物を７５〜８０℃に３５分間維
持し、９０℃まで２５分間暖め、１００℃まで４時間加
熱し、そして次に１１０℃で４８時間維持した。
【００５７】反応を薄層クロマトグラフィーでモニター
した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＤＭＦを減圧下、
５０〜６０℃で蒸留して除き、ここで８０mlの留出液を
回収した。反応混合物をトルエン（１５０ml）および水
（１５０ml）で希釈した。得られた混合物を還流するま
で３０分間加熱し、溶液をセラトム（celatom）のパッ
ドで迅速に濾過した。セラトムパッドを過剰のトルエン
で洗浄し、混合物を水で希釈した。相を分離し、トルエ
ン相を水、ＨＣｌ／水（１００ml、vol/vol）、および
飽和塩化ナトリウムで洗浄した。
した。反応混合物を５０℃に冷却し、ＤＭＦを減圧下、
５０〜６０℃で蒸留して除き、ここで８０mlの留出液を
回収した。反応混合物をトルエン（１５０ml）および水
（１５０ml）で希釈した。得られた混合物を還流するま
で３０分間加熱し、溶液をセラトム（celatom）のパッ
ドで迅速に濾過した。セラトムパッドを過剰のトルエン
で洗浄し、混合物を水で希釈した。相を分離し、トルエ
ン相を水、ＨＣｌ／水（１００ml、vol/vol）、および
飽和塩化ナトリウムで洗浄した。
【００５８】得られた溶液をロータリーエバポレーショ
ンで濃縮して淡黄色の油状物を得た。この油状物をトル
エン（１５ml）で溶解し、結晶化を誘導するためにシー
ドした。ヘキサン（１５ml）を加え、次いでさらに６０
mlのヘキサンを加え、スラリーを室温で一晩撹拌した。
生成物を濾過し、過剰のヘキサンで洗浄し、風乾して無
色の固体を得た（収率８０．７％、mp６２〜６４℃）。
ンで濃縮して淡黄色の油状物を得た。この油状物をトル
エン（１５ml）で溶解し、結晶化を誘導するためにシー
ドした。ヘキサン（１５ml）を加え、次いでさらに６０
mlのヘキサンを加え、スラリーを室温で一晩撹拌した。
生成物を濾過し、過剰のヘキサンで洗浄し、風乾して無
色の固体を得た（収率８０．７％、mp６２〜６４℃）。
【００５９】実施例４ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルの精製Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニル
シスチンジメチルエステルを用いる調製 銅粉末（４．６２ｇ）、ブロモベンゼン（１５．０ml、
１４２mmol）およびＤＭＦ（５５ml）を２５０ml容の三
口丸底フラスコに添加した。得られた混合物を外部油槽
（external oil bath）を用いて１１０℃まで加熱し
た。撹拌した混合物に、ＤＭＦ（４０ml）中の精製Ｎ−
ＣＢＺシスチンメチルエステル（１９．０５ｇ、３５．
５mmol、アッセイによると９７．５％）溶液を２時間３
０分にわたって添加した。得られた混合物を１１０℃で
１８時間、次いで１３０±２℃で約２４時間撹拌した。
テルの精製Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニル
シスチンジメチルエステルを用いる調製 銅粉末（４．６２ｇ）、ブロモベンゼン（１５．０ml、
１４２mmol）およびＤＭＦ（５５ml）を２５０ml容の三
口丸底フラスコに添加した。得られた混合物を外部油槽
（external oil bath）を用いて１１０℃まで加熱し
た。撹拌した混合物に、ＤＭＦ（４０ml）中の精製Ｎ−
ＣＢＺシスチンメチルエステル（１９．０５ｇ、３５．
５mmol、アッセイによると９７．５％）溶液を２時間３
０分にわたって添加した。得られた混合物を１１０℃で
１８時間、次いで１３０±２℃で約２４時間撹拌した。
【００６０】得られた混合物を６５℃まで冷却し、ＤＭ
Ｆを減圧下で（５０〜６０℃）濃厚なスラリーが形成さ
れるまで蒸留して除いた。この混合物をトルエン（１５
０ml）で希釈し、７０〜７５℃まで１５〜２０分間加熱
した。この溶液をセラトムのパッドで迅速に濾過し、セ
ラトムパッドを暖かいトルエン(７０℃)で洗浄した。ト
ルエン相を水（２×１００ml）、１０％水性ＨＣｌ（１
×１００ml）、水（１×１００ml）および飽和塩化ナト
リウム（１×１００ml）で洗浄した。
Ｆを減圧下で（５０〜６０℃）濃厚なスラリーが形成さ
れるまで蒸留して除いた。この混合物をトルエン（１５
０ml）で希釈し、７０〜７５℃まで１５〜２０分間加熱
した。この溶液をセラトムのパッドで迅速に濾過し、セ
ラトムパッドを暖かいトルエン(７０℃)で洗浄した。ト
ルエン相を水（２×１００ml）、１０％水性ＨＣｌ（１
×１００ml）、水（１×１００ml）および飽和塩化ナト
リウム（１×１００ml）で洗浄した。
【００６１】赤褐色の溶液を無水硫酸マグネシウムで乾
燥した。溶液をFiltrol-13（Filtrol社の酸で活性化し
た粘土）のパッドを通して濾過し、黄色の固体を得た。
このフィルトロールパッドをトルエン（１００ml）で洗
浄した。トルエンを減圧下、４０〜５０℃で油状物が得
られるまで蒸留した。この油状物をトルエン（２５ml）
で溶解し、ヘキサン（２５ml）を加え、混合物をシード
して所望の生成物を沈殿させた。ヘキサン（２００ml）
を加え、得られた混合物を室温で２．５日撹拌した。生
成物を濾過し、過剰のヘキサンで洗浄し、そして減圧
下、４５℃で乾燥して所望の生成物を６６．９％の収率
で得た（１６．４ｇ、Ａ／Ｎ ＨＰＬＣ（領域標準化（a
rea normalized）高速液体クロマトグラフィー）による
アッセイで９８．３％）。 母液の濃縮により６．２ｇの油状物を得た（Ａ／Ｎアッ
セイによると４１％生成物）。
燥した。溶液をFiltrol-13（Filtrol社の酸で活性化し
た粘土）のパッドを通して濾過し、黄色の固体を得た。
このフィルトロールパッドをトルエン（１００ml）で洗
浄した。トルエンを減圧下、４０〜５０℃で油状物が得
られるまで蒸留した。この油状物をトルエン（２５ml）
で溶解し、ヘキサン（２５ml）を加え、混合物をシード
して所望の生成物を沈殿させた。ヘキサン（２００ml）
を加え、得られた混合物を室温で２．５日撹拌した。生
成物を濾過し、過剰のヘキサンで洗浄し、そして減圧
下、４５℃で乾燥して所望の生成物を６６．９％の収率
で得た（１６．４ｇ、Ａ／Ｎ ＨＰＬＣ（領域標準化（a
rea normalized）高速液体クロマトグラフィー）による
アッセイで９８．３％）。 母液の濃縮により６．２ｇの油状物を得た（Ａ／Ｎアッ
セイによると４１％生成物）。
