ES2226344T3 - Proceso para la preparacion de s-alquilcisteinas. - Google Patents
Proceso para la preparacion de s-alquilcisteinas.Info
- Publication number
- ES2226344T3 ES2226344T3 ES99907378T ES99907378T ES2226344T3 ES 2226344 T3 ES2226344 T3 ES 2226344T3 ES 99907378 T ES99907378 T ES 99907378T ES 99907378 T ES99907378 T ES 99907378T ES 2226344 T3 ES2226344 T3 ES 2226344T3
- Authority
- ES
- Spain
- Prior art keywords
- formula
- process according
- compound
- branched
- linear
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Lifetime
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C319/00—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C319/14—Preparation of thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides of sulfides
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
Abstract
Un proceso para la formación de S-alquilcisteínas de fórmula en que R es un grupo alquilo C1-C4 lineal o ramificado; el átomo de carbono marcado con el asterisco es un centro estereogénico; comprendiendo el tratamiento de un compuesto de fórmula en que R1 es hidrógeno o un grupo acilo alifático C1-C6 lineal o ramificado, o un grupo alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, en que la fracción alquilo es un alquilo C1-C4 lineal o ramificado opcionalmente sustituido. R2 es un átomo de hidrógeno o un alquilo C1-C6 lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido; en que el átomo de carbono marcado con el asterisco tiene el significado indicado arriba; con un dialquilcarbonato de fórmula (RO)2CO (III) en que R tiene los significados arriba indicados; en presencia de una base orgánica o inorgánica adecuada; y la reacción de hidrólisis opcional, cuando uno o ambos R1 y R2 son diferentes del hidrógeno.
Description
Proceso para la preparación de
S-alquilcisteínas.
La presente invención se refiere a un proceso
para la preparación de S-alquilcisteínas y más
particularmente, se refiere a un proceso para la preparación de
S-alquilcisteínas mediante alquilación del grupo
mercaptano de las cisteínas.
Las S-alquilcisteínas son
compuestos conocidos, ampliamente descritos en la bibliografía.
Por ejemplo, las S-metilcisteínas
son reivindicadas en el documento WO 97/14430 (Pharmacia &
Upjohn) como antioxidantes para péptidos y proteínas, o se usan en
el tratamiento de patologías hepáticas [Chemical Abstracts
106:169054p (1987)] o se usan también como agentes
anti-seborréicos orales en el documento US 3950542
(Oreal S.A.).
Brown y col. describe
S-etilcisteínas como agentes anti.tuberculosos
[J. Am. Chem. Soc., 76, 3860 (1954)].
Además, las S-alquilcisteínas se
pueden usar como intermediarios sintéticos para la preparación de
compuestos con actividad farmacológica.
En particular, las
S-metilcisteínas se usan, por ejemplo, en la
síntesis de agentes anti-hipertensivos (documentos
EP 266950 - Pfizer; EP 254032 - Schering), de agentes antivirales
(documento US 5644028 - Japan Energy Corporation), de agentes
anti-trombóticos (documento WO 95/28420- Corvas
International, Inc.) o de inhibidores de la metaloproteasa
(documento WO 96/11209 - Chiroscience Limited).
En la bibliografía se describen varios procesos
para la preparación de S-alquilcisteínas.
En este contexto, son de especial interés los
procesos de alquilación del grupo mercaptano de las cisteínas.
Por ejemplo, D. H. Hwang y col. [J.
Org. Chem., 50, 1264 (1985)] describe la preparación de
S-metil-L-cisteína
por metilación del hidrocloruro de L-cisteína con
yoduro metílico y etóxido sódico, formándose este último in
situ a partir de sodio metálico y etanol, en medio
alcohólico.
M. Frankel y col. [J. Chem. Soc.,
1390 (1960)] informa de un proceso para la
S-metilación de la L-cisteína
mediante la reacción de Schotten-Baumann en medio
hidroalcohólico y en presencia de hidróxido sódico como base y de
yoduro de metilo como agente metilante.
Según una versión adicional, descrita por H.
Zahan y col. (Chemical Abstracts 49 6834e) la
reacción de metilación se realiza con yoduro metílico y bicarbonato
sódico en etanol.
Sin embargo, el uso de yoduro metílico no parece
ser lo mejor para la aplicación a gran escala, por su gran toxicidad
y coste y por la formación de yodo elemental, del que es difícil
deshacerse en el agua residual derivada del procesado.
