ES2302658B1 - Preparacion de derivados de insotiazolinona n-sustituidos. - Google Patents
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Abstract
Preparación de derivados de isotiazolinona
N-sustituidos.
Se proporciona un procedimiento para la
preparación de un derivado de isotiazolinona
N-sustituido que tiene la fórmula general (I), que
comprende hacer reaccionar 3-mercaptopropionamidas
N-sustituidas de fórmula (II) o
3,3'-ditiodipropionamidas
N,N'-bis-sustituidas de fórmula
(III) con cloruro de sulfurilo en ausencia de disolventes. Se
proporciona también un procedimiento para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula general (III), que comprende hacer
reaccionar un éster metilico de fórmula (IV) con una amina de
fórmula (V) en un disolvente de metanol. Debido a que no se usa
adición de disolvente en el procedimiento de la invención se puede
reducir el coste de producción y la contaminación del medio
ambiente.
Description
Preparación de derivados de isotiazolinona
N-sustituidos.
La presente invención se refiere a la
preparación de derivados de isotiazolinona, y de forma más
específica, a la preparación de derivados de isotiazolinona
N-sustituidos.
Los compuestos de isotiazolinona son un tipo
nuevo de antisépticos potentes y de amplio espectro que poseen las
ventajas de alta potencia, baja toxicidad, un largo periodo
efectivo e inocuidad para el medio ambiente frente a los
antisépticos convencionales. Por tanto, los compuestos de
isotiazolinona tienen amplias aplicaciones en los campos del
tratamiento de aguas, cosméticos, materiales de construcción,
aglutinantes, pinturas, tratamiento médico, tejidos, fotografías y
detergentes, y se pueden usar de forma especial como agentes
anti-incrustantes en recubrimientos
anti-incrustantes marinos.
Hasta ahora se han descrito un número de
procedimientos para la preparación de derivados de isotiazolinona
N-sustituidos, la mayor parte de los mismos
comprenden la etapa de hacer reaccionar una ditiodipropionamida
N,N'-bis-sustituida o una
mercaptopropionamida N-sustituida con un agente de
halogenación en un disolvente orgánico.
Por ejemplo, las solicitudes de patente chinas
CN1634889 y CN1629148 describen, respectivamente, procedimientos
para la preparación de N-alcoxipropilisotiazolinonas
y N-alcoxietoxilpropilisotiazolinonas, que
comprenden hacer reaccionar las correspondientes
ditiodipropionamidas
N,N'-bis-sustituidas con cloruro de
sulfurilo en acetato de etilo.
La solicitud de patente japonesa
JP2003-335763 describe un procedimiento para la
preparación de
4-isotiazolin-3-onas
2-sustituidas, que comprende hacer reaccionar
mercaptopropionamidas N-sustituidas o
ditiodipropionamidas
N,N'-bis-sustituidas con un agente
de halogenación en acetato de etilo.
La solicitud de patente europea EPO498347
describe un procedimiento para la preparación de
2-metil-isotiazolin-3-onas,
que comprende hacer reaccionar
N-metil-3-mercaptopropionamidas
con cloro en un disolvente de hidrocarburo aromático o halogenado,
tal como benceno, tolueno, clorobenceno, cloroformo y
similares.
La solicitud de patente europea EP1113012
describe un procedimiento para la preparación de
2-alquil-4-isotiazolin-3-onas,
que comprende hacer reaccionar
N-alquilmercaptopropionamidas o
N,N'-dialquilditiodipropionamidas con un agente de
cloración en un disolvente, en el que cloruro de hidrógeno es
insoluble o tiene baja solubilidad, tal como hidrocarburos
alifáticos halogenados, hidrocarburos aromáticos halogenados o
hidrocarburos alifáticos.
El documento US 5.453.507 describe un
procedimiento para la preparación de N,N'-dimetil o
N,N'-di-n-octil-4-isotiazolin-3-onas,
que comprende hacer reaccionar ditiodipropionamidas
N,N'-bis-sustituidas con cloruro de
sulfurilo en un disolvente orgánico halogenado, tal como
CH_{2}X_{2}, CHX_{3}, CX_{3}CH_{3} y
CHX_{2}CHX_{2}.
