KR20000006530A - 에스-아릴-시스테인및그의유도체의제조방법 - Google Patents

에스-아릴-시스테인및그의유도체의제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 약 96% 이상의 거울상이성질체적 과량의 S-아릴 시스테인을 제조하는 방법을 제공한다. 특히, 본 발명은 시스틴, 시스테인 또는 세린으로부터 출발하는 S-아릴 시스테인 제조를 위한 거울상이성질선택적(enantioselective) 방법을 제공한다.

Description

에스-아릴-시스테인 및 그의 유도체의 제조 방법{Process for S-Aryl-Cysteine and Derivatives}
S-아릴 시스테인은 약학적으로 활성인 다양한 화합물의 합성에 유용한 중간체이다. 키랄성 S-아릴-L-시스테인은 인간 면역결핍 바이러스(HIV)를 목적으로 하는 데에 성공적으로 사용되어 왔고, AIDS의 치료에 사용되고 있다[칼도르(Kaldor) 등의 문헌(J. Med. Chem. 1997, 40(24), 3979-3985)를 참고].
아릴티오 기를 함유한, 인간 면역결핍 바이러스 프로테아제에 대한 대표적인 강력하고 단단하게 결합되는 저해제는 도 1에 나타나 있다.
현재 사용할 수 있는 S-아릴 시스테인에 대한 많은 합성 방법은 라세믹 혼합물의 제조를 포함한다. 그러나, 이러한 화합물의 라세믹 혼합물에 관련된 많은 불이익이 있다. S-아릴 시스테인의 라세믹 혼합물은 라세믹 약제를 생성하게 된다. 키랄성 약제의 특정한 생리적 특성은 약제의 입체화학에 따라 달라지고, 원하지 않은 부작용이 종종 키랄성 약제의 원하지 않은 입체이성질체의 존재에 의한 것임은 잘 알려져 있다. 따라서, 키랄성 약제의 고도의 거울상이성질선택적 합성은 원하지 않는 부작용의 양을 줄이면서 목적하는 치료 활성을 갖는 약제를 생성하게 될 것이다. 물론, 키랄성 약제의 합성은 라세믹 혼합물을 분리하는 단계를 포함할 수 있지만, 이러한 단계는 종종 시간 소모적이고 비용이 많이 드는 단계이다. 또한, 라세믹 합성은 원하지 않은 이성질체가 목적하는 이성질체로 전환될 수 없다면 화합물의 반을 폐기해야만 한다. 게다가, 모든 라세믹 화합물이 분해되어 만족하는 수율의 목적하는 거울상이성질체를 제공할 수 있는 것은 아니다.
S-아릴 시스테인을 거울상이성질선택적으로 합성하는 현재의 방법은 단지 한정된 수의 S-아릴 시스테인의 제조에만 적용될 수 있는 효소적 방법[미쓰이 도아쓰 케미칼스 인코포레이티드(Mitsui Toatsu Chemicals, Inc.)에게 부여된 미국 특허 제 5,756,319 호 또는 유럽 특허 출원 제 754,759 호를 참조한다]을 포함한다.
S-아릴 시스테인을 거울상이성질선택적으로 제조하기 위한 현재의 화학적 합성법의 대부분은 전체 비용을 매우 증가시키는 값비싼 시약을 사용하거나 또는 거울상이성질선택성이 너무 낮은 수준이어서 약학적 방법에 유용하지 않게 된다.
최근, 나이트(D. W. Knight) 및 시블레이(A. W. Sibley)(J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1997, 2179-2187)는 메틸 (S)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-메틸설포닐옥시-프로파노에이트와 새로 제조된 티오페닐산 나트륨을 DMF내에서 약 0℃에서 반응시켜 [α]20D-17.2(c, 1.8; MeOH)의 보고된 광학 회전을 제공하는 목적하는 N-카보벤질옥시-S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르(또는 메틸 (R)-2-벤질옥시카보닐아미노-3-페닐티오프로파노에이트)를 98%의 수율로 수득함을 보고했다. 생성물의 거울상이성질체의 비율은 보고되지 않았다. 추가로, 수산화 나트륨, 티오페놀 및 DMF로부터 제조된 페놀산 나트륨은 대규모의 제조에서 다루기 쉽지 않다.
결국, 상대적으로 값싼 시약을 사용하는 S-아릴 시스테인의 대규모 제조에 적합한 효과적이고, 간결하고, 거울상이성질선택적인 방법을 필요로 한다.
본 발명에서는 S-아릴 시스테인을 높은 수율로 보다 저렴하고 대규모로 제조할 수 있는 거울상이성질선택적인 방법을 제공하고자 한다.
도 1은 S-아릴 시스테인으로부터 유도된 잔기를 함유하는 HIV 프로테아제 저해제의 대표적인 화합물을 나타낸다.
도 2는 시스틴으로부터 S-아릴 시스테인 화합물을 제조하는 본 발명의 한 태양을 나타낸다.
도 3은 시스테인을 이용한 S-아릴 시스테인 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 다른 태양을 나타낸다.
도 4는 세린을 이용한 S-아릴 시스테인 화합물을 제조하기 위한 본 발명의 또 다른 태양을 나타낸다.
"알킬"이라는 용어는 1 내지 약 10개의 탄소 원자를 갖는 직쇄 또는 분지쇄기를 포함한다. 알킬 기는 선택적으로 할로겐, 아릴, 히드록시, 알콕시, 카복시, 옥소 및 시클로알킬과 같은 하나 이상의 치환기로 치환될 수 있다. 알킬기를 따라서 하나 이상의 산소, 황 또는 치환되거나 치환되지 않은 질소 원자가 선택적으로 삽입될 수 있다. 알킬 기의 예는 메틸, 에틸, i-프로필, n-부틸, t-부틸, n-펜틸, 헵틸, 벤질 및 옥틸을 포함한다.
"아릴"이라는 용어는 공액된 π-전자 시스템을 갖는 하나 이상의 고리를 갖는 방향족 기를 의미하고, 한정하는 것은 아니지만 카보사이클릭 아릴, 헤테로사이클릭 아릴, 비아릴 기 및 헤테로사이클릭 비아릴을 포함하고, 이들 모두는 선택적으로 치환될 수 있다.
"헤테로사이클릭 아릴 기"라는 용어는 고리내에 1 내지 3개의 헤테로 원자를 함유하고 나머지는 탄소 원자인 하나 이상의 헤테로사이클릭 방향족 고리를 갖는 기를 나타낸다. 적합한 헤테로원자는 산소, 황 및 질소를 포함하지만, 이에 한정되는 것은 아니다. 헤테로사이클릭 아릴 기의 예는 푸라닐, 티에닐, 피리딜, 피롤릴, N-알킬 피롤로, 피리미딜, 피라지닐, 이미다졸릴, 벤조푸라닐, 퀴놀리닐 및 인돌릴을 포함한다.
바람직하게는 아릴 기는 페닐, 나프틸, 피리딜, 푸릴, 티오페닐, 피라질 및 피롤릴로 구성된 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 아릴이다. 더욱 바람직하게는 아릴 기는 페닐, 나프틸 및 피리딜로 구성된 기로부터 선택된 치환되거나 치환되지 않은 아릴 기이고, 더더욱 바람직하게는 아릴 기는 치환된 페닐 기 및 치환되지 않은 페닐 기로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 아릴 기는페닐이다.