Según un proceso sintético similar descrito por
M.D. Amstrong y col. [J. Org. Chem., 16, 749 (1951)],
la S-etil-L-cisteína
se prepara por S-etilación con bromuro etílico,
obteniéndose la L-cisteína in situ a partir
de L-cistina por reducción con sodio metálico y
amoníaco líquido. Es evidente que, desde un punto de vista
industrial, este proceso resulta ser aún más desventajoso con
respecto a los anteriores, porque además del uso de un agente
alquilante tóxico requiere procedimientos particulares y equipo para
el almacenamiento y el uso de amoníaco líquido bajo condiciones
seguras.
Otros procesos descritos en la bibliografía usan
agentes metilantes diferentes.
Por ejemplo, el uso de dimetilsulfato en
presencia de hidróxido de bario es descrito por V. du Vigneaud y
col. [J. Biol. Chem., 105, 481 (1934)], pero el
dimetilsulfato también se caracteriza por una gran toxicidad. El uso
de trimetilfosfato en solución acuosa a pH = 8 es descrito por K.
Yamauchi [Tet. Lett., 1199, (1977)], pero este agente
alquilante es tóxico por inhalación, contacto con la piel o
ingestión. Además, esta síntesis tiene como resultado una
racemización parcial (7,5%) del sustrato.
La mayoría de procesos descritos en la
bibliografía para la síntesis de S-alquilcisteínas
usan una cantidad de agentes alquilantes superior a la
estequiométrica para completar la reacción de alquilación dentro de
un periodo de tiempo aceptable sin usar condiciones de reacción
demasiado fuertes.
Un inconveniente común a los procesos anteriores
es la formación de cantidades significativas de sales, por ejemplo,
yoduros o sulfatos, que derivan de la propia reacción pero también
del proceso de descomposición del agente alquilante en exceso,
durante el procesado final.
Consecuentemente, el aislamiento de
S-alquilcisteínas muy solubles, tales como
S-metilcisteína, a partir de un medio acuoso, es
particularmente engorroso teniendo como resultado en algunos casos
un rendimiento insatisfactorio.
Son agentes metilantes menos comunes, que se
pueden usar para la preparación de S-metilcisteínas
por S-metilación de cisteínas, las sales de sulfonio
de fórmula RMe_{2}SI, descritas por K. Yamauchi [J. Chem. Soc.
Perkin Trans. I, 1941 (1983)]. Sin embargo, tales agentes
alquilantes, que se pueden eliminar fácilmente por simple
descomposición térmica y extracción con disolventes clorados, no
tienen interés práctico porque no están disponibles
comercialmente.
Por lo tanto, la elevada toxicidad o nocividad de
los agentes alquilantes, sus costes elevados, la formación
inevitable de cantidades notables de sales en el medio de reacción,
complicando así el proceso de aislamiento de los productos finales
solubles en agua, y de aguas residuales difíciles de eliminar, la
racemización parcial del sustrato y finalmente, la pobre
disponibilidad comercial de algunos reactivos hace de difícil
aplicabilidad industrial los procesos para la preparación de
S-alquilcisteínas descritos en la bibliografía.
Aunque se sabe que los dialquilcarbonatos pueden
alquilar tioles [Chem. Pharm. Bull. 30, 917 (1982)], nunca se
ha descrito en la bibliografía un proceso para la preparación de
S-alquilcisteínas por reacción de
S-alquilación con dialquilcarbonatos.
Ahora hemos encontrado un proceso para la
preparación de S-alquilcisteínas por
S-alquilación de cisteínas, bajo condiciones de
no-racemización, con reactivos inofensivos,
fácilmente disponibles y económicos, lo cual es particularmente
adecuado para la aplicación industrial.
Por lo tanto, es objeto de la presente invención
un proceso para la preparación de S-alquilcisteínas
de fórmula
en
que
R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
el átomo de carbono marcado con el asterisco es
un centro estereogénico;
comprendiendo el tratamiento de un compuesto de
fórmula
en
que
- R_{1}
- es hidrógeno o un grupo acilo alifático C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o un grupo arilcarbonilo, o un grupo alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, en que la fracción alquilo es un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado opcionalmente sustituido.