Sin embargo el uso de disolventes orgánicos en
los procedimientos de la técnica anterior provoca una gran
cantidad de problemas. Por ejemplo, en primer lugar el uso del
disolvente reducirá la eficiencia volumétrica del reactor con lo
que disminuye la productividad; en segundo lugar el
post-tratamiento y recuperación del disolvente
aumentará el coste de operación; en tercer lugar el disolvente
llevará impurezas al sistema de reacción con lo que se complica la
separación y purificación de los productos deseados; y por último
el disolvente orgánico usado, especialmente benceno e
hidrocarburos halogenados, tiene por lo general un efecto adverso en
el medio ambiente.
La presente invención se dirige a proporcionar
un procedimiento mejorado para la preparación de derivados de
isotiazolinona N-sustituidos, que es más económico y
menos perjudicial para el medio ambiente.
De acuerdo con un aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto que
tiene la siguiente fórmula general (I),
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo y arilo, opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo, arilo,
alcoxi y ariloxi; y
R^{2} y R^{3}, representan, cada uno
independientemente, hidrógeno o cloro,
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto que tiene la
siguiente fórmula general (II),
en la que R^{1} es como se
definió
previamente,
o un compuesto que tiene la siguiente fórmula
general (III),
en la que R^{1} es como se
definió
previamente,
con cloruro de sulfurilo en ausencia de un
disolvente.
De acuerdo con una realización preferida de la
invención, R^{1} se selecciona del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y arilo
C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{8} y aril
C_{6}-C_{10}-oxi. Más
preferiblemente, R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{8} sustituido opcionalmente con arilo
C_{6}-C_{10} o alcoxi
C_{1}-C_{8}.
De acuerdo con otra realización preferida de la
invención, R^{2} y R^{3} representan ambos hidrógeno o
cloro.
Preferiblemente la reacción se lleva a cabo a
una temperatura entre aproximadamente -10ºC y aproximadamente 75ºC,
y más preferiblemente entre temperatura ambiente y aproximadamente
45ºC.
De acuerdo con el procedimiento de la invención
se pueden preparar derivados de isotiazolinona
N-sustituidos en ausencia de un disolvente, y por
tanto se pueden evitar problemas provocados por el uso de un
disolvente orgánico en la técnica anterior, y se puede reducir en
gran medida el coste de producción y la contaminación del medio
ambiente.
De acuerdo con otro aspecto de la invención se
proporciona un procedimiento para la preparación de un compuesto
que tiene la siguiente fórmula general (III), que comprende la
etapa de hacer reaccionar un compuesto de fórmula (IV),
con un compuesto que tiene la
fórmula general
(V),
(V)H_{2}N -
R^{1}
en la que R^{1} es como se
definió
previamente,
en un disolvente de metanol.
De acuerdo con una realización preferida de este
procedimiento en la invención, la relación molar del compuesto de
fórmula (IV) al compuesto de fórmula (V) está entre aproximadamente
1:2,0 y 1:2,6. La temperatura de la reacción está preferiblemente
entre aproximadamente -15ºC y aproximadamente 65ºC.
De acuerdo con el procedimiento de la invención,
no se generarán más impurezas en el sistema de reacción durante la
preparación del compuesto de fórmula (III), y la separación y
purificación del mismo se puede simplificar en gran medida en
comparación con procedimientos de la técnica anterior.
Como se describió anteriormente, en un aspecto
de la invención, se proporciona un procedimiento para la
preparación de un derivado de isotiazolinona
N-sustituido que tiene la siguiente fórmula general
(I),
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
alquilo, cicloalquilo y arilo, opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo, arilo,
alcoxi y ariloxi; y
R^{2} y R^{3}, representan, cada uno
independientemente, hidrógeno o cloro,
que comprende la etapa de hacer reaccionar una
3-mercaptopropionamida N-sustituida
que tiene la fórmula general (II),
en la que R^{1} es como se
definió previamente,
o
una 3,3'-ditiodipropionamida
N,N'-bis-sustituida que tiene la
siguiente fórmula general (III),
en la que R^{1} es como de
definió
previamente,
con cloruro de sulfurilo en ausencia de un
disolvente.
El término "alquilo", tal como se usa en
esta invención, se refiere por lo general a un grupo hidrocarburo
alifático, saturado, lineal o ramificado, preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{10}, y más preferiblemente alquilo
C_{1}-C_{8}, tal como metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, terc-butilo, n-pentilo,
n-hexilo, n-heptilo,
n-octilo y similares.