"S-아릴"이라는 용어는 방향족 기가 황 원자에 결합된 치환기를 나타낸다. "S-아릴" 기는 "아릴 티오에테르" 기를 또한 나타낸다. "S-아릴화"라는 용어는 화합물 또는 기를 S-아릴 기로 치환하는 방법을 나타낸다.
"금속"이라는 용어는 알칼리금속, 알칼리토금속, 전이금속, 귀금속, 백금금속, 희귀금속, 희토류금속, 악티늄족금속, 경금속 및 중금속을 포함한다. 이러한 금속의 예로는 알루미늄, 철, 구리, 코발트, 칼륨, 나트륨, 주석 및 아연이 있다.
"촉매"라는 용어는 문헌["Hawley's Condensed Chemical Dictionary", 11판., 어빙 삭스(N. Irving Sax) 및 루이스(Richard J. Lewis)에 의해 개정됨, Sr., Van Nostrand Reinhold Company, New York, p.748(1987)]에 정의된 바와 같이 자신은 소비되거나 화학적 변화를 수행하지 않으면서 미량으로 화학 반응 속도에 현저하게 영향을 미치는 임의의 물질을 나타낸다.
"화학양론적"이라는 용어는 반응에서 선택된 물질, 분자 또는 화합물에 대한 동등한 몰비 또는 동등한 양의 시료의 사용 또는 첨가를 나타낸다.
"키랄"은 당해 분야의 숙련가에게 공지된 통상적인 의미를 나타낸다.
"거울상이성질체적 과량"이라는 용어는 생성 혼합물에 존재하는 하나의 거울상이성질체의 양과 다른 거울상이성질체의 양 사이의 차이를 나타낸다. 따라서, 예를 들면 96%의 거울상이성질체적 과량이란 하나의 거울상이성질체 98% 및 다른 거울상이성질체 2%를 갖는 생성 혼합물을 나타낸다.
하기의 약자 및 용어를 본원에서 사용한다:
"CBZ"는 벤질옥시카보닐 또는 카보벤질옥시를 의미한다.
"DMF"는 디메틸포름아미드를 의미한다.
"토실레이트" 또는 "Tos"는 p-톨루엔설폰산 에스테르를 의미한다.
"메실레이트" 또는 "Ms"는 메탄설폰산 에스테르를 의미한다.
"TBPB"는 테트라부틸포스포늄 브로마이드를 의미한다.
"TBAB"는 테트라부틸암모늄 브로마이드를 의미한다.
"TBAC"는 테트라부틸암모늄 클로라이드를 의미한다.
"PTC"는 상 전이 촉매화 또는 촉매를 의미한다.
"알리쿼트(Aliquat) 336(등록상표)"은 트리카프릴일메틸암모늄 클로라이드(TCMC)이다.
본 발명은 S-아릴 시스테인(이는 약학적으로 활성인 다양한 화합물의 유용한 중간체이다)을 고도의 거울상이성질체적 과량으로 제조하는 방법에 관한 것이다. 특별하게는, 본 발명의 방법은 거울상이성질체적으로 다량의 S-아릴 L- 또는 D- 시스테인을 제공한다. 바람직하게는 본 발명의 방법은 약 96% 이상, 더욱 바람직하게는 약 98% 이상, 가장 바람직하게는 약 99.5% 이상의 거울상이성질체적 과량의 S-아릴 시스테인을 제공한다. 정황이 다르게 요구하지 않는 한, 임의의 화합물에 대한 설명은 화합물의 개별적인 거울상이성질체에 대한 설명, 및 그의 라세믹 또는 비라세믹 혼합물에 대한 설명으로서 간주된다.
도 2에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 한 태양은 시스테인을 금속과 접촉시키고, 이어서 생성된 화합물을 S-아릴 시스테인을 제조하기에 효과적인 시간 및 조건하에 아릴 할라이드와 접촉시킴으로써 S-아릴 시스테인을 제조하는 방법을 제공한다. 시스테인이 출발 물질로서 사용되는 경우, 사용되는 아릴 할라이드의 양은 바람직하게는 약 1당량 내지 약 6당량, 더욱 바람직하게는 약 2당량 내지 약 6당량, 더더욱 바람직하게는 약 2당량 내지 약 4당량, 가장 바람직하게는 약 3당량이다. 바람직하게는 할라이드는 요오다이드, 브로마이드 및 클로라이드로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 할라이드는 브로마이드 및 요오다이드로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 할라이드는 브로마이드이다. 시스테인을 금속과 접촉시키면 디설파이드 결합이 끊겨 시스테인의 금속 티올레이트가 생성되고, 시스테인의 금속 티올레이트는 커플링 반응을 수행하여 목적하는 생성물 및 금속 할라이드를 형성하게 된다. 따라서, 디설파이드 결합을 끊을 수 있는 임의의 금속은 본 발명의 방법에 사용될 수 있다. 바람직하게는 금속은 알루미늄, 철, 구리, 코발트, 칼륨, 나트륨, 주석, 아연 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 구리, 나트륨, 주석, 아연 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 금속은 구리이다. 반응의 온도는 바람직하게는 약 80℃ 내지 150℃, 더욱 바람직하게는 약 100℃ 내지 130℃, 가장 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 125℃이다. 반응 시간은 금속의 종류 및/또는 아릴 할라이드에 따라 변할 수 있지만, 일반적으로는 약 1시간 이상, 바람직하게는 약 15시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 18시간 이상의 반응 시간이 비교적 높은 수율로 목적하는 생성물을 제조함이 밝혀져 있다.
도 3에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 다른 태양은 금속 산화물의 존재하에시스테인을 아릴 할라이드와 접촉시킴으로써 S-아릴 시스테인을 제조하기 위한 방법을 제공한다. 시스테인이 커플링 반응에서 출발물질로서 사용되는 경우, 사용되는 아릴 할라이드의 양은 바람직하게는 약 1당량 내지 약 5당량, 더욱 바람직하게는 약 1.1당량 내지 약 4당량, 더더욱 바람직하게는 약 1.2당량 내지 약 3당량, 가장 바람직하게는 약 1.5당량이다. 바람직하게는 금속 산화물은 산화 구리, 산화 아연, 산화 주석 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 금속 산화물은 산화 구리이다. 이러한 방법에 의한 S-아릴 시스테인의 제조는 혼합물을 가열함으로써 용이해짐이 밝혀져 있다. 바람직하게는 반응 온도는 약 80℃ 내지 약 150℃, 더욱 바람직하게는 약 100℃ 내지 약 130℃, 가장 바람직하게는 약 115℃ 내지 약 125℃이다. 다양한 아릴 할라이드를 티올레이트와 반응시켜 S-아릴 시스테인 화합물을 제조할 수 있다. 바람직하게는 아릴 할라이드는 페닐 브로마이드이다.
S-아릴 시스테인을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 시스틴 또는 시스테인으로부터 하기 화학식 1의 반응성 티올레이트 화합물을 생성시키는 커플링제의 존재를 포함한다:
상기 식에서,
M은 금속이고,
P1은 수소 또는 아미노 보호기이고,
P2는 수소 또는 카복실산 보호기이다.