- R_{2}
- es un átomo de hidrógeno o un alquilo C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido;
en que el átomo de carbono marcado con el
asterisco tiene el significado indicado arriba;
con un dialquilcarbonato de fórmula
(III)(RO)_{2}CO
en que R tiene los significados
arriba
indicados;
en presencia de una base orgánico o inorgánica
adecuada;
y la reacción de hidrólisis opcional, cuando uno
o ambos R_{1} y R_{2} son diferentes del hidrógeno.
El proceso objeto de la presente invención se
puede realizar fácilmente y permite obtener las
S-alquilcisteínas de fórmula I con buenos
rendimientos con respecto al compuesto de partida de fórmula II, sin
usar reactivos tóxicos.
La reacción de alquilación según el proceso
objeto de la presente invención se realiza al reaccionar un
compuesto de fórmula II con un dialquilcarbonato de fórmula III.
Los compuestos de partida de fórmula II son
compuestos conocidos, disponibles comercialmente o fáciles de
preparar, por ejemplo, según el procedimiento descrito por M. D.
Amstrong y col. [J. Org. Chem., 16, 749 (1951)].
Los compuestos de partida de fórmula II, cuando
R_{1} y R_{2} son diferentes del hidrógeno pueden prepararse a
partir de las correspondientes cisteínas, a través de la protección
de los grupos amino y carboxílico, según las técnicas
convencionales.
En los compuestos de fórmula II, R_{1} y
R_{2} pueden ser grupos protectores de las funciones amino y
carboxilo, seleccionados entre los usados más comúnmente por los
especialistas en la materia, con la condición de que sean
compatibles con las condiciones de reacción usadas en el proceso
objeto de la presente invención.
Los grupos protectores de la función carboxilo
preferidos son ésteres de alcoholes C_{1}-C_{6}
lineales o ramificados opcionalmente sustituidos, por ejemplo,
ésteres de metilo, etilo, n-propilo, isopropilo,
n-butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo,
isopentilo, tert-pentilo, neo-pentilo, ciclopentilo,
hexilo, ciclohexilo o bencilo.
Entre los grupos protectores R_{1} de la
función amino se prefieren los grupos acilo de fórmula R_{3}CO- en
que R_{3} puede ser hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{5} lineal o ramificado o un arilo
opcionalmente sustituido, como por ejemplo formilo, acetilo o
benzoilo, y carbamatos de fórmula R_{4}OCO-, en que R4 puede ser
un alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado o un
arilo opcionalmente sustituido, como por ejemplo metoxicarbonilo,
tert-butoxicarbonilo o benciloxicarbonilo.
En el proceso objeto de la presente invención los
compuestos preferidos de fórmula II son aquellos en que R_{2} es
hidrógeno y R_{1} es diferente del hidrógeno, aún se prefieren más
aquellos en que R_{2} es hidrógeno y R_{1} es acetilo.
Para una referencia general al uso de grupos
protectores en química orgánica y más particularmente, a las
condiciones experimentales usadas comúnmente en la reacción para la
protección y desprotección de grupos carboxilo y amino, véase
Theodora W. Greene y Peter G. M. Wuts "Protective Groups in
Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II Ed.,
1991.
Los compuestos de fórmula II, cuando R_{1} es
hidrógeno, pueden salificarse al nivel del grupo amino con ácidos
minerales, preferentemente con ácido clorhídrico.
Los compuestos de fórmula III representan
dialquilcarbonatos, tales como por ejemplo, dimetil o
dietilcarbonatos.
Los dialquilcarbonatos de fórmula III son
compuestos conocidos, disponibles comercialmente.
Los compuestos de fórmula III y II se usan
preferentemente en una relación molar III:II de 0,5:1 a 4:1.
De forma aún más preferible, la relación molar de
los componentes III:II es de 1,5:1 a 2,5:1.
La reacción de alquilación se realiza en medio
básico, en presencia de bases orgánicas, tales como aminas
alquílicas o arílicas o compuestos aromáticos que contienen un
nitrógeno básico, o de bases inorgánicas tales como hidróxidos,
hidruros o carbonatos de metales alcalinos o
alcalino-térreos, o de derivados organometálicos,
tales como por ejemplo, alcóxidos metálicos alcalinos o
alcalino-térreos.
Los ejemplos preferidos de bases son los
alcóxidos sódicos de fórmula RONa en que R tiene los significados
arriba indicados.