【００６２】実施例５ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルのＮ−ＣＢＺシステインメチルエステルからの調製 丸底フラスコにジメチルホルムアミド（２５．０ml）中
ＣＢＺシステインメチルエステル（５．４ｇ、２０．０
mmol）、酸化銅（２．８ｇ）、およびブロモベンゼン
（４．２ml、３９．９mmol）を添加した。この混合物を
還流するまで（１４５±２℃）１９時間加熱した。ＨＰ
ＬＣによる分析により、Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ
−システインメチルエステル２５．９％とＮ−ＣＢＺ
Ｓ−ベンジルシステインメチルエステル６．０％が明ら
かにされた。
テルのＮ−ＣＢＺシステインメチルエステルからの調製 丸底フラスコにジメチルホルムアミド（２５．０ml）中
ＣＢＺシステインメチルエステル（５．４ｇ、２０．０
mmol）、酸化銅（２．８ｇ）、およびブロモベンゼン
（４．２ml、３９．９mmol）を添加した。この混合物を
還流するまで（１４５±２℃）１９時間加熱した。ＨＰ
ＬＣによる分析により、Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ
−システインメチルエステル２５．９％とＮ−ＣＢＺ
Ｓ−ベンジルシステインメチルエステル６．０％が明ら
かにされた。
【００６３】実施例６ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインのＮ，Ｎ′
−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンからの調製 ジメチルホルムアミド（２０ml）中のＮ，Ｎ′−ビス−
ベンジルオキシカルボニルシスチン（３．８１ｇ、７．
５mmol）、銅粉末（０．９５ｇ、１５．０mmol）および
ブロモベンゼン（３．３２ml、４．９５ｇ、３１．５mm
ol）の混合物を１２０℃まで１９時間加熱した。得られ
た混合物を８０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミドを
減圧蒸留により８０〜９５℃で除去したが、ここで１５
mlの蒸留液を回収した。
−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンからの調製 ジメチルホルムアミド（２０ml）中のＮ，Ｎ′−ビス−
ベンジルオキシカルボニルシスチン（３．８１ｇ、７．
５mmol）、銅粉末（０．９５ｇ、１５．０mmol）および
ブロモベンゼン（３．３２ml、４．９５ｇ、３１．５mm
ol）の混合物を１２０℃まで１９時間加熱した。得られ
た混合物を８０℃まで冷却し、ジメチルホルムアミドを
減圧蒸留により８０〜９５℃で除去したが、ここで１５
mlの蒸留液を回収した。
【００６４】得られた残渣をトルエン（７０ml）で希釈
し、１時間７０〜７５℃で撹拌した。生成物を濾過して
過剰のトルエンで洗浄した。合わせた有機相を１０％水
性ＨＣｌ（１×７０ml）、水（２×７０ml）、飽和塩化
ナトリウム（１×７０ml）で洗浄し、溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。
し、１時間７０〜７５℃で撹拌した。生成物を濾過して
過剰のトルエンで洗浄した。合わせた有機相を１０％水
性ＨＣｌ（１×７０ml）、水（２×７０ml）、飽和塩化
ナトリウム（１×７０ml）で洗浄し、溶液を無水硫酸マ
グネシウムで乾燥させた。
【００６５】溶液を濾過し、ケーキを過剰のトルエンで
洗浄して有機相をロータリーエバポレーターで濃縮して
４．８ｇの淡褐色の油状物を得たが静置している間に凝
固した。収率９６．６％、Ａ／Ｎ ＨＰＬＣによるアッ
セイで９６．３３％、対応するＳ−ベンジル酸３．６７
％を含む。
洗浄して有機相をロータリーエバポレーターで濃縮して
４．８ｇの淡褐色の油状物を得たが静置している間に凝
固した。収率９６．６％、Ａ／Ｎ ＨＰＬＣによるアッ
セイで９６．３３％、対応するＳ−ベンジル酸３．６７
％を含む。
【００６６】相間移動触媒求核置換反応 Ｎ−保護セリンエステルメシレート（Ｍｓ）またはトシ
レート（Ｔｓ）の、対応するＮ−保護Ｓ−アリール−Ｌ
−システイン誘導体の調製のための、アリールチオール
を用いる相間移動触媒求核置換は、以下の代表的な実験
説明で与えられる。表１〜４は、異なる反応条件（相間
移動触媒のタイプの変化、反応化学量、塩基、および基
質を含む）を用いた種々のアルキル化反応の結果であ
る。
レート（Ｔｓ）の、対応するＮ−保護Ｓ−アリール−Ｌ
−システイン誘導体の調製のための、アリールチオール
を用いる相間移動触媒求核置換は、以下の代表的な実験
説明で与えられる。表１〜４は、異なる反応条件（相間
移動触媒のタイプの変化、反応化学量、塩基、および基
質を含む）を用いた種々のアルキル化反応の結果であ
る。
【００６７】
【表１】
【００６８】
【表２】
【００６９】
【表３】
【００７０】
【表４】
【００７１】実施例７ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルの置換による調製 １．２３１ｇ（３．０２mmol）のＮ−カルボベンジルオ
キシ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリンメチル
エステル、無水炭酸カリウム粉末（０．６２６ｇ、４．
５３mmol、１．５当量）、テトラブチルホスホニウムブ
ロミド（ＴＢＰＢ、５１mg、０．１５１mmol、５mol
％）、チオフェノール（０．３１ml、３．０２mmol）、
およびトルエンの混合物を２５℃で２４時間で撹拌し
た。
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルの置換による調製 １．２３１ｇ（３．０２mmol）のＮ−カルボベンジルオ
キシ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリンメチル
エステル、無水炭酸カリウム粉末（０．６２６ｇ、４．
５３mmol、１．５当量）、テトラブチルホスホニウムブ
ロミド（ＴＢＰＢ、５１mg、０．１５１mmol、５mol
％）、チオフェノール（０．３１ml、３．０２mmol）、
およびトルエンの混合物を２５℃で２４時間で撹拌し
た。
【００７２】水（２０ml）を添加して相を分離した。有
機相を水（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。ロータリーエバポレーターで３０〜３５