상기 구조는 단지 티올레이트의 이상적인 구조식을 나타냄을 이해할 것이다. 티올레이트의 정확한 구조는 예를 들면 금속이 하나 이상의 티올레이트 기와 결합하고 있는 반응성 중간체의 이량체, 삼량체 또는 다른 중합체 형태일 수 있다. 더욱이, 금속은 또한 반응 혼합물에 존재할 수 있는 용매 분자 또는 다른 개체와 같은 다른 리간드와 결합할 수 있다. 티올레이트 및 아릴 할라이드로부터 커플링된 생성물을 제조하는 임의의 금속 또는 그의 유도체는 본 발명에 사용될 수 있다. 일반적으로, 커플링제는 금속, 금속 산화물, 금속 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명에 사용된 바와 같이, "금속 염"이라는 용어는 금속의 산화 상태가 0이 아닌 임의의 유기 또는 무기 금속 염을 나타낸다. 금속 염의 예는 페로센, 염화 제 2 철, 아세트산 제 2 철, 아세트산 제 1 철, 아세틸아세톤산 제 1 철, 아세틸아세톤산 제 2 철, 염화 제 1 철, 요오드화 제 2 구리, 요오드화 제 1 구리, 브롬화 제 2 구리, 브롬화 제 1 구리, 염화 제 2 구리, 염화 제 1 구리, 불화 제 2 구리, 아세트산 제 2 구리, 아세틸아세톤산 제 2 구리, 수산화 제 2 구리, 황산 구리, 시안화 제 2 구리, 산화 제 2 구리 및 산화 제 1 구리를 포함한다. 바람직하게는 커플링제는 구리, 할로겐화 구리, 산화 구리, 아연, 할로겐화 아연, 산화 아연, 알루미늄, 할로겐화 알루미늄, 산화 알루미늄, 철, 산화 철, 할로겐화 철, 코발트, 산화 코발트, 할로겐화 코발트, 주석, 산화 주석, 할로겐화 주석, 칼륨, 산화 칼륨, 할로겐화 칼륨, 나트륨, 산화 나트륨, 할로겐화 나트륨 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 가장 바람직하게는 커플링제는 구리, 할로겐화 구리, 산화 구리 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. 또한, 가장 바람직하게는 커플링제는 구리, 브롬화 제 2 구리, 산화 제 2 구리, 염화 제 2 구리, 요오드화 제 2 구리, 브롬화 제 1 구리, 염화 제 1 구리, 요오드화 제 1 구리, 시안화 제 1 구리, 산화 제 1 구리, 불화 제 2 구리, 아세트산 제 2 구리, 아세틸아세톤산 제 2 구리, 황산 제 2 구리, 수산화 제 2 구리 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 금속을 가지고 진행될 수 있지만, 또한 금속 염 MaXb(a 및 b는 M 및 X의 산화 상태에 따른 M 또는 X의 상응하는 양을 나타냄)의 존재를 포함할 수 있다. 금속 염은 브롬화, 염화, 요오드화 구리(I) 또는 구리(II), 및 상기 기술한 다른 금속의 할로겐화물을 포함하는 금속 할로겐화물과 같은 무기 염일 수 있거나 또는 아세틸아세톤, 아세트산 구리(I) 또는 구리(II)와 같은 유기 염 및 상기 기술한 다른 금속의 유기 염일 수 있다. 구리 금속 및 구리(II) 염이 함께 존재하는 경우, 그들은 불균등화 반응을 수행하여 구리(I)를 형성하고, 이는 반응에 대한 활성종일 수 있다. 놀랍게도 예상밖으로, Cu(0) 또는 다른 금속이 효과적인 커플링제일 수 있지만, Cu(0)에 더하여 브롬화 구리(I) 또는 구리(II)와 같은 구리(I) 또는 (II)의 염의 존재는 반응 속도를 증가시킨다. 바람직하게는 아릴 할라이드에 대하여 약 0몰% 내지 약 100몰%, 더욱 바람직하게는 약 0.2몰% 내지 약 5몰%, 가장 바람직하게는 약 1몰% 내지 약 3몰%의 브롬화 구리(I) 또는 구리(II)가 첨가된다. 전형적으로는 약 6몰%의 브롬화 구리(I) 또는 구리(II)가 첨가된다. 시스틴 또는 시스테인에 존재하는 다른 작용기는 보호되거나 또는 보호되지 않을 수 있음을 인식해야 한다.
전형적으로 사용된 커플링제의 양은 아릴 할라이드에 대하여 약 0.3당량 내지 약 1당량, 바람직하게는 약 0.5당량 내지 약 0.75당량, 더욱 바람직하게는 약 0.6당량 내지 약 0.7당량이다. 반응 후에, 커플링제 또는 커플링제의 결과 생성물[예컨대 브롬화 구리와 같은 구리(I) 염]은 단리될 수 있고 재활용되어 다른 커플링 반응에 사용될 수 있다. 이러한 방식으로, 커플링제 및 커플링제의 결과 생성물[예컨대, 브롬화 구리(I)]의 처리 비용을 상당히 줄일 수 있다.
S-아릴 시스테인을 제조하기 위한 본 발명의 방법은 추가로 산화제를 포함한다. 산화제는 커플링제의 반응성종을 생성시킬 수 있는 임의의 화합물이다. 바람직하게는 산화제는 브롬, 요오드, 염소 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다.
본 발명의 방법은 용매 없이 수행될 수 있지만, 비교적 높은 비등점의 용매가 존재함으로써 목적하는 온도로 가열될 수 있는 반응 매질을 제공하는 것으로 밝혀져 있다. 따라서, 용매는 목적하는 반응 온도에 비해 더 높은 비등점을 갖는다. 바람직하게는 용매는 아세토니트릴, 글라임, 디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸설폭사이드, 디메틸아세트아미드, 디메틸부티르아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 용매는 디메틸포름아미드이다. 반응 시간은 금속 산화물 및/또는 아릴 할라이드의 종류에 따라 달라질 수 있지만, 일반적으로 약 1시간 이상, 바람직하게는 약 15시간 이상, 더욱 바람직하게는 약 18시간 이상의 반응 시간이 비교적 높은 수율로 목적하는 생성물을 제조하는 것으로 밝혀져 있다.
전형적으로, 티올레이트는 동일반응계에서 생성되고 추가의 정제 없이 사용된다.
본 발명의 다른 태양은 도 4에 나타낸 바와 같이 세린 유도체를 염기의 존재하에 아릴 티올과 접촉시키는 치환 반응에 의해 거울상이성질체적으로 풍부한 S-아릴 시스테인을 제조한다. "세린 유도체"라는 용어는 세린의 히드록시 기가 이탈기로 대체되는 화합물을 나타낸다. "이탈기"라는 용어는 당해 분야의 숙련가에게 잘 알려져 있다. 바람직하게는 이탈기는 할로겐 원자(즉, 염소, 브롬 또는 요오드), 토실옥시 및 메실옥시로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 토실옥시 또는 메실옥시이다.
본 발명의 이러한 양태에 따라, 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 아릴 티올과 접촉시킨다:
상기 식에서, X는 할로겐 원자, 메실옥시 또는 토실옥시 기이다.
유용한 염기는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 리튬과 같은 탄산염; 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 리튬과 같은 중탄산염; 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼륨과 같은 수산화물; 트리에틸 아민 및 디이소프로필 에틸 아민과 같은 입체적 장애 구조를 갖는 아민; 수소화 나트륨, 수소화 칼륨 및 수소화 리튬과 같은 수소화물; 리튬 디이소프로필 아미드 및 소듐 디이소프로필 아미드와 같은 아미드; 및 소듐 헥사메틸 디메틸 실라자이드와 같은 기타 염기를 포함한다. 바람직하게는 염기는 탄산염, 중탄산염 및 수산화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 염기는 탄산염 및 중탄산염으로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 염기는 탄산염이다. 아릴 티올은 이탈기를 갖는 임의의 세린 유도체를 첨가하기 이전에 염기와 접촉될 수 있거나, 또는 염기가 아릴 티올 및 세린 유도체의 혼합물에 첨가될 수 있거나, 또는 아릴 티올이 염기 및 세린 유도체의 혼합물에 첨가될 수 있음을 이해할 것이다. 특별한 양태에서, 세린 유도체는 아미노 기 및 카복시 기를 보호하고, 이어서 히드록시 기를 이탈기로 전환시킴으로써 세린으로부터 제조될 수 있다.