Se selecciona preferiblemente un alcóxido con el
mismo residuo R que el dialquilcarbonato de fórmula III, por ejemplo
metóxido sódico, para usarlo para una metilación con
dimetilcarbonato.
Los alcóxidos de fórmula RONa se pueden preparar
opcionalmente in situ por reacción entre sodio metálico y el
correspondiente alcohol ROH.
La relación molar de base:compuesto II cambia
dependiendo del número de grupos que pueden salificarse en el
compuesto de partida de fórmula II y es preferiblemente de 1:1 a
5:1, con respecto al compuesto de partida.
Aún es más preferible una relación de 2:1 a
3:1.
Además, la reacción de alquilación se realiza en
presencia de un disolvente orgánico adecuado, opcionalmente en
presencia de pequeñas cantidades de agua.
Son ejemplos de disolventes orgánicos los
disolventes clorados tales como cloruro de metileno, cloroformo o
tricloroetano, éteres tales como éter dietílico, tetrahidrofurano o
dioxano, hidrocarburos aromáticos tales como benceno, tolueno o
xilenos, aminas alifáticas, aromáticas o heteroaromáticas tales como
trietilamina o piridina, ésteres tales como acetato de etilo,
cetonas tales como acetona o metiletilcetona, disolventes apróticos
bipolares tales como dimetilacetamida, dimetilformamida,
dimetilsulfóxido, acetonitrilo o N-metilpirrolidona,
dialquilcarbonatos tales como dimetilcarbonato o dietilcarbonato,
alcoholes inferiores tales como metanol, etanol, n-propanol,
isopropanol, n-butanol, sec-butanol, isobutanol o
tert-butanol o mezclas de ellos.
Desde un punto de vista práctico se prefieren los
alcoholes inferiores.
En particular, para la reacción de alquilación se
usa preferiblemente el alcohol que tiene el mismo residuo alquilo R
que el dialquilcarbonato. Por ejemplo, la metilación de un compuesto
de fórmula II con dimetilcarbonato se realiza preferiblemente en
metanol.
La temperatura de reacción está generalmente
entre la temperatura ambiente y la temperatura de reflujo de la
mezcla de reacción.
Se usa preferentemente la temperatura de
reflujo.
El proceso objeto de la presente invención se
realiza preferentemente bajo atmósfera inerte, para evitar la
oxidación a disulfuros de los compuestos de partida de fórmula
II.
Los compuestos de fórmula I y II tienen un centro
estereogénico.
El proceso objeto de la presente invención se
puede realizar a partir de L- o D-cisteínas de
fórmula II y permite obtener S-alquilcisteínas de
fórmula I sin racemización significante del centro quiral.
Según el proceso objeto de la presente invención
los compuestos finales de fórmula I se preparan por reacción de
alquilación de los compuestos de partida de fórmula II y, cuando
R_{1} y R_{2} son diferentes del hidrógeno, por la subsiguiente
eliminación de los grupos protectores.
Las reacciones para eliminar los grupos
protectores se realizan usando procedimientos que aseguran la
conservación de la pureza óptima del compuesto.
El proceso objeto de la presente invención se usa
preferentemente para la preparación de
S-metilcisteína o de S-etilcisteína,
aún más preferentemente para la preparación de
S-metil-L-cisteína.
De acuerdo con una incorporación preferida en la
práctica del proceso objeto de la presente invención, el compuesto
de fórmula II donde R_{1} es acetilo y R_{2} es hidrógeno se
añade a la disolución de alcóxido sódico y dialquilcarbonato en
alcohol, se mantiene agitado a temperatura ambiente y bajo atmósfera
inerte.
La mezcla de reacción se calienta entonces a
reflujo durante el tiempo necesario hasta completar la reacción, se
enfría a temperatura ambiente y se trata adecuadamente con ácidos
minerales.
El compuesto de fórmula I en forma protegida se
obtiene por extracción a partir de la fase acuosa con un disolvente
orgánico adecuado.
La subsiguiente reacción de desprotección,
llevada a cabo según las técnicas convencionales, conduce a los
compuestos finales de fórmula I.
El proceso objeto de la presente invención se
aplica con facilidad y permite obtener las
S-alquilcisteínas de fórmula I bajo condiciones
suaves y con buenos rendimientos.