℃、３０mmHgで濃縮して油状物を得た。減圧下、２５℃
で１８時間（１m2当たり０．５mmHg）この油状物を乾燥
することにより無色の固体を得た（０．９８６ｇ、収率
９４．６％）。
機相を水（２０ml）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、濾過した。ロータリーエバポレーターで３０〜３５
℃、３０mmHgで濃縮して油状物を得た。減圧下、２５℃
で１８時間（１m2当たり０．５mmHg）この油状物を乾燥
することにより無色の固体を得た（０．９８６ｇ、収率
９４．６％）。
【００７３】実施例８ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−メタンスルホニ
ル−Ｌ−セリンメチルエステルの置換による調製 チオフェノール（０．３１ml、０．３３３ｇ、３．０２
mmol）を、シリンジを通じて、Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｌ−セリンメチルエステル
（１．００ｇ、３．０２mmol）、粉末化無水Ｋ2ＣＯ3、
テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、４９m
g、０．１５１mmol、５mol％）、およびトルエン（２０
ml）の懸濁物に添加した。この懸濁物を２５℃で２２時
間撹拌した。水（２０ml）を加えて相を分離した。有機
相を２０mlの水で洗浄し、１０mlの酢酸エチルを加え、
硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下、３５
℃、３５mmHgでのロータリーエバポレーターでの濃縮に
より湿った無色の固体を得た。
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−メタンスルホニ
ル−Ｌ−セリンメチルエステルの置換による調製 チオフェノール（０．３１ml、０．３３３ｇ、３．０２
mmol）を、シリンジを通じて、Ｎ−カルボベンジルオキ
シ−Ｏ−メタンスルホニル−Ｌ−セリンメチルエステル
（１．００ｇ、３．０２mmol）、粉末化無水Ｋ2ＣＯ3、
テトラブチルアンモニウムブロミド（ＴＢＡＢ、４９m
g、０．１５１mmol、５mol％）、およびトルエン（２０
ml）の懸濁物に添加した。この懸濁物を２５℃で２２時
間撹拌した。水（２０ml）を加えて相を分離した。有機
相を２０mlの水で洗浄し、１０mlの酢酸エチルを加え、
硫酸マグネシウムで乾燥して濾過した。減圧下、３５
℃、３５mmHgでのロータリーエバポレーターでの濃縮に
より湿った無色の固体を得た。
【００７４】この固体を塩化メチレンで溶解し、４mmシ
リカゲルクロマトロンプレート上で分離した。生成物を
ヘキサン（２５０ml）、ヘキサン中１０％酢酸エチル
（８００ml）、酢酸エチル（２００ml）およびメタノー
ル（２００ml）を用いて分離した。合わせた画分をロー
タリーエバポレーターで、７５mmHg、３０〜３５℃で濃
縮した。残った油状物をヘキサンで摩砕し、固体を減圧
下で（＜０．５mmHg）、７．５時間、２５℃で乾燥させ
て０．２５５ｇの無色の固体を得た（クロマトグラフィ
ー収率２４．５％。アッセイで９８．２％Ｒ：０．５０
％Ｓ）。
リカゲルクロマトロンプレート上で分離した。生成物を
ヘキサン（２５０ml）、ヘキサン中１０％酢酸エチル
（８００ml）、酢酸エチル（２００ml）およびメタノー
ル（２００ml）を用いて分離した。合わせた画分をロー
タリーエバポレーターで、７５mmHg、３０〜３５℃で濃
縮した。残った油状物をヘキサンで摩砕し、固体を減圧
下で（＜０．５mmHg）、７．５時間、２５℃で乾燥させ
て０．２５５ｇの無色の固体を得た（クロマトグラフィ
ー収率２４．５％。アッセイで９８．２％Ｒ：０．５０
％Ｓ）。
【００７５】実施例９ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−ｌ−システインメチルエス
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルからの調製 １２．３１ｇ（３０．２mmol）のＮ−カルボベンジルオ
キシ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリンメチル
エステル、６．２６ｇ（４５．３mmol、１．５当量）の
無水粉末化炭酸カリウム、５１２mg（１．５１mmol、
５．０mol％）のテトラブチルホスホニウムブロミド、
１００mlのトルエン、および３．１ml（３．３３ｇ、３
０．２mmol）のチオフェノールの混合物を２５℃で３１
時間撹拌した。
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルからの調製 １２．３１ｇ（３０．２mmol）のＮ−カルボベンジルオ
キシ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリンメチル
エステル、６．２６ｇ（４５．３mmol、１．５当量）の
無水粉末化炭酸カリウム、５１２mg（１．５１mmol、
５．０mol％）のテトラブチルホスホニウムブロミド、
１００mlのトルエン、および３．１ml（３．３３ｇ、３
０．２mmol）のチオフェノールの混合物を２５℃で３１
時間撹拌した。
【００７６】反応の進行を液体クロマトグラフィー（Ｌ
Ｃ）で追跡した：１時間後、８５％のトシレートが残
り、５時間後には５５％、２５時間後には４．６％、３
０時間後にはトシレートはそれ以上検出されなかった。
水（４０ml）を加え、層を分離した。有機層を２０mlの
水で洗浄し、トルエンの体積を減らすために大気圧で蒸
留した（浴１２５℃、乾燥Ｎ2下）。蒸留後に残った溶
液の重さは２８．７５ｇであった。
Ｃ）で追跡した：１時間後、８５％のトシレートが残
り、５時間後には５５％、２５時間後には４．６％、３
０時間後にはトシレートはそれ以上検出されなかった。
水（４０ml）を加え、層を分離した。有機層を２０mlの
水で洗浄し、トルエンの体積を減らすために大気圧で蒸
留した（浴１２５℃、乾燥Ｎ2下）。蒸留後に残った溶
液の重さは２８．７５ｇであった。
【００７７】冷却後の溶液は少量の固体残渣（相分離後
のトルエン中に残った水からの塩）を含んでいた。これ
らの固体を重力濾過により除去した、母液を８０mlのヘ
キサンでゆっくりと希釈した。沈殿物を吸引濾過し、漏
斗上で２０mlのヘキサンで洗浄し、減圧下、２５℃で２
２時間乾燥して８．３０９ｇの無色の固体を得た（mp.