El término "cicloalquilo", tal como se usa
en esta invención, se refiere por lo general a un grupo
hidrocarburo alicíclico saturado, preferiblemente cicloalquilo
C_{3}-C_{10}, y más preferiblemente cicloalquilo
C_{3}-C_{8}, tal como ciclopropilo,
ciclobutilo, ciclopentilo y similares.
El término "arilo", tal como se usa en esta
invención, se refiere en general a un grupo hidrocarburo
aromático, preferiblemente arilo C_{6}-C20, más
preferiblemente arilo C_{6}-C_{10}, tal como
fenilo y naftilo, y lo más preferiblemente fenilo.
El término "en ausencia de un disolvente",
tal como se usa en esta invención, significa que, excepto los
reactantes como tales, no se añaden otras sustancias al sistema de
reacción para disolver los reactantes, intermedios o productos.
Durante la preparación de derivados de
isotiazolinona de acuerdo con el procedimiento de la invención, el
cloruro de sulfurilo actúa en el sistema de reacción tanto como el
reactante como el disolvente al comienzo de la reacción; y una vez
se agota el cloruro de sulfurilo, el derivado de isotiazolinona
resultante actúa como un disolvente, y por tanto no se necesita
adición de disolvente.
En realizaciones particulares de la invención se
puede separar el producto deseado usando técnicas bien conocidas
que incluye, pero sin limitarse a estas, recristalización y
extracción con disolvente.
En una realización preferida de la invención,
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{8}
opcionalmente sustituido con arilo C_{6}-C_{10}
o alcoxi C_{1}-C_{8}. Más preferiblemente,
R^{1} representa alquilo C_{1}-C_{8},
especialmente n-octilo.
En otra realización preferida de la invención,
R^{2} y R^{3} representan ambos hidrógeno o cloro.
En algunas realizaciones preferidas el
procedimiento de la invención comprende hacer reaccionar un
compuesto de fórmula (II) con cloruro de sulfurilo. Más
preferiblemente, la relación molar del compuesto de fórmula (II) a
cloruro de sulfurilo está entre aproximadamente 1:1 y 1:11.
En otras realizaciones de la invención, se puede
usar cloro además de cloruro de sulfurilo como un agente de
cloración.
En una realización preferida, el procedimiento
de la invención comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula
(III) con cloruro de sulfurilo opcionalmente en presencia de cloro.
Más preferiblemente, la relación molar entre el compuesto de
fórmula (III), cloruro de sulfurilo y cloro es aproximadamente
1:1-11:0-11, y aún más
preferiblemente aproximadamente
1:1-3:5-7.
En una realización particularmente preferida el
procedimiento de la invención comprende además la etapa de preparar
un compuesto de fórmula (III), que comprende hacer reaccionar
3,3'-ditiodipropionato de dimetilo de fórmula
(IV).
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\vskip1.000000\baselineskip
con una amina que tiene la fórmula
general
(V),
(V)H_{2}N -
R^{1}
en la que R^{1} es como se
definió
previamente,
en un disolvente de metanol.
Más preferiblemente, la relación molar del
compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (V) está entre
aproximadamente 1:2,0 y 1:2,6. La temperatura de la reacción entre
el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) está
preferiblemente entre -15ºC y aproximadamente 65ºC, y más
preferiblemente entre aproximadamente 5ºC y temperatura ambiente.
El tiempo de reacción es de aproximadamente 3 horas a 5 días.
\newpage
En otro aspecto de la invención se proporciona
un procedimiento para la preparación de un compuesto de fórmula
(III), que comprende hacer reaccionar
3,3'-ditiodipropionato de dimetilo de fórmula
(IV),
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
con una amina que tiene la fórmula
general
(V),
(V)H_{2}N -
R^{1}
en la que R^{1} es como se
definió
previamente,
en un disolvente de metanol.
Preferiblemente, R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con arilo
C_{6}-C_{10} o alcoxi
C_{1}-C_{8}. Más preferiblemente, R^{1}
representa alquilo C_{1}-C_{8}, especialmente
n-octilo.
Y preferiblemente, la relación molar del
compuesto de fórmula (IV) al compuesto de fórmula (V) está entre
aproximadamente 1:2,0 y 1:2,6. La temperatura de reacción está
preferiblemente entre aproximadamente -15ºC y aproximadamente 65ºC,
y más preferiblemente entre aproximadamente 5ºC y temperatura
ambiente. El tiempo de reacción es de aproximadamente 3 horas a 5
días.