Una ventaja notable del proceso objeto de la
presente invención consiste en el uso de dialquilcarbonatos, que son
reactivos inofensivos y fáciles de manipular, en lugar de los
agentes alquilantes tradicionales tales como yoduros o sulfatos
alquílicos que para el uso industrial requieren precauciones
particulares y caros procedimientos de seguridad a causa de su
elevada toxicidad.
Además, en los procesos que usan yoduros
alquílicos o sulfatos alquílicos el producto final se forma con
adición de cantidades notables de las sales correspondientes, que
por sus características intrínsecas de solubilidad hacen más difícil
los procedimientos para la purificación, como ya se ha
subrayado.
Por el contrario, en el proceso objeto de la
presente invención el uso de dialquilcarbonatos como agentes
alquilantes tiene como resultado el desarrollo de anhídrido
carbónico como único subproducto durante el procesado final en medio
ácido: las sales que se forman en el medio de reacción derivan
exclusivamente de las bases y los ácidos usados en el proceso y no
de la descomposición de los agentes alquilantes.
Consecuentemente, no solo hay una disminución
significativa en la cantidad de sales sino también la posibilidad de
evitar la presencia de sales no deseadas seleccionando adecuadamente
el medio acidificante, facilitando así los procedimientos de
purificación, incluso si el reactivo se usa en una cantidad mayor
que la estequiométrica.
Además, partiendo de un compuesto de fórmula II
en forma de un solo estereoisómero, el presente proceso permite
obtener los compuestos de fórmula I con elevada pureza óptica, sin
producirse una racemización significativa.
En conclusión, el uso de reactivos estables,
baratos, fáciles de manipular, disponibles comercialmente,
inofensivos, que se descomponen fácilmente con ácidos al final de la
reacción y fáciles de eliminar, hace que el proceso objeto de la
presente invención sea particularmente adecuado para la aplicación
industrial.
Ahora se indican los siguientes ejemplos para
ilustrar la presente invención.
En un reactor de 2 l de doble camisa, equipado
con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo,
mantenido bajo nitrógeno, se añadieron a temperatura ambiente
metanol (700 g) e hidrocloruro de L-cisteína
monohidrato (175,5 g, 1 mol).
La mezcla se mantuvo bajo agitación hasta la
disolución y entonces se añadió gota a gota durante 15 minutos una
disolución de metóxido sódico en metanol al 30% p/p (540 g, 3
moles), permitiendo que la temperatura aumentara espontáneamente.
Durante la adición se produjo la precipitación de un sólido.
Se añadió dimetilcarbonato (180 g, 2 moles) a la
suspensión resultante y entonces la mezcla se calentó a la
temperatura de reflujo durante 24 horas.
Tras enfriar a 20-30ºC, se añadió
gota a gota ácido clorhídrico al 32% p/p (230 g, 2 moles),
controlando el desarrollo de anhídrido carbónico y manteniendo la
temperatura por debajo de 40ºC.
Al final de la adición, la masa de reacción se
extrajo al vacío, obteniéndose un producto crudo (320 g).
El sólido resultante se trató con ácido acético
glacial (1300 g) y la suspensión resultante se mantuvo agitada a la
temperatura de 90-100ºC durante aproximadamente 1
hora.
El sólido presente se eliminó por filtración a
90-100ºC y el filtro se lavó con ácido acético
glacial (80 g) precalentado a 90-100ºC.
La disolución filtrada se concentró al vacío
hasta obtener un residuo sólido (290 g) al que se añadió metanol
(1000 g).
La suspensión resultante se mantuvo a temperatura
ambiente bajo agitación durante 2 horas y luego se filtró. El sólido
se lavó con metanol (2 x 150 g). Se obtuvo un producto húmedo (130
g) y se secó al vacío a 40ºC durante 16 horas, rindiendo
S-metil-L-cisteína
seca (76 g).
Título RMN-H^{1} (estándar
interno dimetilsulfóxido): aproximadamente 92%.
Rendimiento molar (respecto a
L-cisteína): aproximadamente 52%.
El producto se puede purificar de la presencia de
cloruro sódico mediante la repetición del tratamiento con ácido
acético.
En un reactor de 1,5 l de doble camisa, equipado
con agitador mecánico, termómetro y condensador de reflujo,
mantenido bajo nitrógeno, se introdujeron a temperatura ambiente una
disolución de metóxido sódico en metanol al 30% p/p (360 g, 2 moles)
y dimetilcarbonato (180 g, 2 moles).
