ES2314007T3 - Procemiento para la preparacion de s-aril-cisteina. - Google Patents

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Abstract

Un método para la preparación de S-aril cisteina en exceso enantiomérico superior al 96% que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula en donde X es un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi o tosiloxi; P 1 es un grupo protector de amino y P 2 es un grupo protector de carboxi, con un aril tilo en presencia de una base seleccionado entre bicarbonato sódico o carbonato potásico, un catalizador de transferencia de fase, elegido del grupo constituido por TBAB y TBPB en tolueno como disolvente, en donde "arilo" significa un grupo aromático que tiene por lo menos un anillo que tiene un sistema pi electrón conjugado e incluye, sin limitación, arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, grupos biarilo y biario heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos, "grupos arilo heterocíclicos" se refiere a grupos que tienen por lo menos un anillo aromático heterocíclico conteniendo de 1 a 3 heteroátomos en el anillo siendo el resto átomos de carbono, en donde heteroátomos apropiados incluyen, sin limitación, oxígeno, azufre y nitrógeno.

Description

Procedimiento para la preparación de S-aril-cisteina.
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Las S-aril-L-cisteinas son intermediarios útiles en la síntesis de gran variedad de compuestos farmacéuticamente activos. Las S-aril-L-cisteinas quirales pueden usarse con éxito para detectar el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) y se emplean en el tratamiento del SIDA (Kaldor et al., J. Med. Chem. 1997, 40(24), 3979-3985).
En la figura 1 se muestran inhibidores representativos, potentes y de enlace firme de la proteasa del virus de inmunodeficiencia humana los cuales contienen un grupo ariltio.
Muchos métodos sintéticos disponibles actualmente para la obtención de L-cisteinas de S-arilo implican la preparación de mezclas racémicas. Hay, sin embargo, un número de desventajas asociadas con las mezclas racémicas de tales compuestos. Una mezcla racémica de una L-cisteina de S-arilo da como resultado la producción de medicamentos racémicos. Es bien conocido que ciertas propiedades fisiológicas de los medicamentos quirales dependen de la estequiometría del medicamento y los efectos colaterales indeseables son frecuentemente atribuidos a la presencia del estereoisómero indeseable del medicamento quiral. En consecuencia, una síntesis altamente enantioselectiva de un medicamento quiral dará como resultado un medicamento con una actividad terapéutica deseable con una cantidad reducida de efectos secundarios indeseados. Por supuesto, la síntesis de un medicamento quiral puede incluir un paso de separación de una mezcla racémica; esto representa sin embargo, frecuentemente un consumo de tiempo y costes. Además, la síntesis racémica requiere desechar una mitad del compuesto salvo que el isómero indeseable pueda convertirse en un isómero deseado. Por otra parte, no todos los compuestos racémicos pueden separarse para proporcionar un rendimiento satisfactorio del enantiómero deseado.
Los métodos actuales para la síntesis selectiva de enantiómeros de L-cisteinas de S-arilo implican métodos enzimáticos (ver, por ejemplo, la Patente Estadounidense Nº 5.756.319 o la solicitud de Patente Europea Nº 754.759, asignadas a Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.), los cuales son aplicables sin embargo, para la preparación de sólo un número limitado de L-cisteina de S-arilo.
La mayoría de los métodos sintéticos químicos actuales para la preparación enantioselectiva de L-cisteinas de
S-arilo dan por resultado una mezcla racémica, usando reactivos elaborados lo cual incrementa drásticamente el costo total, o dan por resultado niveles demasiado bajos de enantioselectividad para ser útiles en un proceso farmacéutico.
Recientemente, D.W. Knight y A.W. Sibley (J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2179-2187) ha informado que la reacción del (S)-2-benciloxicarbonilamino-3-metilsulfoniloxi-propanoato de metilo con tiofenilato de sodio recién preparado en DMF a alrededor de 0ºC proporciona el éster de metilo de N-carbobenciloxi-S-fenil-L-cisteina (o el (R)-2-benciloxicarbonilamino-3-feniltiopropanoato de metilo) con un rendimiento del 98% proporcionando una rotación óptica encontrada de [\alpha]^{20}_{D}-17,2 (c, 1,8; MeOH). No se informe sobre ningún ratio enantiomérico del producto. Además, el uso de fenolato de sodio, preparado a partir del hidruro de sodio, tiofenil y DMF no es adecuado para una manufactura a gran escala.
