ES2344296T3

ES2344296T3 - Pentafluorosulfanil-bencenos orto-sustituidos, procedimiento para su preparacion asi como su uso como valiosas etapas intermedias de la sintesis.

Info

Publication number: ES2344296T3
Application number: ES04818381T
Authority: ES
Inventors: Heinz-Werner Kleemann; Remo Weck
Original assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Current assignee: Sanofi Aventis Deutschland GmbH
Priority date: 2003-11-13
Filing date: 2004-11-03
Publication date: 2010-08-24
Anticipated expiration: 2024-11-03
Also published as: BRPI0416031A; PE20050493A1; IL175239A; AU2004288759A1; RU2372332C2; PT1685098E; HK1095583A1; UY28615A1; CA2545452C; CO5690545A2; RU2006120474A; ATE464288T1; WO2005047240A1; DK1685098T3; JP2007512246A; AU2004288759B2; CN1878753A; ZA200602578B; EP1685098A1; CN100579960C

Abstract

Compuestos de la fórmula I **(Ver fórmula)** en la que significan R1 Cl, Br, I, -CN, -SO2R6 o NO2; R6 OH, F, Cl, Br, I o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R2 y R4, cada uno independientemente, hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -NR9R10, -OR11, -SR12, -COR13, -(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en que 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor; R9 y R10, cada uno independientemente, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -(CH2)v-(CF2)w-CF3, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilsulfonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo de la fórmula IIIa: **(Ver fórmula)** R11 y R12, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -(CH2)v-(CF2)w-CF3, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilsulfonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C; R13 OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; s cero; t y u, cada uno independientemente, cero ó 1; v y w, cada uno independientemente, cero ó 1; en donde al menos uno de los radicales R2 y R4 no es hidrógeno, Cl, CN, COR13 o -(SOr)s-(CH2)t-(CF2)u-CF3; R3 hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -NO2, -COR14, -SO2CH3, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -Ox-(CH2)y-CF3, R14 OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o -Oaa-(CH2)bb-CF3; x cero ó 1; y cero, 1, 2 ó 3; aa cero ó 1; bb cero, 1, 2 ó 3; R5 hidrógeno o F; así como sus sales; excluyendo compuestos de la fórmula I, en que R2 y R4 significa cada uno Cl y R3 significa F o Cl, excluyendo compuestos de la fórmula I, en que uno de los sustituyentes R2 y R4 significa Cl y el otro de los sustituyentes R2 y R4 significa CN y R3 significa Cl y excluyendo compuestos de la fórmula I, en que R1 es NO2 y los otros sustituyentes significan hidrógeno.

Description

Pentafluorosulfanil-bencenos orto-sustituidos, procedimiento para su preparación así como su uso como valiosas etapas intermedias de la síntesis.

La química de derivados de pentafluorosulfanilo ha adquirido importancia en los últimos años, especialmente al haberse encontrado nuevos procedimientos de preparación (Tetrahedron 56 (2000) 3399; Organic Letters 4(17) (2002) 3013). Sin embargo, hasta la fecha sólo se conocen muy pocos compuestos que porten sustituyentes distintos de hidrógeno y flúor en un anillo de fenilo en la posición orto con respecto al grupo pentafluorosulfanilo. La única vía de síntesis conocida (Journal of Fluorine Chemistry 112 (2001) 287) utiliza costosos reactivos tales como AgF_{2} y está afectado de rendimientos deficientes. Los autores atribuyen esto a la gran masa del grupo pentafluorosulfanilo que generalmente hace muy difícil la orto-sustitución. Esta opinión es también compartida por otros autores (J. Am. Chem. Soc. 84 (1962) 3064). Por lo tanto, es sorprendente que sea posible realizar una sustitución electrófila en la posición orto con respecto al grupo pentafluorosulfanilo. De este modo, se obtienen nuevos pentafluorosulfanilbencenos orto-sustituidos que constituyen valiosos productos intermedios, por ejemplo para preparar medicamentos, coadyuvantes de diagnóstico, cristales líquidos, polímeros, pesticidas, herbicidas, fungicidas, nematicidas, parasiticidas, insecticidas, acaricidas y artropodicidas.

La invención se refiere a pentafluorosulfanil-bencenos de la fórmula I

1

en la que

R1: es Cl, Br, I, -CN, -SO_{2}R6 o NO_{2};

R6: es OH, F, Cl, Br, I o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

\vocalinvisible: \textoinvisible

R2 y R4 son,

\quad: cada uno independientemente, hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -NR9R10, -OR11, -SR12, -COR13, -(SO_{r})_{s}-(CH_{2})_{t}-(CF_{2})_{u}-CF_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en que 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor;

\vocalinvisible: \textoinvisible

R9 y R10 son,

\quad: cada uno independientemente, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -(CH_{2})_{v}-(CF_{2})_{w}-CF_{3}, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilsulfonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

o

R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo de la fórmula IIIa:

2

R11 y R12 son,

\quad: cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -(CH_{2})_{v}-(CF_{2})_{w}-CF_{3}, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, alquilsulfonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

\global\parskip0.970000\baselineskip

R13: es OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

s: es cero;

t y u son,

\quad: cada uno independientemente, cero ó 1;

v y w son,

\quad: cada uno independientemente, cero ó 1;

\quad: en donde al menos uno de los radicales R2 y R4 no es hidrógeno, Cl, CN, COR13 o -(SO_{r})_{s}-(CH_{2})_{t}-(CF_{2})_{u}-CF_{3};

R3: es hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -COR14, -SO_{2}CH_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -O_{x}-(CH_{2})_{y}-CF_{3},

R14: es OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o -O_{aa}- (CH_{2})_{bb}-CF_{3};

x: es cero ó 1;

y: es cero, 1, 2 ó 3;

aa: es cero ó 1;

bb: es cero, 1, 2 ó 3;

R5: es hidrógeno o F;

así como sus sales;

excluyendo compuestos de la fórmula I, en que R2 y R4 significa cada uno Cl y R3 significa F o Cl,

excluyendo compuestos de la fórmula I, en que uno de los sustituyentes R2 y R4 significa Cl y el otro de los sustituyentes R2 y R4 significa CN y R3 significa Cl y

excluyendo compuestos de la fórmula I, en que R1 es NO_{2} y los otros sustituyentes significan hidrógeno.