A la disolución se le añadió
N-acetil-L-cisteína
(163 g, 1 mol) bajo agitación y a temperatura ambiente, permitiendo
que la temperatura aumentara espontáneamente durante la adición. La
disolución resultante se calentó durante 1 hora a la temperatura de
reflujo y se enfrió consecuentemente a 25-30ºC.
Se añadió agua (500 g) en una sola porción a la
mezcla de reacción y a la disolución resultante se le añadió
lentamente ácido clorhídrico al 32% p/p (230 g, 2 moles), a una
velocidad tal que permitió controlar el desarrollo de anhídrido
carbónico.
La disolución se calentó a aproximadamente
50-60ºC y se concentró al vacío hasta un volumen
residual de aproximadamente 650 ml.
La disolución residual se enfrió a
20-30ºC y se extrajo con acetato de etilo (500 g).
La fase acuosa se extrajo otra vez con acetato de etilo (2 x 250
g).
Las fases orgánicas reunidas se concentraron al
vacío a la temperatura máxima de 70ºC, hasta la obtención de un
residuo oleoso (184 g) con un contenido en acetato de etilo menor
del 5% en peso, utilizable como tal en el paso siguiente.
Título RMN-H^{1}:
aproximadamente 95% (estándar interno dimetilsulfóxido).
Rendimiento molar: aproximadamente 98%.
En un reactor de 1 l de doble camisa, mantenido
bajo nitrógeno, equipado con agitador mecánico, termómetro,
condensador de reflujo y embudo de goteo, se introdujo ácido
bromhídrico al 48% p/p (338 g, 2 moles). La mezcla se calentó
entonces a 105\pm5ºC y al cabo de unas 3 horas se añadió una
disolución de
N-acetil-S-metil-L-cisteína
(aproximadamente al 95% p/p, 184 g, 1 mol) en agua (90 g), preparada
mezclando los componentes y calentando bajo agitación a
60-70ºC hasta la disolución completa.
Al final de la adición la disolución se mantuvo a
105ºC durante 1 hora.
La disolución se enfrió a 30-40ºC
y se le añadió gota a gota una disolución acuosa de hidróxido sódico
al 30% p/p (270 g, 2 moles), manteniendo la temperatura por debajo
de 60-70ºC.
Se añadieron carbón L4S (2 g) y celite (2 g) a la
disolución resultante, manteniéndola bajo agitación a
60-70ºC durante 15 minutos.
La mezcla se filtró y entonces el reactor y el
filtro se lavaron con agua (20 ml). La disolución acuosa resultante
se concentró al vacío a la temperatura interna de
60-70ºC, hasta obtener una masa espesa que se podía
agitar, con un volumen residual de aproximadamente 220 ml.
Manteniendo la mezcla bajo agitación a la
temperatura de aproximadamente 60ºC se añadió metanol (580 g) y se
formó un precipitado. La mezcla se enfrió a 20ºC durante 2 horas y
se filtró tras otras 2 horas.
El sólido resultante se lavó con metanol (2 x 40
g), obteniéndose un producto húmedo (151 g), que secado al vacío a
40-50ºC durante 16 horas rindió
S-metil-L-cisteína
seca (109 g).
Título RMN-H^{1}: 84% (estándar
interno dimetilsulfóxido).
Bromuros (título argentométrico):15%
El sólido se suspendió entonces en metanol (300
g) y se calentó a la temperatura de reflujo durante 1 hora bajo
nitrógeno.
La mezcla resultante se enfrió a 20ºC durante 2
horas y se filtró tras otras 2 horas a esta temperatura.
El sólido resultante se lavó con metanol (2 x 15
g). El producto húmedo obtenido (94 g) se secó al vacío a
40-50ºC durante 16 horas, rindiendo
S-metil-L-cisteína
pura (88 g).
Título RMN-H^{1}: 99% (estándar
interno dimetilsulfóxido).
Bromuros (título argentométrico):0,2%
[\alpha]^{20}_{D}= -29,7º
(C=1, H_{2}O)
Rendimiento molar (calculado partiendo de
N-acetil- L-cisteína): 64,5%.