반응 온도는 생성물의 거울상이성질체적 과량에 영향을 미칠 수 있다. 생성물 및/또는 출발 물질의 입체화학적 형상의 손실을 최소화하기 위해, 세린 유도체 및 아릴 티올 사이의 반응 온도를 -5℃ 내지 약 35℃, 바람직하게는 약 15℃ 내지 약 30℃로 유지한다. 바람직하게는 반응 시간은 약 1시간 내지 약 48시간, 더욱 바람직하게는 약 10시간 내지 약 30시간, 가장 바람직하게는 약 20시간 내지 약 25시간이다.
본 태양의 방법은 상 전이 촉매의 첨가를 추가로 포함할 수 있다. "상 전이 촉매"라는 용어는 성분의 반응 혼합물에 첨가되어 하나 이상의 반응 성분을 다른 반응 성분과 편리하고 신속하게 반응할 수 있는 지점으로 전달하도록 조작하는 촉매 또는 약품을 의미한다. 사용될 수 있는 상 전이 금속 또는 약품의 예는 스탁스(C. M. Starks), 리오타(C. L. Litta) 및 할펀(M. Halpern)의 문헌("Phase-Transfer Catalysis", Chapman & Hall, New York, 1994)에 개관되어 있다. 특히, 바람직한 상 전이 촉매는 TBAB, TBAC, TBPB 및 알리쿼트 336을 포함한다.
임의의 적절한 용매는 본 발명의 태양에 사용될 수 있다. 그러나, 상 전이 촉매가 사용되는 경우에는, 비교적 비극성인 용매가 사용되는 것이 바람직하다. 비교적 비극성인 유용한 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 헥산을 포함한다. 바람직하게는, 비교적 비극성인 용매는 톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성되 군으로부터 선택된다.
본 발명의 상기 방법은 아미노산(시스틴, 시스테인 또는 세린)의 아미노 기를 보호함을 포함할 수 있다. 임의의 공지된 아미노 보호기가 사용될 수 있다. 몇가지 보호기의 예는 베라니(G. Barany) 및 메리필드(R. B. Merrifield)의 문헌["Solid Phase Peptide Synthesis" in Peptides, Vol. 2, 그로스(E. Gross) 및 메이엔호퍼(J. Meienhoffer) 편집, Academic Press, New York, NY., pp.100-118(1980)] 및 그린(Green, T.)의 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Son, Inc., New York, NY., 1981, pp.218-287)에 기재되어 있다. N-아미노 보호기의 예는 아세틸, 포르밀, 벤조일, 치환된 벤조일, FMOC,Bspoc, Bsmoc, t-부틸옥시카보닐(BOC), t-아밀옥시카보닐(Mcb), 2-(p-비페닐일)-프로필-2-옥시카보닐(Bpoc), 벤질옥시카보닐(또는 카보벤질옥시, CBZ), 프탈로일, 피페리디노-옥시카보닐 및 트리플루오로아세틸 등을 포함한다. 다른 N-아미노 보호기는 α-아미노산의 카복실 잔기와 연결된 보호된 α-아미노산을 선택적으로 포함한다. 바람직하게는 아미노 보호기는 메틸 카바메이트 또는 CBZ이다. 아미노 보호기는 온화한 산성 또는 염기성 조건을 비롯한 다양한 조건하에 제거될 수 있다. 바람직한 보호기는 산 또는 염기, 또는 환원성 조건에 의해 끊어질 수 있는 기이다. 예를 들면, 아미노기는 아민노산을 염기의 존재하에 벤질 클로로포르메이트와 접촉시킴으로써 보호될 수 있다. 벤질 클로로포르메이트 및 아미노 기의 반응에 의해 형성된 산성의 양성자를 중성화할 수 있는 임의의 염기가 사용될 수 있다. 아미노 기의 보호에 유용한 염기의 예는 탄산 나트륨, 탄산 칼륨 및 탄산 리튬과 같은 탄산염; 중탄산 나트륨, 중탄산 칼륨 및 중탄산 리튬과 같은 중탄산염; 수산화 나트륨, 수산화 리튬, 수산화 칼슘, 수산화 마그네슘 및 수산화 칼륨과 같은 수산화물; 및 트리에틸 아민 및 디이소프로필 에틸 아민과 같은 입체적으로 장애가 있는 아민을 포함한다. 바람직하게는 염기는 탄산염, 중탄산염 및 수산화물로 구성된 군으로부터 선택되고, 더욱 바람직하게는 염기는 탄산염 및 중탄산염으로 구성된 군으로부터 선택되고, 가장 바람직하게는 염기는 중탄산염이다. 본 발명의 하나의 특정 태양에 있어서, 아미노 기는 아미노산을 중탄산 나트륨의 존재하에 벤질 클로로포르메이트와 접촉시켜 N-벤질옥시카보닐 보호된 아미노산을 제공함으로써 보호된다.
아미노산의 카복시기 보호를 위하여 공지된 임의의 카복시 보호기를 사용할 수 있다. 아미노산의 카복시 잔기의 보호 방법은 문헌["The Peptides", 그로스 및 메이엔호퍼 편집, Vol. 3, Academic Press, NY(1981), pp.101-135] 및 그린(Green, T.)의 문헌("Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Son, Inc., New York, NY., 1981, pp.152-192)에 기재되어 있다. 카복시 보호기의 예는 메틸, 에틸, 3급-부틸, 메톡시메틸, 2,2,2-트리클로로에틸 및 2-할로에틸을 포함하는 알킬 에스테르; 트리페닐메틸, 디페닐메틸, p-브로모벤질 및 o-니트로벤질 등과 같은 벤질 에스테르; 트리메틸실릴, 트리에틸실릴 및 t-부틸디메틸실릴 등과 같은 실릴 에스테르; 아미드 및 히드라진을 포함한다. 기타 카복시 보호기는 α-아미노산의 아미노 잔기와 연결된 보호된 α-아미노산을 선택적으로 포함할 수 있다. 바람직하게는 카복실산 보호기는 에스테르, 더욱 바람직하게 카복실산 보호기는 알킬 에스테르, 가장 바람직하게는 카복실산 보호기는 메틸 에스테르 및 에틸 에스테르로 구성된 군으로부터 선택된다. 본 발명의 특정 태양에서, 아미노산의 카복실산은 아미노산을 메탄올의 존재하에 티오닐 클로라이드와 접촉시킴으로써 메틸 에스테르로서 보호된다. 다르게는 카복실산은 아미노산을 메탄올의 존재하에 염산 기체와 접촉시킴으로써 메틸 에스테르로서 보호된다.
상기 방법은 아미노산의 아미노 기 및 카복시 기 둘다를 보호함을 또한 포함할 수 있다. 아미노산내의 아미노 기 및 카복시 기는 임의의 순서로 보호될 수 있음을 이해할 것이다.