６４．７〜６５．２℃、収率７９．９％、光学的精製度
についてのＬＣアッセイ：０．１％Ｓ）。
のトルエン中に残った水からの塩）を含んでいた。これ
らの固体を重力濾過により除去した、母液を８０mlのヘ
キサンでゆっくりと希釈した。沈殿物を吸引濾過し、漏
斗上で２０mlのヘキサンで洗浄し、減圧下、２５℃で２
２時間乾燥して８．３０９ｇの無色の固体を得た（mp.
６４．７〜６５．２℃、収率７９．９％、光学的精製度
についてのＬＣアッセイ：０．１％Ｓ）。
【００７８】実施例１０ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルからの調製 ３０．００ｇ（７３．６３mmol）のＮ−カルボベンジル
オキシ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリンメチ
ルエステル、１５．２７ｇ（１１０mmol、１．５当量）
の無水粉末化炭酸カリウム、１．２４９ｇ（３．６８mm
ol、５．０mol％）のテトラブチルホスホニウムブロミ
ド、１５０mlのトルエンおよび７．６ml（８．１１ｇ、
７３．６mmol）のチオフェノールの混合物を２５℃で８
日間撹拌した。
テルのＮ−カルボベンジルオキシ−Ｏ−ｐ−トルエンス
ルホニル−Ｌ−セリンメチルエステルからの調製 ３０．００ｇ（７３．６３mmol）のＮ−カルボベンジル
オキシ−Ｏ−ｐ−トルエンスルホニル−Ｌ−セリンメチ
ルエステル、１５．２７ｇ（１１０mmol、１．５当量）
の無水粉末化炭酸カリウム、１．２４９ｇ（３．６８mm
ol、５．０mol％）のテトラブチルホスホニウムブロミ
ド、１５０mlのトルエンおよび７．６ml（８．１１ｇ、
７３．６mmol）のチオフェノールの混合物を２５℃で８
日間撹拌した。
【００７９】水（７５ml）を添加して層を分離させた。
有機層を７５mlの水で洗浄し、トルエンの体積を減らす
ために減圧下で蒸留した（１２５℃の加熱浴、乾燥Ｎ2
下）。蒸留後に残っている溶液の重さは４１．６ｇであ
った。
有機層を７５mlの水で洗浄し、トルエンの体積を減らす
ために減圧下で蒸留した（１２５℃の加熱浴、乾燥Ｎ2
下）。蒸留後に残っている溶液の重さは４１．６ｇであ
った。
【００８０】残った油状物を１００mlのヘキサンで希釈
した。沈殿物を吸引濾過し、漏斗上で７５mlのヘキサン
で洗浄し、次いで２５℃で１９時間減圧下で乾燥させて
２２．７５ｇの無色の固体を得た（収率８９．５％、光
学的精製度についてのＬＣアッセイ：０．５％Ｓ、化学
的精製度についてのＬＣアッセイ：９７．９％）。
した。沈殿物を吸引濾過し、漏斗上で７５mlのヘキサン
で洗浄し、次いで２５℃で１９時間減圧下で乾燥させて
２２．７５ｇの無色の固体を得た（収率８９．５％、光
学的精製度についてのＬＣアッセイ：０．５％Ｓ、化学
的精製度についてのＬＣアッセイ：９７．９％）。
【００８１】実施例１１ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−（３−メトキシフェニル）−Ｌ−シス
テインメチルエステルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキ
シカルボニルシスチンジメチルエステルおよび３−ブロ
モアニソールからの調製 出発材料、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニル
シスチンジメチルエステル（３．０ｇ、５．６mmol）を
無水ＤＭＦに溶媒比１０：１で溶解した。この溶液に、
２．０当量の銅粉末（０．７１ｇ、１１．２mmol）およ
び４．０当量の３−ブロモアニソール（４．１ｇ、２
２．３mmol）を添加し、混合物を１２０〜１３０℃に加
熱した。一晩撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣで検査
して＜５％の出発材料を有することを測定した。反応混
合物を冷却し、ＤＭＦならびにほとんどの過剰な３−ブ
ロモアニソールを減圧下で除去した。粗生の混合物を１
０容量のトルエンで溶解し、銅と銅の塩を濾過により除
去した。
テインメチルエステルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキ
シカルボニルシスチンジメチルエステルおよび３−ブロ
モアニソールからの調製 出発材料、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニル
シスチンジメチルエステル（３．０ｇ、５．６mmol）を
無水ＤＭＦに溶媒比１０：１で溶解した。この溶液に、
２．０当量の銅粉末（０．７１ｇ、１１．２mmol）およ
び４．０当量の３−ブロモアニソール（４．１ｇ、２
２．３mmol）を添加し、混合物を１２０〜１３０℃に加
熱した。一晩撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣで検査
して＜５％の出発材料を有することを測定した。反応混
合物を冷却し、ＤＭＦならびにほとんどの過剰な３−ブ
ロモアニソールを減圧下で除去した。粗生の混合物を１
０容量のトルエンで溶解し、銅と銅の塩を濾過により除
去した。
【００８２】濾液を３０mlの５０：５０混合物（１０％
ＮＨ4ＯＨ、１５％w/wＮＨ4Ｃｌ）で１回、次いで飽和
ブラインで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て淡黄色の油状物を得た；収量２．７３ｇ（６５％）。
ＮＨ4ＯＨ、１５％w/wＮＨ4Ｃｌ）で１回、次いで飽和
ブラインで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て淡黄色の油状物を得た；収量２．７３ｇ（６５％）。
【００８３】実施例１２ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−（２−（６−メトキシナフタレニ
ル））−Ｌ−システインメチルエステルの、Ｎ，Ｎ′−
ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジメチルエス
テルおよび２−ブロモ−６−メトキシナフタレンからの
調製 Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステル（２．７５ｇ、５．１２mmol）を無水Ｄ
ＭＦに溶媒比１０：１で溶解した。この溶液に、２．０
当量の銅粉末（０．６５ｇ、１０．２mmol）および４．
３７当量の２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（５．
３ｇ、２２．４mmol）を添加し、この混合物を１２０〜
１３０℃に加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物を完