Claims (13)
1. Un proceso para la formación de
S-alquilcisteínas de fórmula
en
que
R es un grupo alquilo
C_{1}-C_{4} lineal o ramificado;
el átomo de carbono marcado con el asterisco es
un centro estereogénico;
comprendiendo el tratamiento de un compuesto de
fórmula
en
que
R_{1} es hidrógeno o un grupo acilo alifático
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado, o un grupo
alcoxicarbonilo o ariloxicarbonilo, en que la fracción alquilo es un
alquilo C_{1}-C_{4} lineal o ramificado
opcionalmente sustituido.
R_{2} es un átomo de hidrógeno o un alquilo
C_{1}-C_{6} lineal o ramificado opcionalmente
sustituido o un grupo bencilo opcionalmente sustituido;
en que el átomo de carbono marcado con el
asterisco tiene el significado indicado arriba;
con un dialquilcarbonato de fórmula
(III)(RO)_{2}CO
en que R tiene los significados
arriba
indicados;
en presencia de una base orgánica o inorgánica
adecuada;
y la reacción de hidrólisis opcional, cuando uno
o ambos R_{1} y R_{2} son diferentes del hidrógeno.
2. Un proceso según la reivindicación 1 en que el
compuesto de fórmula III es dimetilcarbonato o dietilcarbonato.
3. Un proceso según la reivindicación 1 en que
los compuestos de fórmula III y II se usan en una relación molar de
0,5:1 a 4:1.
4. Un proceso según la reivindicación 3 en que
los compuestos de fórmula III y II se usan en una relación molar de
1,5:1 a 2,5:1.
5. Un proceso según la reivindicación 1 en que la
base y el compuesto de fórmula II se usan en una relación molar de
1:1 a 5:1.
6. Un proceso según la reivindicación 5 en que la
base y el compuesto de fórmula II se usan en una relación molar de
2:1 a 3:1.
7. Un proceso según la reivindicación 1 en que la
base es un alcóxido de fórmula RONa.
8. Un proceso según la reivindicación 7 en que la
base es metóxido sódico.
9. Un proceso según la reivindicación 1 en que el
disolvente es un n-alcohol, seleccionado entre
metanol, etanol, n-propanol, isopropanol, n-butanol,
sec-butanol, isobutanol o tert-butanol o mezclas de
ellos.
10. Un proceso según la reivindicación 9 en que
el disolvente es metanol.
11. Un proceso según la reivindicación 1 que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula II en que R_{1}
es un acilo alifático C_{1}-C_{6} lineal o
ramificado.
12. Un proceso según la reivindicación 11 que
comprende la reacción de un compuesto de fórmula II en que R_{1}
es acetilo.
13. Un proceso para la preparación de
S-metilcisteína que comprende el tratamiento de
N-acetil-cisteína con
dimetilcarbonato, en presencia de una base orgánica o inorgánica
adecuada y la subsiguiente reacción de hidrólisis del grupo
N-acetilo.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ITMI980200 | 1998-02-04 | ||
| IT98MI000200A IT1298541B1 (it) | 1998-02-04 | 1998-02-04 | Processo per la preparazione di s-alchilcisteine |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| ES2226344T3 true ES2226344T3 (es) | 2005-03-16 |
Family
ID=11378804
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| ES99907378T Expired - Lifetime ES2226344T3 (es) | 1998-02-04 | 1999-01-18 | Proceso para la preparacion de s-alquilcisteinas. |
Country Status (12)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6147257A (es) |
| EP (1) | EP1053225B1 (es) |
| JP (1) | JP4234905B2 (es) |
| AT (1) | ATE272618T1 (es) |
| AU (1) | AU2717299A (es) |
| CA (1) | CA2319321C (es) |
| DE (1) | DE69919132T2 (es) |
| ES (1) | ES2226344T3 (es) |
| IL (1) | IL137118A0 (es) |
| IT (1) | IT1298541B1 (es) |
| WO (1) | WO1999040066A1 (es) |
| ZA (1) | ZA99614B (es) |
Families Citing this family (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108913727A (zh) * | 2018-06-20 | 2018-11-30 | 安徽瑞然生物药肥科技有限公司 | 一种培养基 |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5644028A (en) * | 1992-05-13 | 1997-07-01 | Japan Energy Corporation | Process for producing peptide derivatives and salts therefor |
-
1998