Por lo tanto, existe la necesidad de un método eficiente, conciso y enantioselectivo apropiado para la manufactura a gran escala de las cisteinas de S-arilo usando reactivos relativamente baratos.
Definiciones
"Alquilo" comprende grupos de cadena lineal o ramificados que tienen de 1 hasta alrededor de 10 átomos de carbono. Grupos alquilo pueden opcionalmente sustituirse con uno o más sustituyentes, tales como halógeno, arilo, hidroxi, alcoxi, carboxi, oxo y cicloalquilo. Puede opcionalmente insertarse junto al grupo alquilo uno o más átomos de oxígeno, azufre o nitrógeno sustituidos o no sustituidos. Grupos alquilo ejemplares incluyen metilo, etilo, i-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo, heptilo, bencilo y octilo.
"Arilo" significa un grupo aromático el cual tiene al menos un anillo el cual tiene un sistema electrón pi conjugado e incluye, sin limitación, los grupos arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, biarilo y biarilo heterocíclico, todos los cuales pueden ser opcionalmente sustituidos.
"Grupos arilo heterocíclicos" se refiere a grupos que tienen al menos un anillo aromático heterocíclico que contiene desde 1 hasta 3 heteroátomos en el anillo siendo el resto átomos de carbono. Heteroátomos apropiados incluyen, sin limitación, oxígeno, azufre y nitrógeno. Grupo arilo heterocíclicos ejemplares incluyen furanilo, tienilo, piridilo, pirrolilo, N-alquilo pirrolo, pirimidilo, pirazinilo, imidazolilo, benzofuranilo, quinolinilo e indolilo.
Preferiblemente, el grupo arilo es arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo, piridilo, furilo, tiofenilo, pirazilo y pirrolilo. Más preferiblemente, el grupo arilo es un grupo arilo sustituido o no sustituido seleccionado del grupo que consiste en fenilo, naftilo y piridilo, aún más preferiblemente, el grupo arilo se selecciona del grupo que consiste en fenilo sustituido o no sustituido, y más preferiblemente el grupo arilo es fenilo.
El término "S-arilo" se refiere a un sustituyente en donde un grupo aromático está unido a un átomo de azufre. El grupo "S-arilo" puede también denominarse como grupo "tioéter arilo". El término "S-arilación" se refiere al proceso de sustituir un compuesto o grupos con un grupo S-arilo.
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El término "metal" comprende los metales alcalinos, metales alcalino-térreos, metales de transición, metales nobles, metales de platino, metales raros, metales de tierras raras, metales actinidos, metales ligeros y metales pesados. Ejemplos de tales metales son el aluminio, hierro, cobre, cobalto, potasio, sodio, estaño y zinc.
El término "catalizador" se refiere a cualquier sustancia de la cual un porcentaje fracciona afecta notablemente a la velocidad de una reacción química sin que ella misma se consumo o experimente un cambio químico, como se define en "Hawley's Condensed Chemical Dictionary", 11ª ed., revisado por N. Irving Sax y Richard J. Lewis, Sr., Van Nostrand Reinhold Company, Nueva York, página 748 (1987).
El término "estequiométrico" se refiere al uso o adición de un ratio de moles equivalente o de una cantidad de un reactivo en relación con el sustrato molécula, o compuesto seleccionado de una reacción.
El término "quiral" tiene el significado usualmente conocido por una persona experta en la especialidad.
El término "exceso enantiomérico" se refiere a una diferencia entre la cantidad de un enantiómero y la cantidad del otro enantiómero que está presente en la mezcla del producto. Así por ejemplo, un exceso anantiomérico del 96% se refiere a una mezcla de producto que tienen 98% de un enantiómero y 2% del otro enantiómero.
Las siguientes abreviaciones y términos se usarán en la presente descripción:
"CBZ" significa benciloxicarbonil o carbobenciloxi.
"DMF" significa dimetilformamida.
"Tosilato" o "Tos" significa éster de p-tolueno sulfonato.