了についてＨＰＬＣで検査して＜５％の出発材料を有す
ることを測定した。反応混合物を冷却してＤＭＦを減圧
下で除去した。粗生の混合物を１０容量のトルエンで溶
解し、銅および銅の塩を濾過により除去した。
ル））−Ｌ−システインメチルエステルの、Ｎ，Ｎ′−
ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジメチルエス
テルおよび２−ブロモ−６−メトキシナフタレンからの
調製 Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステル（２．７５ｇ、５．１２mmol）を無水Ｄ
ＭＦに溶媒比１０：１で溶解した。この溶液に、２．０
当量の銅粉末（０．６５ｇ、１０．２mmol）および４．
３７当量の２−ブロモ−６−メトキシナフタレン（５．
３ｇ、２２．４mmol）を添加し、この混合物を１２０〜
１３０℃に加熱した。一晩撹拌した後、反応混合物を完
了についてＨＰＬＣで検査して＜５％の出発材料を有す
ることを測定した。反応混合物を冷却してＤＭＦを減圧
下で除去した。粗生の混合物を１０容量のトルエンで溶
解し、銅および銅の塩を濾過により除去した。
【００８４】濾液を３０mlの５０：５０混合物（１０％
ＮＨ4ＯＨ、１５％w/wＮＨ4Ｃｌ）で１回、次いで飽和
ブラインで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て明褐色の油状物を得た；１．９６ｇ（４５％）。
ＮＨ4ＯＨ、１５％w/wＮＨ4Ｃｌ）で１回、次いで飽和
ブラインで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て明褐色の油状物を得た；１．９６ｇ（４５％）。
【００８５】実施例１３ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−（３−ピリジル）−Ｌ−システインメ
チルエステルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボ
ニルシスチンジメチルエステルおよび３−ブロモピリジ
ンからの調製 Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステル（３．０ｇ、５．６mmol）を無水ＤＭＦ
に溶媒比１０：１で溶解した。この溶液に、２．０当量
の銅粉末（０．７１ｇ、１１．２mmol）および４．０当
量の３−ブロモピリジン（３．５ｇ、２２．３mmol）を
添加し、この混合物を１２０〜１３０℃に加熱した。一
晩撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣで検査して＜５％
の出発材料を有することを測定した。反応混合物を冷却
してＤＭＦを減圧下で除去した。粗生の混合物を１０容
量のトルエンで溶解し、銅および銅の塩を濾過により除
去した。
チルエステルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボ
ニルシスチンジメチルエステルおよび３−ブロモピリジ
ンからの調製 Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステル（３．０ｇ、５．６mmol）を無水ＤＭＦ
に溶媒比１０：１で溶解した。この溶液に、２．０当量
の銅粉末（０．７１ｇ、１１．２mmol）および４．０当
量の３−ブロモピリジン（３．５ｇ、２２．３mmol）を
添加し、この混合物を１２０〜１３０℃に加熱した。一
晩撹拌した後、反応混合物をＨＰＬＣで検査して＜５％
の出発材料を有することを測定した。反応混合物を冷却
してＤＭＦを減圧下で除去した。粗生の混合物を１０容
量のトルエンで溶解し、銅および銅の塩を濾過により除
去した。
【００８６】濾液を３０mlの５０：５０混合物（１０％
ＮＨ4ＯＨ、１５％w/wＮＨ4Ｃｌ）で１回、次いで飽和
ブラインで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て赤褐色の油状物を得た；２．０５ｇ（５３％）。
ＮＨ4ＯＨ、１５％w/wＮＨ4Ｃｌ）で１回、次いで飽和
ブラインで１回洗浄した。有機層を減圧下で濃縮し、粗
生成物をシリカゲルクロマトグラフィーによって精製し
て赤褐色の油状物を得た；２．０５ｇ（５３％）。
【００８７】実施例１４ Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾ
イル）−シスチンジメチルエステルのシスチンジメチル
エステルヒドロクロリドと３−アセトキシ−２−メチル
ベンゾイルクロリドからの調製 シスチンジメチルエステルヒドロクロリド（５．３６
ｇ、０．０１５７mol）、３−アセトキシ−２−メチル
ベンゾイルクロリド（６．６７ｇ、０．０３１４mol）
およびトリエチルアミン（６．３５ｇ、０．０６２８mo
l）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、得られた混
合物を大気温で一晩撹拌した。有機層を２N塩酸（２×
２０ml）で、次いで水（２×２０ml）で洗浄した。
イル）−シスチンジメチルエステルのシスチンジメチル
エステルヒドロクロリドと３−アセトキシ−２−メチル
ベンゾイルクロリドからの調製 シスチンジメチルエステルヒドロクロリド（５．３６
ｇ、０．０１５７mol）、３−アセトキシ−２−メチル
ベンゾイルクロリド（６．６７ｇ、０．０３１４mol）
およびトリエチルアミン（６．３５ｇ、０．０６２８mo
l）をジクロロメタン（５０ml）に溶解し、得られた混
合物を大気温で一晩撹拌した。有機層を２N塩酸（２×
２０ml）で、次いで水（２×２０ml）で洗浄した。
【００８８】有機層をＭｇＳＯ4で乾燥させてロータリ
ーエバポレーターで濃縮して淡黄色の固体を得た。固体
を１００mlのトルエンで磨砕することにより淡黄色の結
晶性固体を得、それを濾過によって単離して５０℃（減
圧下）で乾燥させてＮ，Ｎ′−ビス−（３−アセトキシ
−２−メチルベンゾイル）−シスチンジメチルエステル
を得た（４．３０ｇ、収率４４．１％）。第２収穫物
を、母液のシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸
エチル中５０％塩化メチレンで溶出させて得た。
ーエバポレーターで濃縮して淡黄色の固体を得た。固体
を１００mlのトルエンで磨砕することにより淡黄色の結
晶性固体を得、それを濾過によって単離して５０℃（減
圧下）で乾燥させてＮ，Ｎ′−ビス−（３−アセトキシ
−２−メチルベンゾイル）−シスチンジメチルエステル
を得た（４．３０ｇ、収率４４．１％）。第２収穫物
を、母液のシリカゲルクロマトグラフィーにより、酢酸
エチル中５０％塩化メチレンで溶出させて得た。
【００８９】実施例１５ Ｎ−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−Ｓ−