반응 혼합물로부터 회수되는 본 발명의 S-아릴 시스테인 반응 생성물은 증류또는 결정화에 의해 추가로 정제될 수 있다. 예를 들면, 액체 형태로 수득되는 반응 생성물을 톨루엔에 용해시키고, 비교적 비극성인 재결정 용매로부터 결정화하여 더욱 순도가 높은 생성물을 제공한다. 바람직하게는 비극성 재결정 용매는 헥산, 에틸 아세테이트, 톨루엔, 크실렌, 벤젠, 펜탄, 에테르 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된다. S-아릴 시스테인은 염의 형태로 회수될 수 있다. 예를 들면, 염산; 또는 탈타르산, 아세트산, 및/또는 시트르산을 비롯한 유기산을 S-시스테인에 첨가하면 쉽게 단리될 수 있는 상응하는 S-아릴 시스테인이 형성될 수 있다. 다르게는 유리 카복시 기는 염기와 반응하여 고체를 형성할 수 있는 카복실산 염을 생성할 수 있다. 또 다르게는, 유리 아미노 기 및 유리 카복시 기 둘다가 존재하면 고체로서 침전될 수 있는 쯔비터 이온을 형성하게 된다.
본 발명은 하기 실시예에 의해 추가로 설명된다.
실시예 1
티오닐 클로라이드 및 시스틴을 사용한 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르의 제조
500ml들이 쟈켓화된(jacketed) 둥근 바닥 플라스크에 시스틴(20g, 83.2mmol) 및 메탄올(250ml)을 담았다. 반응 혼합물을 0 내지 5℃로 냉각하고 온도를 10℃ 미만으로 유지하면서 티오닐 클로라이드(12.7ml, 0.175mol)를 첨가하였다. 첨가를 끝냈을 때, 반응물을 가열하여 4시간동안 환류시키고 과량의 메탄올을 증류로 제거하였다. 생성물이 침전하기 시작할 때, 물을 가하고 5℃ 미만에서 중탄산나트륨(29.4g, 0.35mol)을 용액에 천천히 첨가하였다.
중탄산 나트륨을 첨가한 후에, 벤질 클로로포르메이트(25ml, 0.175mol)를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 1시간동안 5℃ 미만으로 유지시키고 천천히 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 30 내지 40℃로 가열하고 유기층을 분리하여 수층을 톨루엔(3×20ml)으로 세척하였다. 혼합한 유기층을 다시 중탄산 나트륨(25ml)으로 세척하고, 5% HCl, 포화된 NaCl로 세척하여, MgSO4로 건조하고, 회전 증발기에 의해 진공에서 농축시켜 44.25g(0.0825mol, 99.1% 수율)의 오일을 수득하였다.
이 오일의 일부(31.55g)를 EtOAC-헥산으로 재결정하여 무색 고체(24.95g. 79.1% 수율)를 수득하였다. 융점 70 내지 72℃; A/N HPLC에 의해 97.5%로 검정됨.
실시예 2
MeOH/HCl 및 시스틴을 사용한 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르의 제조
차가운(-5 내지 -10℃) 메탄올 용액(100ml)에 HCl 기체의 기포를 발생시켰다. 약 11.0g의 HCl 기체를 용액에 흡수시켰다. 100ml 메탄올중의 시스틴 슬러리에 상기 제조한 HCl/메탄올 용액을 첨가하였다. 혼합물을 가열하여 환류시켰다. 1시간 후에, 투명한 용액이 수득되었다. 혼합물을 가열하여 총 4시간동안 환류시키고, 실온으로 냉각하여 1구 둥근 바닥 플라스크로 옮겼다. 회전 증발에 의해 혼합물을 농축하여 백색 고체를 수득하였다.
이 백색 고체를 400ml의 톨루엔에 현탁시켰다. 물 300ml중의 NaHCO3(31.5g)의 용액을 첨가하여 투명한 2층 용액을 수득하였다. 벤질 클로로포르메이트(25.0ml, 0.175mol)를 16 내지 18℃에서 적가하였다. 이어서, 반응 혼합물을 4시간동안 16 내지 18℃에서 교반하였다.
수층을 분리하여 톨루엔(3×50ml)으로 추출하였다. 혼합된 톨루엔 추출액을 물, 희석된 탄산 나트륨 용액, 5% HCl 용액 및 포화된 염화 나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고 진공에서 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 에틸 아세테이트(100ml)에 용해시켰다. 헥산(175ml)을 가하고, 혼합물을 시드(seed)화 하였다. 용액을 하룻밤 실온에서 교반하였다. 생성물을 여과하고, 헥산:EtOAc(9:1, 100ml) 혼합물로 세척하여 45℃에서 진공하에 건조시켜 87.4%의 수율로 39.0g의 생성물을 수득하였고, 이 생성물은 A/N HPLC에 의해 98.5%로 검정되었다.
실시예 3
조질의 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르를 사용한 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
250ml들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(12.7g, 237mmol), 구리 분말(3.08g) 및 디메틸포름아미드(130ml)를 첨가하였다. 교반되는 혼합물을 70℃로 가열하였다. 브로모벤젠, 즉 페닐브로마이드(10ml, 95mmol)를 부가 깔대기에 담고 약 70 내지 80℃로 30분동안 반응 혼합물에 적가하였다. 반응 혼합물을 75 내지 80℃에서 35분동안 유지시키고, 90℃에서 25분동안 가온하고, 4시간동안 100℃로 가열하고, 이어서 다시 48시간동안 110℃로 가열하였다.
반응을 박막 크로마토그래피에 의해 관측하였다. 반응 혼합물을 50℃로 냉각하였고, DMF를 감압하에 50 내지 60℃에서 증류하여 증류액 80ml를 회수하였다. 반응 혼합물을 톨루엔(150ml) 및 물(50ml)로 희석하였다. 생성된 혼합물을 가열하여 30분동안 환류시키고, 용액을 셀라톰(celatom) 패드를 통해 신속히 여과하였다. 셀라톰 패드를 과량의 톨루엔으로 세척하고 혼합물을 물로 희석하였다. 층을 분리하여 톨루엔층을 물, 10% HCl/물(100ml, 체적/체적), 포화된 염화 나트륨으로 세척하였다.
생성된 용액을 회전증발에 의해 농축하여 담황색 오일을 수득하였다. 오일을 톨루엔(15ml)에 용해시키고 재결정을 유도하기 위해 시드화 하였다. 헥산(15ml)을 첨가하고 다시 60ml의 헥산을 첨가하여, 슬러리를 실온에서 하룻밤 교반하였다. 생성물을 여과하여 과량의 헥산을 세척하고 대기 건조시켜 무색 고체(80.7% 수율; 융점 62 내지 64℃)를 수득하였다.
실시예 4
정제된 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르를 사용한 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
구리 분말(4.62g), 브로모벤젠(15.0ml, 142mmol) 및 DMF(55ml)를 250ml들이 3구 둥근 바닥 플라스크에 담았다. 생성된 혼합물을 외부의 오일욕을 사용하여 110℃로 가열하였다. 교반되는 혼합물에 DMF(40ml)중 정제된 N-CBZ 시스틴 메틸 에스테르(19.05g, 35.5mmol, 검정에 의해 97.5%) 용액을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 18시간동안 110℃에서 교반하고, 이어 약 24시간동안 130±2℃에서 교반하였다.
생성된 혼합물을 65℃로 냉각하고 점성의 슬러리가 형성될 때까지 DMF를 감압하에 증류시켰다(50 내지 60℃). 혼합물을 톨루엔(150ml)으로 희석하고 70 내지 75℃로 15 내지 20분동안 가열하였다. 용액을 셀라톰 패드를 통해 신속히 여과하고 셀라톰 패드를 가온된(70℃) 톨루엔으로 세척하였다. 톨루엔층을 물(2×100ml), 10% HCl 수용액(1×100ml), 물(1×100ml) 및 포화된 염화 나트륨(1×100ml)으로 세척하였다.