"Mesilato" o "Ms" significa éster de metanosulfonato.
"TBPB" significa bromuro de tetrabutilfosfonio.
"TBAB" significa bromuro de tetrabutilamonio.
"TBAC" significa cloruro de tetrabutilamonio.
"PTC" significa catálisis o catalizador de transferencia de fase.
"Aliquat 336®" es cloruro de tricaprilmetilamonio (TCMC).
La presente invención se refiere a un método para preparar L-cisteinas de S-arilo (que son útiles como intermediarios en una variedad de compuestos farmacéutica-mente activos) con exceso enantiomérico superior al 96%, más preferentemente superior al 98%, y más preferentemente superior al 99,5%. Salvo que el contexto requiera otra cosa, la referencia a cualquier compuesto se considera como una referencia a un enantiómero individual de compuesto, y a mezclas racémicas o no racémicas del mismo.
Breve descripción de las figuras
La figura 1 muestra compuestos representativos inhibidores de la proteasa VIH que contienen una porción derivada de la L-cisteina de S-arilo.
La figura 2 ilustra la presente invención para la preparación de un compuesto de L-cisteina de S-arilo que utiliza serina.
1
2
3
El presente invento comprende un método para la preparación de una cisteina de S-arilo en exceso enantiomérico superior al 96% que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula
4
en donde
X es un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi o tosiloxi;
P^{1} es un grupo protector de amino y
P^{2} es un grupo protector de carboxi,
con un aril tilo en presencia de una base elegida entre bicarbonato sódico o carbonato potásico, un catalizador de transferencia de fase elegido entre TBAB (bromuro de tetra butil amonio) o TBPB (bromuro de tetrabutil fosfonio) en tolueno como disolvente.
Se precisará que el aril tilo puede ponerse en contacto con la base antes de adicionar cualquier derivado de serina con un grupo de partida, o la base puede adicionarse a una mezcla del aril tilo y el derivado de serina, o el aril tilo puede adicionarse a la mezcla de la base y el derivado de serina. En un aspecto particular el derivado de serina puede prepararse a partir de serina mediante protección del grupo amino y el grupo carboxi seguido de conversión del grupo hidroxi a un grupo de partida.
La temperatura de la reacción puede afectar el exceso enantiomérico de producto. Para minimizar la pérdida de configuración estereoquímica del producto y/o el material de partida, la temperatura de la reacción entre el derivado de serina y el aril tilo se mantiene entre alrededor de -5ºC y alrededor de 35ºC, de preferencia entre alrededor de 15ºC y alrededor de 30ºC. De preferencia el tiempo de reacción se encuentra entre alrededor de 1 hora y alrededor de 48 horas, más preferentemente entre alrededor de 10 horas y alrededor de 30 horas, y más preferentemente entre alrededor de 20 horas y alrededor de 25 horas.
Los métodos anteriores de la presente invención pueden incluir la protección del grupo amino del aminoácido (cistina o cisteina). Cualquiera de los grupos protectores de amino conocidos pueden usarse. Ejemplos de algunos grupos protectores están descritos e "Solid Phase Peptide Synthesis" por G. Barany y R.B. Merrifield en Peptide, Vol. 2, editado por E. Gross y J. Meienhoffer, Academic Press, Nueva York, N.Y., páginas 100-118 (1980), y "Protective Groups in Organic Synthesis" por Green, T., John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, N.Y., 1981, páginas 218-287. Ejemplos de grupos protectores de N-amino incluyen el acetilo, formilo, benzoilo, benzoilos sustituidos, FMOC, Bspoc, Bsmoc, t-butoxicarbonil (BOC), t-amiloxicarbonil (Mcb), 2-(p-bufenilil)-propil-2-oxicarbonil (Bpoc), bencil-oxicarbonil (o carbobenciloxi, CBZ), ftaloilo, piperidino-oxicarbonilo, trifluoroacetilo y similares. Otros grupos protectores de N-amino incluyen \alpha-aminoácidos opcionalmente protegidos que están unidos con la porción carboxilo de los \alpha-aminoácidos. Preferiblemente el grupo protector amino es metil carbamato o CBZ. El grupo amino protector puede eliminarse bajo varias condiciones, incluyendo condiciones de acidez suave o condiciones básicas. Los grupos protectores preferidos son aquellos que pueden escindirse por un ácido o una base, o condiciones reductoras. Por ejemplo, el grupo amino puede protegerse