Ya que el metanol es un producto de la reacción
entre el compuesto de fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V),
el uso de metanol como un disolvente en el procedimiento de la
invención no introduciría en el sistema de reacción impureza no
deseada alguna. Así pues, la separación y purificación del producto
deseado se puede simplificar en gran medida. De forma más
específica, en comparación con procedimientos en los que se usa
agua como un disolvente, el producto obtenido de acuerdo con el
procedimiento de la invención tiene un tamaño de partícula mayor y
por tanto se puede separar fácilmente del licor madre. Y de acuerdo
con el procedimiento de la invención se puede reciclar el licor
madre que queda y se puede recuperar el metanol mediante
evaporación. Como resultado la emisión de residuos al medio
ambiente se reduce en gran medida.
\vskip1.000000\baselineskip
En lo sucesivo se ilustrarán realizaciones
preferidas de la invención de forma detallada en referencia a los
siguientes ejemplos, que se deberían considerar sólo a título
ilustrativo y no limitativo.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo
1
El esquema de reacción es como sigue:
(SCH_{2}CH_{2}CO_{2}CH_{3})_{2}
+ 2C_{8}H_{17}NH_{2} \longrightarrow
(SCH_{2}CH_{2}CONHC_{8}H_{17})_{2} +
2CH_{3}OH
Se añadieron 238 g (1 mol) de dimetil
3,3'-ditiodipropionamida y 280 g (2,17 mol) de
n-octilamina a 300 ml de metanol en un matraz de
reacción de 1.000 ml, y se agitaron los reactantes a 5ºC durante 5
días (en atmósfera de nitrógeno, si se desea). Se enfrió luego la
mezcla de reacción hasta -10ºC, y se separó mediante centrifugación
dando 329 g de un sólido de
N,N'-di-n-octil-3,3'-ditiodipropionamida
(pureza >95%, rendimiento del 76%). Se recicló el licor madre
una vez se recuperó el metanol mediante evaporación.
\newpage
Ejemplo
2
El esquema de reacción es como sigue:
Se añadió 200 ml (330 g, 2,44 mol) de cloruro
de sulfurilo en un matraz de reacción de 1.000 ml, al que se añadió
luego 648 g (1,5 mol) de
N,N'-di-n-octil-3,3'-ditiodipropionamida
durante 6,5 horas (aproximadamente 100 g por hora)bajo
agitación. Después de 3 horas de reacción, se hizo circular cloro
en la mezcla de reacción a aproximadamente 50 g por hora durante
13 horas (aproximadamente 650 g en total, 9,15 mol). Cuando la
temperatura de la mezcla de reacción alcanzó 40ºC, se enfrió la
mezcla con solución salina y se mantuvo a una temperatura de 40 a
45ºC. Una vez se completada la circulación del cloro, se agitó la
mezcla de reacción a la misma temperatura durante 2 horas.
Se lavó la mezcla de reacción con agua caliente
a 50ºC en otro matraz de reacción de 1.000 ml hasta que comenzó a
volverse débilmente ácido, y, en caso en que se deseó, se usó
bicarbonato de sodio para neutralizar la acidez en exceso. Se
recristalizó el precipitado en metanol dando 190 g de DCOIT (pureza
> 95%). Se extrajo luego el licor madre de la recristalización
sucesivamente con éter de petróleo y metanol dando 61 g de OIT
(pureza > 93%, rendimiento del 19%) y 49 g de DCOIT (pureza >
95%). El rendimiento total de DCOIT es 56,5%.
Se debería entender que aunque la presente
invención se ha descrito de forma específica con las realizaciones
preferidas y ejemplos, se pueden proponer modificaciones y
variaciones de la misma sin apartarse del espíritu de la invención,
por parte de los especialistas en la técnica, y tales
modificaciones y variaciones deberían encontrarse dentro del
alcance de la invención.