フェニル−Ｌ−システインメチルエステルの、Ｎ，Ｎ′
−ビス−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−
シスチンジメチルエステルとブロモベンゼンからの調製 オーバーヘッドスターラーを備え付けた窒素雰囲気下の
５０ml容の三口丸底フラスコにＮ，Ｎ′−ビス−（３−
アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−シスチンジメチ
ルエステル（４．３ｇ、０．００６９３mol）、ブロモ
ベンゼン（６．５ｇ、４．４ml、０．０４１６mol）、
銅（０．９２ｇ、０．０１４５mol）、およびジメチル
ホルムアミド（２５ml）を添加した。得られた混合物を
１２０±３℃で１９時間加熱した。
フェニル−Ｌ−システインメチルエステルの、Ｎ，Ｎ′
−ビス−（３−アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−
シスチンジメチルエステルとブロモベンゼンからの調製 オーバーヘッドスターラーを備え付けた窒素雰囲気下の
５０ml容の三口丸底フラスコにＮ，Ｎ′−ビス−（３−
アセトキシ−２−メチルベンゾイル）−シスチンジメチ
ルエステル（４．３ｇ、０．００６９３mol）、ブロモ
ベンゼン（６．５ｇ、４．４ml、０．０４１６mol）、
銅（０．９２ｇ、０．０１４５mol）、およびジメチル
ホルムアミド（２５ml）を添加した。得られた混合物を
１２０±３℃で１９時間加熱した。
【００９０】揮発性物質を８０〜８５℃、減圧下のロー
タリーエバポレーターでの蒸留により除去し褐色の残渣
を得た。この残渣を３０mlのジクロロメタンに溶解し、
３N塩酸（２０ml）で洗浄し、次いで、水（２×２０m
l）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、
ロータリーエバポレーターで濃縮して淡黄色の固体を得
た（３．６ｇ、収率５３％）。
タリーエバポレーターでの蒸留により除去し褐色の残渣
を得た。この残渣を３０mlのジクロロメタンに溶解し、
３N塩酸（２０ml）で洗浄し、次いで、水（２×２０m
l）で洗浄した。有機相をＭｇＳＯ4で乾燥して濾過し、
ロータリーエバポレーターで濃縮して淡黄色の固体を得
た（３．６ｇ、収率５３％）。
【００９１】実施例１６ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシス
チンジメチルエステルからの銅粉末と触媒的ＣｕＢｒ2
とを用いる調製 Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステル（８４．００ｇ、７．４５mmol）、銅粉
末（４．７２ｇ、７４mmol）、臭化第二銅（ＣｕＢ
ｒ2、１．８４ｇ、８．２３mmol）、フェニルブロミド
（２．４ml、２２．７mmol）およびジメチルホルムアミ
ド（２４ml）を５０ml容丸底フラスコ内で合わせた。得
られた撹拌した混合物を、予め加熱してあった１４０℃
の油浴に３時間浸した。
テルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシス
チンジメチルエステルからの銅粉末と触媒的ＣｕＢｒ2
とを用いる調製 Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシスチンジ
メチルエステル（８４．００ｇ、７．４５mmol）、銅粉
末（４．７２ｇ、７４mmol）、臭化第二銅（ＣｕＢ
ｒ2、１．８４ｇ、８．２３mmol）、フェニルブロミド
（２．４ml、２２．７mmol）およびジメチルホルムアミ
ド（２４ml）を５０ml容丸底フラスコ内で合わせた。得
られた撹拌した混合物を、予め加熱してあった１４０℃
の油浴に３時間浸した。
【００９２】ＨＰＬＣ分析は、１．５％の出発材料が残
っていることを示した。ジメチルホルムアミドを１２０
℃、５０mmHgでの蒸留により除去した。残渣を１５mlの
トルエンで希釈し、セラトム（珪藻土）のパッドを通し
て濾過して固体を除去した。濾液を３０mlの１M ＨＣｌ
で２回、３０mlの水で１回洗浄した。トルエンを減圧下
でロータリーエバポレーターで除去した。
っていることを示した。ジメチルホルムアミドを１２０
℃、５０mmHgでの蒸留により除去した。残渣を１５mlの
トルエンで希釈し、セラトム（珪藻土）のパッドを通し
て濾過して固体を除去した。濾液を３０mlの１M ＨＣｌ
で２回、３０mlの水で１回洗浄した。トルエンを減圧下
でロータリーエバポレーターで除去した。
【００９３】残渣を約５mlのトルエンに溶解し、ヘキサ
ン（５０ml）をゆっくりと４０℃で添加することにより
結晶化させ、沈殿を開始させた。混合物を大気温まで冷
却し、濾過して生成物を２０mlのヘキサンで洗浄した。
固体を減圧下、５０℃で乾燥して３．０５ｇの灰白色の
固体を得た（収率５９％）。m.p.６１．９〜６３．５
℃。
ン（５０ml）をゆっくりと４０℃で添加することにより
結晶化させ、沈殿を開始させた。混合物を大気温まで冷
却し、濾過して生成物を２０mlのヘキサンで洗浄した。
固体を減圧下、５０℃で乾燥して３．０５ｇの灰白色の
固体を得た（収率５９％）。m.p.６１．９〜６３．５
℃。
【００９４】実施例１７ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルの、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシ
スチンジメチルエステルからの銅粉末と触媒的ＣｕＢｒ
2とを用いる調製 窒素でパージし、コンデンサーを備え付けた２５ml容の
二口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシ
カルボニルシスチンジメチルエステル（２．０ｇ、３．
７３mmol）、銅粉末（０．５ｇ、７．８７mmol）、ジメ
チルホルムアミド（１０ml）およびフェニルブロミド
（２．０ml、１．３４ｇ、８．５４mmol）を添加した。
テルの、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシ
スチンジメチルエステルからの銅粉末と触媒的ＣｕＢｒ
2とを用いる調製 窒素でパージし、コンデンサーを備え付けた２５ml容の
二口丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシ
カルボニルシスチンジメチルエステル（２．０ｇ、３．
７３mmol）、銅粉末（０．５ｇ、７．８７mmol）、ジメ
チルホルムアミド（１０ml）およびフェニルブロミド
（２．０ml、１．３４ｇ、８．５４mmol）を添加した。
【００９５】得られた撹拌された混合物を１１５〜１２