contactando el aminoácido con cloroformiato de bencilo en presencia de una base. Cualquier base que pueda neutralizar el protón ácido que se forma por la reacción del cloroformiato de bencilo y el grupo amino puede usarse. Bases ejemplares útiles en la protección del grupo amino incluyen los carbonato tales como el carbonato de sodio, carbonato de potasio y carbonato de litio; bicarbonatos tales como el bicarbonato de sodio, bicarbonato de potasio y bicarbonato de litio; hidróxidos tales como hidróxido de sodio, hidróxido de litio, hidróxido de calcio, hidróxido de magnesio e hidróxido de potasio; y aminas estéricamente obstaculizadas tales como la trietilamina y la diisopropiletilamina. Preferiblemente, la base se selecciona del grupo formado por carbonatos, bicarbonatos e hidróxidos, más preferiblemente la base se selecciona del grupo formado por carbonatos y bicarbonatos, y más preferiblemente la base es un bicarbonato. En una modalidad particular de la presente invención, el grupo amino se protege contactando el aminoácido con un cloroformiato de bencilo en presencia de bicarbonato de sodio para proveer el aminoácido protegido con N-benciloxicarbonilo.
Para la protección del grupo carboxilol del aminoácido, puede usarse cualquiera de los grupos protectores del carboxilo conocidos. La protección de la porción carboxilo de los aminoácidos se describe en "The Peptides", E. Gross y J. Meienhofer, Eds., Vol. 3, Academic Press, NY., (1981), páginas 101-135, y "Protective Groups in Organic Synthesis" por Green, T. John Wiley & Sons, Inc., Nueva York, NY., 1981, páginas 152-192. Ejemplos de grupos protectores de carboxilo incluyen ésteres tales como ésteres de alquilo incluyendo metilo, etilo, tert-butilo, metoximetilo, 2,2,2-tricloro-etilo y 2-haloetilo; ésteres de bencilo tales como tri-fenilmetilo, difenilmetilo, p-bromobencilo, o-nitro-bencilo y similares; ésteres de sililo tales como trimetilsililo, trietilsililo, t-butildimetilsililo y similares; amidas e hidrazidas. Otros grupos protectores de carboxilo pueden incluye \alpha-aminoácidos opcionalmente protegidos que están unidos con la porción amino del \alpha-aminoácido. Preferiblemente el grupo protector del ácido carboxílico es un éster, más preferiblemente el grupo protector del ácido carboxílico es un éster de alquilo y más preferiblemente el grupo protector del ácido carboxílico se selecciona del grupo formado por éster de metilo y éster de etilo. En una modalidad particular de la presente invención, el ácido carboxílico del aminoácido se protege como éster de metilo contactando el aminoácido con el cloruro de tionilo en presencia de metanol. Alternativamente, el ácido carboxílico se protege como éster de metilo contactando el aminoácido con ácido clorhídrico gaseoso en presencia de metanol.
El método anterior puede también incluir tanto el grupo amino, como el grupo carboxilo del aminoácido. Se apreciará que los grupos amino y carboxilo del aminoácido pueden protegerse en cualquier secuencia.
El producto de reacción de la L-cisteina de S-arilo de la presente invención que se separa a partir de la mezcla de reacción puede purificarse adicionalmente por destilación o cristalización. Por ejemplo, un producto de reacción obtenido en forma líquida, se disuelve en tolueno y se cristaliza a partir de un disolvente de recristalización relativamente no polar para proporcionar un producto de alta pureza. Preferiblemente, el disolvente de recristalización no polar se selecciona del grupo formado por hexano, acetato de etilo, tolueno, xileno, benceno, pentano, éteres y mezclas de los mismos. La L-cisteina de S-arilo puede separarse como un sal. Por ejemplo, añadiendo un ácido tal como el ácido clorhídrico; o un ácido orgánico como el ácido tartárico, ácido acético, y/o ácido cítrico a la cisteina de S-arilo pueda dar como resultado la formación de la correspondiente sal de L-cisteina de S-arilo que puede fácilmente aislarse. Alternativamente, el grupo carboxilo libre puede hacerse reaccionar con una base para generar una sal de carboxilato que puede formar un sólido. Todavía en otra alternativa, la presencia tanto de grupos amino libres como de grupos carboxilo da como resultado la formación de un ión anfótero que puede precipitar como un sólido.