붉은색을 띤 갈색 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다. 용액을 필트롤(Filtrol)-13 패드[필트롤 코포레이션(Filtrol Corp.)에서 시판중인 산 활성화된 점토]를 통해 여과하여 황색 고체를 수득하였다. 필트롤 패드를 톨루엔(100ml)으로 세척하였다. 톨루엔을 감압하에 40 내지 45℃에서 오일이 수득될 때까지 증류하였다. 오일을 톨루엔(25ml)에 용해시키고, 헥산(25ml)을 첨가하여 목적하는 생성물을 침전시키기 위해 혼합물을 시드화하였다. 헥산(200ml)을 첨가하고 생성된 혼합물을 실온에서 2.5일동안 교반하였다. 생성물을 여과하고 과량의 헥산으로 세척하고 진공하에 45℃에서 건조하여 목적하는 생성물을 66.9%의 수율로수득하였다[16.4g, A/N HPLC(면적 정규화된 고성능 액체 크로마토 그래피)에 의해 98.3%로 검정됨].
모액을 농축하여 6.2g의 오일(A/N 검정에 의한 41% 생성물)을 수득하였다.
실시예 5
N-CBZ 시스테인 메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
둥근 바닥 플라스크에 디메틸포름아미드(25.0ml)중 CBZ-시스테인 메틸 에스테르(5.4g, 20.0mmol), 산화 구리(2.8g) 및 브로모벤젠(4.2ml, 39.9mmol)을 담았다. 혼합물을 가열하여 19시간동안 환류시켰다(145±2℃). HPLC에 의한 분석은 25.9%의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르 및 6.0%의 N-CBZ S-벤질 시스테인 메틸 에스테르를 나타냈다.
실시예 6
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴으로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인의 제조
디메틸포름아미드(20ml)중의 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴(3.81g, 7.5mmol), 구리 분말(0.95g, 15.0mmol) 및 브로모벤젠(3.32ml, 4.95g, 31.5mmol)의 혼합물을 120℃에서 19시간동안 가열하였다. 생성된 혼합물을 80℃로 냉각하고 디메틸포름아미드를 80 내지 95℃에서 진공 증류로 제거하여 증류액 15ml를 수집하였다.
생성된 잔류물을 톨루엔(70ml)으로 희석시키고, 1시간동안 70 내지 75℃에서 교반하였다. 생성물을 여과하고 과량의 톨루엔으로 세척하였다. 합한 유기층을 10% HCl 수용액(1×70ml), 물(2×70ml) 및 포화된 염화 나트륨(1×70ml)으로 세척하고, 용액을 무수 황산 마그네슘으로 건조하였다.
용액을 여과하고 케이크를 과량의 톨루엔으로 세척하고, 유기 용액을 회전증발로 농축하여 4.8g의 담갈색 오일을 수득하였고, 이는 정치시 고체화되었다(96.6% 수율, 4.8g, A/N HPLC에 의해 96.33%로 검정됨, 상응하는 S-벤질산 3.67% 함유).
상 전이 촉매된 친핵성 치환 반응
상응하는 N-보호된 S-아릴-L-시스테인 유도체를 제조하기 위해 아릴 티올을 사용하는 N-보호된 세린 에스테르 메실레이트(Ms) 또는 토실레이트(Tos)의 상 전이 촉매된 친핵성 치환은 하기의 대표적인 실험 설명에 의해 제공된다. 표 1 내지 4는 상 전이 촉매, 반응 화학양론, 염기 및 기질의 유형에서의 변화를 비롯한 상이한 반응 조건을 사용하는 다양한 알킬화 반응에서의 결과를 제공한다.
실시예 7
N-카보벤질옥시-O-p-톨루엔설포닐-L-세린 메틸 에스테르의 치환에 의한 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
N-카보벤질옥시-O-p-톨루엔설포닐-L-세린 메틸 에스테르 1.231g(3.02mmol), 무수 탄산 칼륨 분말(0.626g, 4.53mmol, 1.5당량), 테트라부틸포스포늄 브로마이드(TBPB, 51mg, 0.151mmol, 5mol%), 티오페놀(0.31ml, 3.02mmol) 및 톨루엔의 혼합물을 25℃에서 24시간동안 교반하였다.
물(20ml)을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 물(20ml)로 세척하고, 황산 마그네슘으로 건조시켜 여과하였다. 30 내지 35℃ 및 30mmHg에서 회전증발기로 농축하여 오일을 수득하였다. 오일을 진공(약 0.5mmHg)하에 25℃에서 18시간 건조하여 무색의 고체를 수득하였다(0.986g, 94.6% 수율).
실시예 8
N-카보벤질옥시-O-메탄설포닐-L-세린 메틸 에스테르의 치환에 의한 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
티오페놀(0.31ml, 0.333g, 3.02mmol)을 N-카보벤질옥시-O-메탄설포닐-L-세린 메틸 에스테르(1.00g, 3.02mmol), 무수 K2CO3분말, 테트라부틸암모늄 브로마이드(TBAB, 49mg, 0.151mmol, 5mol%) 및 톨루엔(20ml)의 현탁액에 실린지를 통해 첨가하였다. 현탁액을 25℃에서 22시간동안 교반하였다. 물(20ml)을 첨가하고 상을 분리하였다. 유기층을 물 20ml로 세척하여, 에틸 아세테이트 10ml를 첨가하고, 황산 마그네슘으로 건조하고 여과하였다. 35℃ 및 35mmHg에서 진공의 회전증발기로 농축하여 습윤된 무색 고체를 수득하였다.
고체를 메틸렌 클로라이드에 용해시키고 4mm의 실리카겔 크로마토트론(chromatotron) 판으로 분리하였다. 생성물을 헥산(250ml), 헥산중 10% 에틸 아세테이트(800ml), 에틸 아세테이트(200ml) 및 메탄올(200ml)을 사용하여 분리하였다. 혼합한 분획물을 75mmHg 및 30 내지 35℃에서 회전증발기로 농축하였다. 잔류 오일을 헥산에 녹이고 고체를 진공(<0.5mmHg)하에 7.5시간동안 25℃에서 건조시켜 0.255g의 무색 고체를 수득하였다(24.5% 크로마토그래피에 의한 수율, 검정에 의해 R 98.2%: S 0.50%).
실시예 9
N-카보벤질옥시-O-p-톨루엔설포닐-L-세린 메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
N-카보벤질옥시-O-p-톨루엔설포닐-L-세린 메틸 에스테르 12.31g(30.2mmol), 무수 탄산 칼륨 분말 6.26g(45.3mmol, 1.5당량), 테트라부틸포스포늄 브로마이드 512mg(1.51mmol, 5.0mol%), 톨루엔 100ml 및 티오페놀 3.1ml(3.33g, 30.2mmol)의 혼합물을 25℃에서 31시간동안 교반하였다.
이어서, 액체 크로마토그래피(LC)를 진행하였다: 1시간 후에는 85%의 토실레이트가 남았고, 5시간 후에는 55%의 토실레이트가 남았고, 25시간후에는 4.6%의 토실레이트가 남았고, 30시간 후에는 토실레이트가 더이상 검출되지 않았다. 물(40ml)를 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 물 20ml로 세척하고, 이어서 대기압에서 증류하여 톨루엔의 체적을 줄였다(욕의 온도 125℃, N2분위기). 증류 후에 남았는 용액의 중량은 28.75g이었다.