５℃に２２時間加熱した。臭素２滴を反応に加え、得ら
れた混合物を、さらに２２時間加熱したが、このとき出
発材料は残っていなかった。ＨＰＬＣ分析は８８．４％
の所望の生成物であるＮ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−
システインメチルエステルを明らかにした。
５℃に２２時間加熱した。臭素２滴を反応に加え、得ら
れた混合物を、さらに２２時間加熱したが、このとき出
発材料は残っていなかった。ＨＰＬＣ分析は８８．４％
の所望の生成物であるＮ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−
システインメチルエステルを明らかにした。
【００９６】実施例１８ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシス
チンジメチルエステルからの調製 温度計、メカニカルスターラー、および窒素引入口を備
えた２５０ml容の丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベ
ンジルオキシカルボニルシスチンジメチルエステル（１
３．２５ｇ、０．０２５mol）、銅粉末（４．０ｇ、
０．０６２５mol）および臭化銅（II）（０．３４ｇ、
０．００１５２mol）を添加した。この混合物に、ブロ
モベンゼン（３１．６ml、０．３mol）およびジメチル
スルホキシド（６７ml、４Ａシーブで乾燥）を添加し
た。
テルのＮ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシス
チンジメチルエステルからの調製 温度計、メカニカルスターラー、および窒素引入口を備
えた２５０ml容の丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベ
ンジルオキシカルボニルシスチンジメチルエステル（１
３．２５ｇ、０．０２５mol）、銅粉末（４．０ｇ、
０．０６２５mol）および臭化銅（II）（０．３４ｇ、
０．００１５２mol）を添加した。この混合物に、ブロ
モベンゼン（３１．６ml、０．３mol）およびジメチル
スルホキシド（６７ml、４Ａシーブで乾燥）を添加し
た。
【００９７】撹拌した内容物を１３０℃まで１時間１５
分加熱したが、このとき出発材料は残っていなかった。
ＨＰＬＣによる分析は、９４．３％Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フ
ェニル−Ｌ−システインメチルエステルを示し出発材料
は示さなかった。得られた混合物を１２０℃までさらに
１８時間冷却し、反応の完了を分析した。
分加熱したが、このとき出発材料は残っていなかった。
ＨＰＬＣによる分析は、９４．３％Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フ
ェニル−Ｌ−システインメチルエステルを示し出発材料
は示さなかった。得られた混合物を１２０℃までさらに
１８時間冷却し、反応の完了を分析した。
【００９８】ＨＰＬＣ分析は、８１．７％Ｎ−ＣＢＺ
Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステル、３．９
％ベンジルアルコール、４．２％ジフェニルスルフィド
および３．４％Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システ
インベンジルエステルを示した。
Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステル、３．９
％ベンジルアルコール、４．２％ジフェニルスルフィド
および３．４％Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システ
インベンジルエステルを示した。
【００９９】実施例１９ Ｎ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テルの、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシ
スチンジメチルエステルからの調製 温度計、メカニカルスターラー、および窒素引入口を備
えた２５０ml容の丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベ
ンジルオキシカルボニルシスチンジメチルエステル
（６．７ｇ、０．０１３mol）、銅粉末（２．０ｇ、
０．０３１５mol）および臭化銅（II）（０．２ｇ、
０．８９５mmol）を添加した。この混合物に、ブロモベ
ンゼン（１５．８ml、２３．５６ｇ、０．１５mol）お
よびジメチルスルホキシド（３３ml、４Ａシーブで乾
燥）を添加した。
テルの、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベンジルオキシカルボニルシ
スチンジメチルエステルからの調製 温度計、メカニカルスターラー、および窒素引入口を備
えた２５０ml容の丸底フラスコに、Ｎ，Ｎ′−ビス−ベ
ンジルオキシカルボニルシスチンジメチルエステル
（６．７ｇ、０．０１３mol）、銅粉末（２．０ｇ、
０．０３１５mol）および臭化銅（II）（０．２ｇ、
０．８９５mmol）を添加した。この混合物に、ブロモベ
ンゼン（１５．８ml、２３．５６ｇ、０．１５mol）お
よびジメチルスルホキシド（３３ml、４Ａシーブで乾
燥）を添加した。
【０１００】撹拌した内容物を１００℃まで１８時間加
熱し、反応の完了についてサンプル摂取した。ＨＰＬＣ
による分析は、８８．８％のＮ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル
−Ｌ−システインメチルエステルを示し、出発材料は示
さなかった。得られた混合物を室温まで冷却し、反応の
完了について分析した。
熱し、反応の完了についてサンプル摂取した。ＨＰＬＣ
による分析は、８８．８％のＮ−ＣＢＺ Ｓ−フェニル
−Ｌ−システインメチルエステルを示し、出発材料は示
さなかった。得られた混合物を室温まで冷却し、反応の
完了について分析した。
【０１０１】ＨＰＬＣ分析は、８８．８％のＮ−ＣＢＺ
Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステル、２．
５％ベンジルアルコール、０．５％メチルカルバメー
ト、２．１％ジフェニルスルフィド、および１．２％ジ
フェニルジスルフィドを示した。
Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエステル、２．
５％ベンジルアルコール、０．５％メチルカルバメー
ト、２．１％ジフェニルスルフィド、および１．２％ジ
フェニルジスルフィドを示した。
【０１０２】