La presente invención se ilustra adicionalmente por los siguientes ejemplos:
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Ejemplos Reacciones de desplazamiento nucleofílico catalizadas por transferencia de fase
En las siguientes descripciones experimentales representativas se proporciona el desplazamiento nucleofílico catalizado por transferencia de fase de mesilato (Ms) o tosilato (Tos) de éster de serina N-protegido utilizando aril tioles para la preparación de los derivados de S-aril-L-cisteina N-protegida correspondientes. Las Tablas 1-3 proporcionan resultados de varias reacciones de alquilación utilizando diferentes condiciones de reacciones, incluyendo variaciones en el tipo de catalizador de transferencia de fase, estequiométrica de reacción, base y sustratos.
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TABLA 1
5
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TABLA 2
7
TABLA 3
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Ejemplo 7 Preparación de éster metílico de N-CBZ S-fenil-L-cisteina mediante el desplazamiento de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-toluensulfonil-L-serina
Se agitó a 25ºC durante 24 horas una mezcla de 1,231 g (3,02 mmol) de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-toluensulfonil-L-serina, polvo de carbonato potásico anhidro (0,626 g, 4,53 mmol, 1,5 equiv.), bromuro de tetrabutilfosfonilo (TBPB, 51 mg, 0,151 mmol, 5 mol %), tiofenol (0,31 ml, 3,02 mmol) y tolueno.
Se adicionó agua (20 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con agua (20 ml), se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró. La concentración sobre un rotoevaporador a 30-35ºC y 4 kPa (30 mm de Hg) dio un aceite. El secado del aceite bajo vacío a 25ºC durante 18 horas (alrededor de 66,6 Pa (0,5 mm de Hg) dio un sólido incoloro (rendimiento 0,986 g, 94,6%).
Ejemplo 8
Preparación de éster metílico de N-CBZ S-fenil-L-cisteina mediante el desplazamiento de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-metansulfonil-L-serina
Se adicionó tiofenol (0,3 ml, 0,333 g, 3,02 mmol) vía jeringa a una suspensión de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-metansulfonil-L-serina (1,00 g, 3,02 mmol), K_{2}CO_{3} anhidro en polvo, bromuro de tetrabutilamonio (TBAB, 49 mg, 0,151 mmol, 5% molar) y tolueno (20 ml). Se agitó la suspensión a 25ºC durante 22 horas. Se adicionó agua (20 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con 20 ml de agua, se adicionó 10 ml de acetato de etilo, se secó sobre sulfato de magnesio, y se filtró. La concentración sobre un rotoevaporador en vacío a 35ºC y 4,66 kPa (25 mm de Hg) dio un sólido incoloro húmedo.
El sólido se disolvió en cloruro de metileno y se separó sobre una placa cromatotrón de gel de sílice de 4 mm. Se separó el producto utilizando hexano (250 ml), acetato de etilo al 10% en hexano (800 ml), acetato de etilo (200 ml), y metanol (200 ml). Se concentraron las fracciones combinadas sobre un rotoevaporador a 10 kPa (75 mm de Hg) y 30-35ºC. El aceite residual se trituró con hexano y se secaron los sólidos bajo vacío <66,6 Pa (0,5 mm de Hg) durante 7 horas y media a 25ºC lo que dio 0,255 g de un sólido incoloro (rendimiento cromatografiado del 24,5%), 98,2% R:0,50% s mediante ensayo).
Ejemplo 9
Preparación de éster metílico de N-CBZ S-fenil-L-cisteina a partir de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-toluensulfonil-L-serina
Se agitó a 25ºC, durante 31 horas, una mezcla de 12,31 g (30,2 mmol) de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-toluensulfonil-L-serina, 6,26 g (45,3 mmol, 1,5 equivalentes) de carbonato potásico en polvo anhidro, 512 mg (1,51 mmol, 5,0% molar) de bromuro de tetrabutilfosfonio, 100 ml de tolueno y 3,1 ml (3,33 g, 30,2 mmol) de tiofenol.