용액은 냉각 후에 소량의 고체 잔류물(상 분할 후의 톨루엔중 잔류한 물로부터의 염)을 함유하였다. 이러한 고체를 중력 여과에 의해 제거하였다. 모액을 천천히 헥산 80ml로 희석하였다. 침전을 감압 여과하고, 헥산 20ml로 깔대기에서 세척하고 진공하에 25℃에서 22시간동안 건조하여 무색 고체 8.309g을 수득하였다. 융점 64.7 내지 65.2℃; 수율 79.9%. 광학적 순도에 대한 LC 검정: 0.1% S.
실시예 10
N-카보벤질옥시-O-p-톨루엔설포닐-L-세린 메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
N-카보벤질옥시-O-p-톨루엔설포닐-L-세린 메틸 에스테르 30.00g(73.63mmol), 무수 탄산 칼륨 분말 15.27g(110mmol, 1.5당량), 테트라부틸포스포늄 브로마이드 1.249g(3.68mmol, 5.0mol%), 톨루엔 150ml 및 티오페놀 7.6ml(8.11g, 73.6mmol)의 혼합물을 25℃에서 8시간동안 교반하였다.
물(75ml)을 첨가하고 층을 분리하였다. 유기층을 물 75ml로 세척하고 감압하에 증류하여 톨루엔의 체적을 줄였다(가열 욕의 온도 125℃, N2분위기). 증류 후의 남아있는 용액의 중량은 41.6g이었다.
잔류 오일을 헥산 100ml로 희석하였다. 침전을 감압 여과하고, 75ml 헥산으로 깔대기에서 세척하고, 진공하에 25℃에서 19시간동안 건조시켜 22.75g의 무색 고체를 수득하였다. 수율 89.5%. 광학적 순도에 대한 LC 검정: 0.5% S. 화학적 순도에 대한 LC 검정: 97.9%.
실시예 11
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르 및 3-브로모아니솔로부터의 N-CBZ S-(3-메톡시페닐)-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
출발 물질인 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(3.0g, 5.6mmol)을 용매 비율 10:1로 무수 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 2.0당량의 구리 분말(0.71g, 11.2mmol) 및 4.0당량의 3-브로모아니솔(4.1g, 22.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120 내지 130℃로 가열하였다. 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 HPLC로 점검하여 출발 물질을 5% 미만 함유함을 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DMF 뿐만 아니라 과량의 3-브로모아니솔 대부분을 감압하에 제거하였다. 조질 혼합물을 10배의 체적의 톨루엔으로 용해시키고 구리 및 구리 염을 여과를 통해 제거하였다.
여액을 50:50 혼합물(10% NH4OH, 15% w/w NH4Cl) 30ml로 한번 세척하고, 이어서 포화된 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 담황색 오일을 수득하였다(수율 2.73g, 65%).
실시예 12
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르 및 2-브로모-6-메톡시나프탈렌으로부터의 N-CBZ S-(2-(6-메톡시나프탈레닐))-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(2.75g, 5.12mmol)를 용매 비율 10:1로 무수 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 2.0당량의 구리 분말(0.65g, 10.2mmol) 및 4.37당량의 2-브로모-6-메톡시나프탈렌(5.3g, 22.4mmol)을 첨가하고, 혼합물을 120 내지 130℃로 가열하였다. 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 HPLC에 의해 반응 완결을 점검하여 출발 물질을 5% 미만 함유함을 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DMF를 감압하에 제거하였다. 조질 혼합물을 10배의 체적의 톨루엔으로 용해시키고 구리 및 구리 염을 여과를 통해 제거하였다.
여액을 50:50 혼합물(10% NH4OH, 15% w/w NH4Cl) 30ml로 한번 세척하고, 이어서 포화된 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 담갈색 오일 1.96g(45%)을 수득하였다.
실시예 13
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르 및 3-브로모피리딘로부터의 N-CBZ S-(3-피리딜)-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(3.0g, 5.6mmol)를 용매 비율 10:1로 무수 DMF에 용해시켰다. 이 용액에 2.0당량의 구리 분말(0.71g, 11.2mmol) 및 4.0당량의 3-브로모피리딘(3.5g, 22.3mmol)을 첨가하고, 혼합물을120 내지 130℃로 가열하였다. 하룻밤 교반한 후에, 반응 혼합물을 HPLC로 점검하여 출발 물질을 5% 미만 함유함을 확인하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, DMF를 감압하에 제거하였다. 조질 혼합물을 10배 체적의 톨루엔으로 용해시키고 구리 및 구리 염을 여과를 통해 제거하였다.
여액을 50:50 혼합물(10% NH4OH, 15% w/w NH4Cl) 30ml로 한번 세척하고, 이어서 포화된 염수로 세척하였다. 유기층을 감압하에 농축시키고 조질 생성물을 실리카겔 크로마토그래피에 의해 정제하여 적갈색 오일 2.05g(53%)을 수득하였다.
실시예 14
시스틴 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드 및 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드로부터의 N,N'-비스-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-시스틴 디메틸 에스테르의 제조
시스틴 디메틸 에스테르 하이드로클로라이드(5.36g, 0.0157mol), 3-아세톡시-2-메틸벤조일 클로라이드(6.67g, 0.0314mol) 및 트리에틸 아민(6.35g, 0.0628mol)을 디클로로메탄(50ml)에 용해시키고 생성된 혼합물을 주변온도에서 하룻밤 교반하였다. 유기층을 2N의 염산(2×20ml) 및 물(2×20ml)로 세척하였다.
유기층을 MgSO4로 건조시키고 회전증발기로 농축하여 담황색 고체를 수득하였다. 고체를 톨루엔 100ml로 녹여 담황색 결정 고체를 수득하였고, 이것을 여과를 통해 분리하고 50℃에서 건조시켜(진공하에서) N,N'-비스-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-시스틴 디메틸 에스테르(4.30g, 수율 44.1%)를 수득하였다. 두번째 수확을에틸아세트중의 50% 메틸렌 클로라이드로 용리하는 모액의 실리카겔 크로마토그래피를 통해 수득하였다.
실시예 15
N,N'-비스-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-시스틴 디메틸 에스테르 및 브로모벤젠으로부터의 N-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
질소 분위기하의 오버헤드 교반기가 장착된 3구 둥근 바닥 플라스크에 N,N'-비스-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-시스틴 디메틸 에스테르(4.3g, 0.00693g), 브로모벤젠(6.5g, 4.4ml, 0.0416mol), 구리(0.92g, 0.0145mol) 및 디메틸 포름아미드(25ml)를 첨가하였다.
휘발물을 80 내지 85℃에서 회전증발기로 감압하에 증류를 통해 제거하여 갈색 잔류물을 수득하였다. 잔류물을 30ml의 디클로로메탄에 용해시켜 3N 염산(20ml)로 세척하고, 이어서 물(2×20ml)로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 회전증발기로 농축하여 담황색 고체(3.6g, 53% 수율)를 수득하였다.
실시예 16
구리 분말 및 촉매성 CuBr2를 사용하는 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(84.00g, 7.45mmol), 구리 분말(4.72g, 74mmol), 브롬화 제 2 구리(CuBr2, 1.84g, 8.23mmol), 페닐 브로마이드(2.4ml, 22.7mmol) 및 디메틸포름아미드(24ml)를 50ml들이 둥근 바닥 플라스크에서 혼합하였다. 교반되는 생성된 혼합물을 140℃로 예열된 오일욕에 3시간동안 담궜다.