【図１】図１は、Ｓ−アリールシステインから誘導され
た部分を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の代表的な化合
物を示す。
た部分を含むＨＩＶプロテアーゼ阻害剤の代表的な化合
物を示す。
【図２】図２は、シスチンからＳ−アリールシステイン
化合物を調製するための本発明の１つの実施態様を例示
する。
化合物を調製するための本発明の１つの実施態様を例示
する。
【図３】図３は、システインを用いてＳ−アリールシス
テイン化合物を調製するための本発明の１つの実施態様
を例示する。
テイン化合物を調製するための本発明の１つの実施態様
を例示する。
【図４】図４は、セリンを用いてＳ−アリールシステイ
ン化合物を調製するための本発明のさらに別の実施態様
を例示する。
ン化合物を調製するための本発明のさらに別の実施態様
を例示する。
フロントページの続き (72)発明者 リチャード・アール・ダウアー アメリカ合衆国、コロラド 80503、ロン グモント、ニブリック・ドライブ 4075 (72)発明者 ピーター・ジョン・ハリントン アメリカ合衆国、コロラド 80027、ルー イビル、トレイル・リッジ・ドライブ 862 (72)発明者 デイブ・エー・ジョンストン アメリカ合衆国、コロラド 80027、ルー イビル、イーグル・コート 1037 (72)発明者 ハイララル・エヌ・カトリ アメリカ合衆国、コロラド 80027、ルー イビル、ウェスト・ライラック・コート 638 (72)発明者 ゲーリー・ケー・ロウ アメリカ合衆国、コロラド 80123、リト ルトン、ダブリュ・ウィーバー・アベニュ ー 6457 (72)発明者 ロバート・ジェイ・トッピング アメリカ合衆国、コロラド 80503、ロン グモント、カントリー・クリーク・ドライ ブ 7729
Claims (24)
- 【請求項１】 式： 【化１】 （式中、Ｍは、金属であり、Ｐ1は、Ｈまたはアミノ保
護基であり；そしてＰ2は、Ｈまたはカルボン酸保護基
である）のチオレートをハロゲン化アリールと接触させ
る工程を含む、Ｓ−アリール−Ｌ−システインの製造方
法。 - 【請求項２】 Ｐ1がアミノ保護基である、請求項１記
載の方法。 - 【請求項３】 Ｐ1がカルボベンジルオキシである、請
求項２記載の方法。 - 【請求項４】 Ｐ2がカルボキシ保護基である、請求項
１〜３のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項５】 Ｐ2がメチルである、請求項４記載の方
法。 - 【請求項６】 Ｍが銅である、請求項１〜５のいずれか
１項記載の方法。 - 【請求項７】 該ハロゲン化アリールがフェニルブロミ
ドである、請求項１〜６のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項８】 ジメチルアセトアミド、ジメチルホルム
アミド、ジメチルスルホキシド、ジエチルアセトアミ
ド、ジメチルブチルアミド、およびＮ−メチル−２−ピ
ロリドンからなる群から選択される反応溶媒をさらに含
む、請求項１〜７のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項９】 該チオレートが、場合により保護された
形態のシステインまたはシスチンを、金属、金属酸化
物、金属塩、およびそれらの混合物からなる群から選択
されるカップリング剤と、所望ならば酸化剤の存在下
で、接触させる工程を含む方法によって製造される、請
求項１〜８のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１０】 出発化合物がシスチンであり、そして
場合により臭化第二銅および／または臭化第一銅と組み
合わせたカップリング剤が銅である、請求項９記載の方
法。 - 【請求項１１】 臭素が酸化剤として存在する、請求項
１０記載の方法。 - 【請求項１２】 出発材料がシステインであり、そして
カップリング剤が金属酸化物、好ましくは酸化銅であ
る、請求項９記載の方法。 - 【請求項１３】 式： 【化２】 （式中、Ｘは、ハロゲン原子、メシルオキシ基またはト
シルオキシ基であり、Ｐ1は、アミノ保護基であり；そ
してＰ2は、カルボキシ保護基である）の化合物を、塩
基の存在下でアリールチオールと接触させる工程を含
む、約９６％より多いエナンチオマー過剰のＳ−アリー
ルシステインの製造方法。 - 【請求項１４】 相間移動触媒の存在をさらに含む、請
求項１３記載の方法。 - 【請求項１５】 該相間移動触媒が、ＴＣＭＣ、ＴＢＡ
Ｂ、およびＴＢＰＢからなる群から選択される、請求項
１４記載の方法。 - 【請求項１６】 該アミノ保護基が、メチルカルバメー
トおよびカルボベンジルオキシからなる群から選択され
る、請求項１３〜１５のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１７】 該カルボキシ保護基がメチルエステル
基である、請求項１３〜１６のいずれか１項記載の方
法。 - 【請求項１８】 該塩基が水酸化ナトリウム、重炭酸ナ
トリウム、および炭酸カリウムからなる群から選択され
る、請求項１３〜１７のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項１９】 トルエン、酢酸エチルおよびそれらの
混合物からなる群から選択される溶媒をさらに含む、請
求項１３〜１８のいずれか１項記載の方法。 - 【請求項２０】 請求項１〜１９のいずれか１項記載の
方法により製造された全ての場合での９６％より多いエ
ナンチオマー過剰のＳ−アリール−Ｌ−システイン。 - 【請求項２１】 Ｎ，Ｎ′−ビス−（３−アセトキシ−
２−メチルベンゾイル）−シスチンジメチルエステル。 - 【請求項２２】 Ｎ−（３−アセトキシ−２−メチルベ
ンゾイル）−Ｓ−フェニル−Ｌ−システインメチルエス
テル。 - 【請求項２３】 Ｎ，Ｎ′−ビス−メチルカルバモイル
シスチンジメチルエステル。 - 【請求項２４】 Ｎ−メチルカルバモイル−Ｓ−フェニ
ル−Ｌ−システインメチルエステル。
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|---|---|---|---|
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| US60/091102 | 1998-08-11 | ||
| US60/096142 | 1998-08-11 |
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| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
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