- 1998-02-04 IT IT98MI000200A patent/IT1298541B1/it active IP Right Grant
-
1999
- 1999-01-18 AT AT99907378T patent/ATE272618T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 CA CA002319321A patent/CA2319321C/en not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-18 DE DE69919132T patent/DE69919132T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 EP EP99907378A patent/EP1053225B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 WO PCT/EP1999/000261 patent/WO1999040066A1/en active IP Right Grant
- 1999-01-18 IL IL13711899A patent/IL137118A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-01-18 JP JP2000530497A patent/JP4234905B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1999-01-18 ES ES99907378T patent/ES2226344T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-01-18 AU AU27172/99A patent/AU2717299A/en not_active Abandoned
- 1999-01-27 ZA ZA9900614A patent/ZA99614B/xx unknown
- 1999-02-03 US US09/243,535 patent/US6147257A/en not_active Expired - Fee Related
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| EP1053225B1 (en) | 2004-08-04 |
| ITMI980200A1 (it) | 1999-08-04 |
| DE69919132D1 (de) | 2004-09-09 |
| IT1298541B1 (it) | 2000-01-12 |
| JP4234905B2 (ja) | 2009-03-04 |
| WO1999040066A1 (en) | 1999-08-12 |
| DE69919132T2 (de) | 2005-08-04 |
| IL137118A0 (en) | 2001-06-14 |
| EP1053225A1 (en) | 2000-11-22 |
| JP2002502841A (ja) | 2002-01-29 |
| US6147257A (en) | 2000-11-14 |
| CA2319321A1 (en) | 1999-08-12 |
| AU2717299A (en) | 1999-08-23 |
| ATE272618T1 (de) | 2004-08-15 |
| ZA99614B (en) | 1999-07-27 |
| CA2319321C (en) | 2008-07-08 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| EP2247573B1 (en) | Carbonic and sulphuric acid salts of 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate esters and their use for 3-(2,2,2-trimethylhydrazinium)propionate dihydrate preparation | |
| ES2219874T3 (es) | Proceso de purificacion. | |
| JP3473976B2 (ja) | アラニルグルタミンの製造法 | |
| ES2664050T3 (es) | Procesos para la síntesis de la 2-amino-4,6-dimetoxibenzamida y otros compuestos de benzamida | |
| ES2335656T3 (es) | Proceso para preparar nitrooxiderivados de naproxeno. | |
| ES2226344T3 (es) | Proceso para la preparacion de s-alquilcisteinas. | |
| ES2212122T3 (es) | Proceso de preparacion de valaciclovir y de productos intermedios adecuados. | |
| ES2198389T3 (es) | Procedimiento para la sintesis de derivados n-(mercaptoacil)-aminoacidos a partir de acidos alfa-substituidos. | |
| ES2314007T3 (es) | Procemiento para la preparacion de s-aril-cisteina. | |
| JPS6332073B2 (es) | ||
| ES2270243T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de topiramato. | |
| EP2139910B1 (fr) | Procede de synthese de peptides sans solvant | |
| ES2272258T3 (es) | Procesos de produccion de derivados del (aminometil) trifluorometilcarbinol. | |
| US9718765B1 (en) | Process for preparation of optically pure N-substituted-3-methoxypropionic acid derivatives | |
| ES2327816T3 (es) | Procedimiento para la preparacion de esteres de acido amico. | |
| US20090043131A1 (en) | Process for the Preparation of Florfenicol | |
| ES2269728T3 (es) | Procedimiento para la produccion de lisinopril. | |
| ITBG990013A1 (it) | Porcesso per la preparazione di acidi benzofenonsolfonici. | |
| ES2209744T3 (es) | Procedimiento para cristalizar y recoger n-omega-trifluoroacetil-aminoacidos basicos. | |
| WO2004099147A1 (es) | Compuesto intermedio útil para la preparación de pioglitazona | |
| CA2348048A1 (en) | Method of producing peptidylaldehyde | |
| LU84142A1 (fr) | Esters 2-methoxyphenyliques d'amino-acides n-substitues,procede pour leur preparation et compositions pharmaceutiques les contenant | |
| ES2334221T3 (es) | Un metodo para producir 1-(2-(benzimidazol-2-iltio)etil) piperazina o su sal. | |
| ES2302658B1 (es) | Preparacion de derivados de insotiazolinona n-sustituidos. | |
| ITMI20002466A1 (it) | Processo per la preparazione di 1-(1-amminoalchil)ossirani protetti |