HPLC 분석은 1.5%의 출발 물질이 남아 있음을 나타냈다. 디메틸포름아미드를 120℃ 및 50mmHg에서 증류를 통해 제거하였다. 잔류물을 톨루엔 15ml로 희석하고 셀라톰 패드(규조토)를 통해 여과하여 고체를 제거하였다. 여액을 1M HCl 30ml로 2회, 물 30ml로 1회 세척하였다. 톨루엔을 회전증발기로 감압하에 제거하였다.
잔류물을 톨루엔 약 5ml에 용해시키고 침전을 개시하기 위해 40℃에서 헥산(50ml)을 천천히 첨가하여 결정화시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시켜, 여과하고 생성물을 헥산 20ml로 세척하였다. 고체를 진공하에 50℃에서 건조시켜 3.05g의 회백색 고체(수율 59%)를 수득하였다. m.p. 61.9 내지 63.5℃.
실시예 17
구리 분말 및 촉매성 CuBr2를 사용하는 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
질소가 퍼징(purging)되고 응축기가 장착된 25ml들이 2구 둥근 바닥 플라스크에 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(2.0g, 3.73mmol), 구리 분말(0.5g, 7.87mmol), 디메틸포름아미드(10ml) 및 페닐 브로마이드(2.0ml, 1.34g, 8.54mmol)를 첨가하였다.
교반되는 생성된 혼합물을 115 내지 125℃로 22시간동안 가열하였다. 브로민 두방울을 반응물에 첨가하고 생성된 혼합물을 22시간동안 다시 가열하였고, 이 때 출발 물질이 남아있지 않았다. HPLC 분석은 목적하는 생성물 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르 88.4%를 나타냈다.
실시예 18
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
온도계, 기계적 교반기 및 질소관이 장착된 250ml들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(13.25g, 0.025mol), 구리 분말(4.0g, 0.0625mol) 및 브롬화 구리(II)(0.34g, 0.00152mol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 브로모벤젠(31.6ml, 0.3mol) 및 디메틸 설폭사이드(67ml, 4A의 시브(sieve)에서 건조됨)를 첨가하였다.
교반되는 내용물을 130℃에서 1시간 15분동안 가열하였고, 이 때 출발 물질이 남지 않았다. HPLC에 의한 분석은 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르 94.3%를 나타냈고 출발물질은 나타내지 않았다. 생성된 혼합물을 120℃로 18시간동안 냉각시키고 반응 완결을 알아보기 위해 분석하였다.
HPLC 분석은 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르 81.7%, 벤질 알콜3.9%, 디페닐 설파이드 4.2% 및 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 벤질 에스테르 3.4%를 나타냈다.
실시예 19
N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르로부터의 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르의 제조
온도계, 기계적 교반기 및 질소관이 장착된 250ml들이 둥근 바닥 플라스크에 N,N'-비스-벤질옥시카보닐 시스틴 디메틸 에스테르(6.7g, 0.013mol), 구리 분말(2.0g, 0.0315mol) 및 브롬화 구리(II)(0.2g, 0.895mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물에 브로모벤젠(15.8ml, 23.56g, 0.15mol) 및 디메틸 설폭사이드(33ml, 4A의 시브에서 건조됨)를 첨가하였다.
교반되는 내용물을 100℃에서 18시간동안 가열하였고, 반응 완결을 알아보기 위해 샘플화하였다. HPLC에 의한 분석은 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르 88.8%를 나타냈고 출발물질을 나타내지 않았다. 생성된 혼합물을 실온으로 냉각시키고 반응 완결을 알아보기 위해 분석하였다.
HPLC 분석은 N-CBZ S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르 88.8%, 벤질 알콜 2.5%, 메틸 카바메이트 0.5%, 디페닐 설파이드 2.1% 및 디페닐 디설파이드 1.2%를 나타냈다.
본 발명에 의해 약학적으로 활성인 다양한 화합물의 유용한 중간체인 S-아릴 시스테인을 고도의 거울상이성질체적 과량으로 제조할 수 있다.

Claims (24)

  1. 하기 화학식 1의 티올레이트를 아릴 할라이드와 접촉시킴을 포함하는 S-아릴-L-시스테인의 제조 방법:
    화학식 1
    상기 식에서,
    M은 금속이고,
    P1은 수소 또는 아미노 보호기이고,
    P2는 수소 또는 카복실산 보호기이다.
  2. 제 1 항에 있어서,
    P1이 아미노 보호기인 방법.
  3. 제 2 항에 있어서,
    P1이 카보벤질옥시인 방법.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    P2가 카복시 보호기인 방법.
  5. 제 4 항에 있어서,
    P2가 메틸인 방법.
  6. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    M이 구리인 방법.
  7. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    아릴 할라이드가 페닐 브로마이드인 방법.
  8. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    디메틸아세트아미드, 디메틸포름아미드, 디메틸 설폭사이드, 디에틸아세트아미드, 디메틸부티르아미드 및 N-메틸-2-피롤리돈으로 구성된 군으로부터 선택된 반응 용매를 추가로 포함하는 방법.
  9. 제 1 항 내지 제 3 항중 어느 한 항에 있어서,
    선택적으로 보호된 형태의 시스테인 또는 시스틴을 금속, 금속 산화물, 금속 염 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 커플링제와 원한다면 산화제의 존재하에 접촉시킴을 포함하는 공정에 의해 티올레이트를 제조하는 방법.
  10. 제 9 항에 있어서,
    출발 물질이 시스틴이고, 선택적으로 브롬화 제 2 구리 및/또는 브롬화 제 1 구리와 혼합되는 커플링제가 구리인 방법.
  11. 제 10 항에 있어서,
    브롬이 산화제로 존재하는 방법.
  12. 제 9 항에 있어서,
    출발 물질이 시스테인이고 커플링제가 금속 산화물, 바람직하게는 산화 구리인 방법.
  13. 하기 화학식 2의 화합물을 염기의 존재하에 아릴 티올과 접촉시킴을 포함하는, 약 96% 이상의 거울상이성질체적 과량의 S-아릴 시스테인의 제조 방법:
    화학식 2
    상기 식에서,
    X는 할로겐 원자, 메실옥시 또는 토실옥시 기이고;
    P1은 아미노 보호기이고,
    P2는 카복시 보호기이다.
  14. 제 13 항에 있어서,
    상 전이 촉매가 존재함을 추가로 포함하는 방법.
  15. 제 14 항에 있어서,
    상 전이 촉매가 TCMC, TBAB 및 TBPB로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  16. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    아미노 보호기가 메틸 카바메이트 및 카보벤질옥시로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  17. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    카복시 보호기가 메틸 에스테르 기인 방법.
  18. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    염기가 수산화 나트륨, 중탄산 나트륨 및 탄산 칼륨으로 구성된 군으로부터 선택되는 방법.
  19. 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항에 있어서,
    톨루엔, 에틸 아세테이트 및 이들의 혼합물로 구성된 군으로부터 선택된 용매를 추가로 포함하는 방법.
  20. 제 1 항 내지 제 3 항 및 제 13 항 내지 제 15 항중 어느 한 항의 방법에 의해 제조되어도 96% 이상의 거울상이성질체적 과량인 S-아릴-L-시스테인.
  21. N,N'-비스-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-시스틴 디메틸 에스테르.
  22. N-(3-아세톡시-2-메틸벤조일)-S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르.
  23. N,N'-비스-메틸카바모일-시스틴 디메틸 에스테르.
  24. N-메틸카바모일-S-페닐-L-시스테인 메틸 에스테르.
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