Claims (13)
1. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que tiene la siguiente fórmula general (I),
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y arilo
C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{8} y aril
C_{6}-C_{10}-oxi; y
R^{2} y R^{3}, representan, cada uno
independientemente, hidrógeno o cloro,
que comprende:
hacer reaccionar un compuesto que tiene la
siguiente fórmula general (II),
en la que RI es como se definió
previamente,
o un compuesto que tiene la siguiente fórmula
general (III),
en la que RI es como se definió
previamente,
con cloruro de sulfurilo en
ausencia de un
disolvente.
2. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 1, en el que RI representa alquilo
C_{1}-C_{8} opcionalmente sustituido con arilo
C_{6}-C_{10} o alcoxi
C_{1}-C_{8}.
3. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 2, en el que R^{1} representa alquilo
C_{1}-C_{8}.
4. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 3, en el que R^{2} y R^{3} representan ambos
hidrógeno o cloro.
5. El procedimiento de acuerdo con una
cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que la reacción se
lleva a cabo a una temperatura entre aproximadamente -10ºC y
aproximadamente 75ºC.
6. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (II) con cloruro de sulfurilo, y
en el que la relación molar del compuesto de fórmula (II) a
cloruro de sulfurilo está entre aproximadamente 1:1 y 1:11.
7. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 5, en el que el procedimiento comprende hacer
reaccionar un compuesto de fórmula (III) con cloruro de sulfurilo
opcionalmente en presencia de cloro, y en el que la relación molar
entre el compuesto de fórmula (III), cloruro de sulfurilo y cloro
es aproximadamente 1:1-11:0-11.
8. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 7, que comprende además preparar un compuesto de
fórmula (III), que comprende hacer reaccionar, en un disolvente de
metanol, un compuesto de fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto que tiene la
fórmula general
(V),
(V)H_{2}N -
R^{1}
en el que R^{1} es como se
definió
previamente.
9. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 8, en el que la relación molar del compuesto de
fórmula (IV) al compuesto de fórmula (V) está entre
aproximadamente 1:2,0 y 1:2,6.
10. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 9, en el que la reacción entre el compuesto de
fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo a una
temperatura entre aproximadamente -15ºC y aproximadamente 65ºC.
11. Un procedimiento para la preparación de un
compuesto que tiene la fórmula general (III),
\vskip1.000000\baselineskip
en la
que
R^{1} se selecciona del grupo constituido por
alquilo C_{1}-C_{8}, cicloalquilo
C_{3}-C_{8} y arilo
C_{6}-C_{10}, opcionalmente sustituidos con un
sustituyente seleccionado del grupo constituido por alquilo
C_{1}-C_{8}, arilo
C_{6}-C_{10}, alcoxi
C_{1}-C_{8} y aril
C_{6}-C_{10}-oxi,
que comprende hacer reaccionar en un disolvente
de metanol, un compuesto de fórmula (IV),
\vskip1.000000\baselineskip
con un compuesto que tiene la
fórmula
(V),
(V)H_{2}N -
R^{1}
en la que R^{1} es como se
definió
previamente.
12. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11, en el que la relación molar del compuesto de
fórmula (IV) al compuesto de fórmula (V) está entre aproximadamente
1:2,0 y 1:2,6.
13. El procedimiento de acuerdo con la
reivindicación 11 ó 12, en el que la reacción entre el compuesto de
fórmula (IV) y el compuesto de fórmula (V) se lleva a cabo a una
temperatura entre -15ºC y aproximadamente 65ºC.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200750082A ES2302658B1 (es) | 2006-04-03 | 2006-04-03 | Preparacion de derivados de insotiazolinona n-sustituidos. |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ES200750082A ES2302658B1 (es) | 2006-04-03 | 2006-04-03 | Preparacion de derivados de insotiazolinona n-sustituidos. |
Publications (2)
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|---|---|
| ES2302658A1 ES2302658A1 (es) | 2008-07-16 |
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| EP0539091A1 (en) * | 1991-10-24 | 1993-04-28 | Rohm And Haas Company | Novel bis-isothiazolones and the use thereof as microbicides |
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-
2006
- 2006-04-03 ES ES200750082A patent/ES2302658B1/es not_active Expired - Fee Related
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| KHALAJ, A. et al. "{}Synthesis and antibacterial activity of 2-(4-substituted phenyl)-3(2H)-isothiazolones"{}. European Journal of Medicinal Chemistry, 2004, Volumen 39, páginas 699-705. Ver página 700, apartado 2; esquema 1. * |
Also Published As
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| ES2302658A1 (es) | 2008-07-16 |
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