El progreso de la reacción siguió mediante cromatografía de líquido (CL): Después de 1 hora quedó 85% de tosilato, después de 5 horas 55%, después de 25 horas 4,6%, después de 30 horas dejó de detectarse tosilato. Se adicionó agua (40 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con 20 ml de agua, destilándose luego a presión atmosférica para reducir el volumen de tolueno (baño 125ºC, bajo N_{2} seco). El peso de la solución restante después de la destilación fue de 28,75 g.
La solución después de enfriamiento contuvo una pequeña cantidad de residuo sólido (sales de agua residual en el tolueno después de la disociación de fases. Se separaron los sólidos por filtración de gravedad. Se diluyó el licor madre lentamente con 80 ml de hexano. El precipitado se filtró por succión, se lavó sobre el embudo con 20 ml de hexano, luego se secó bajo vacío a 25ºC durante 22 horas para dar 8,309 g de sólido incoloro, punto de fusión 64,7-65,2ºC; rendimiento 79,9%. Ensayo de CL para pureza óptica: 0,1% S.
Ejemplo 10
Preparación de éster metílico de N-CBZ S-fenil-L-cisteina a partir de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-toluensulfonil-L-serina
Se agitó a 25ºC durante 8 días, una mezcla de 30,00 g (73,63 mmol) de éster metílico de N-carbobenciloxi-O-p-toluensulfonil-L-serina, 15,27 g (110 mmol, 1,5 equivalentes) de carbonato potásico en polvo anhidro, 1,249 g (3,68 mmol, 5,0% molar) de bromuro e tetrabutilfosfonio, 150 ml de tolueno y 7,6 ml (8,11 g, 73,6 mmol) de tiofenol.
Se adicionó agua (75 ml) y se separaron las fases. Se lavó la fase orgánica con 75 ml de agua y luego se destiló a presión reducida para reducir el volumen de tolueno (baño de calentamiento a 125ºC, bajo N_{2} seco). El peso de la solución restante después de la destilación fue de 41,6 g.
Se diluyó el aceite residual con 100 ml de hexano. Se filtró por succión el precipitado, se lavo sobre el embudo con 75 ml de hexano, luego se secó bajo vacío a 25ºC durante 19 horas para dar 22,75 g de sólido incoloro, rendimiento del 89,5%. Ensayo de CL para pureza óptica: 0,5% S. Ensayo de CL para pureza química: 97,9%.

Claims (3)

1. Un método para la preparación de S-aril cisteina en exceso enantiomérico superior al 96% que comprende poner en contacto un compuesto de la fórmula
9
en donde
X es un átomo de halógeno, un grupo mesiloxi o tosiloxi;
P^{1} es un grupo protector de amino y
P^{2} es un grupo protector de carboxi,
con un aril tilo en presencia de una base seleccionado entre bicarbonato sódico o carbonato potásico, un catalizador de transferencia de fase, elegido del grupo constituido por TBAB y TBPB en tolueno como disolvente, en donde
"arilo" significa un grupo aromático que tiene por lo menos un anillo que tiene un sistema pi electrón conjugado e incluye, sin limitación, arilo carbocíclico, arilo heterocíclico, grupos biarilo y biario heterocíclico, todos los cuales pueden estar opcionalmente sustituidos,
"grupos arilo heterocíclicos" se refiere a grupos que tienen por lo menos un anillo aromático heterocíclico conteniendo de 1 a 3 heteroátomos en el anillo siendo el resto átomos de carbono, en donde heteroátomos apropiados incluyen, sin limitación, oxígeno, azufre y nitrógeno.
2. El método de la reivindicación 1, en donde el grupo protector de amino P^{1} se elige del grupo constituido por carbamato de metilo y carbobenciloxilo.
3. El método de la reivindicación 1, en donde el grupo protector de carboxi P^{2} es el grupo de éster metílico.
ES02009545T 1998-06-29 1999-06-24 Procemiento para la preparacion de s-aril-cisteina. Expired - Lifetime ES2314007T3 (es)

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US91102P 1998-06-29
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US96142P 1998-08-11

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