\vskip1.000000\baselineskip

En una forma de realización se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R1 se describe por Cl, Br, I, -SO_{2}R6, en donde R6 se describe por OH, F, Cl, Br, I o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o por -NO_{2}; se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en los que R1 se describe por Cl, Br, I, -SO_{2}R6, en que R6 es OH o Cl, o -NO_{2}; se da una particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R1 se describe por Cl o NO_{2}, en particular por NO_{2}. En una forma de realización adicional, se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R1 se describe por Cl, Br, I, -SO_{2}R6, en que R6 es OH o Cl.

En una forma de realización adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R2 y R4 se describen, cada uno independientemente, por hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -(SO_{r})_{s}-(CH_{2})_{t}-(CF_{2})_{u}-CF_{3}, en que s es cero y t y u son, cada uno independientemente, cero ó 1, o por -NR9R10, -OR11, -SR12, -COR13, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, cicloalquilo con 3, 4, 5, 6, 7 u 8 átomos de C, en que, 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno pueden estar reemplazados por átomos de flúor, en que R9 y R10 son, cada uno independientemente, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,
-(CH_{2})_{v}-(CF_{2})_{w}-CF_{3}, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o alquilsulfonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en que v y w son, cada uno independientemente, cero ó 1, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo de la fórmula IIIa:

3

en donde R11 y R12 son, cada uno independientemente, hidrógeno, alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C,
-(CH_{2})_{v}-(CF_{2})_{w}-CF_{3}, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C o alquilsulfonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en que v y w son, cada uno independientemente, cero ó 1, y en que R13 es OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C; se da particular preferencia a compuestos, en que R2 y R4 se describen, cada uno independientemente, por hidrógeno, NR9R10 o COR13, en que R9 y R10 son, cada uno independientemente, alquilcarbonilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, en particular metilcarbonilo, o R9 y R10, junto con el átomo de nitrógeno que los porta, forman un heterociclo de la fórmula IIIa, y en que R13 significa alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en particular metoxi.

\vskip1.000000\baselineskip

\global\parskip1.000000\baselineskip

En una forma de realización adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R3 se describe por hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN o -COR14, en que R14 es OH o alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, en particular metoxi; se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R3 se describe por hidrógeno, CN o COOCH_{3}.

En una forma de realización adicional, se da preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R5 se describe por hidrógeno o F; se da particular preferencia a compuestos de la fórmula I, en que R5 se describe por hidrógeno.

Radicales que se producen más de una vez pueden ser iguales o diferentes y cada uno independientemente tiene las definiciones especificadas.

Cuando los sustituyentes R1 a R5 contienen uno o más centros de asimetría, éstos pueden tener, independientemente uno de otro, tanto la configuración S como R. Los compuestos pueden estar en forma de isómeros ópticos, de diastereoisómeros, de racematos o de sus mezclas en todas las relaciones.

La presente invención abarca todas las formas tautómeras de los compuestos de la fórmula I.

Radicales alquilo pueden ser de cadena lineal o ramificados. Esto también se aplica si éstos portan sustituyentes o aparecen en forma de sustituyentes de otros radicales, por ejemplo en radicales fluoroalquilo o radicales alcoxi. Ejemplos de radicales alquilo son metilo, etilo, n-propilo, isopropilo (= 1-metiletilo), n-butilo, isobutilo (= 2-metilpropilo), sec.-butilo (= 1-metilpropilo), terc.-butilo (= 1,1-dimetiletilo), n-pentilo, isopentilo, terc.-pentilo, neopentilo y hexilo. Radicales alquilo preferidos son metilo, etilo, n-propilo e isopropilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3, 4 ó 5 átomos de hidrógeno en los radicales alquilo pueden estar reemplazados por átomos de flúor. Ejemplos de radicales fluoroalquilo de este tipo son trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo y pentafluoroetilo. Radicales alquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones.

Ejemplos de radicales cicloalquilo son ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo o ciclooctilo. Uno o más, por ejemplo 1, 2, 3 ó 4 átomos de hidrógeno en los radicales cicloalquilo pueden estar reemplazados por átomos de flúor. Radicales cicloalquilo sustituidos pueden estar sustituidos en cualesquiera posiciones.

Radicales fenilo pueden estar no sustituidos o pueden estar mono- o poli-sustituidos, por ejemplo mono-, di- o tri-sustituidos, con radicales idénticos o diferentes. Cuando un radical fenilo está sustituido, éste tiene preferiblemente uno o dos sustituyentes idénticos o diferentes. Esto se aplica igualmente a radicales fenilo sustituidos en grupos tales como, por ejemplo, fenilalquilo o feniloxi. El sustituyente en radicales fenilo monosustituidos puede estar en posición 2, posición 3 o posición 4. Fenilo disustituido puede estar sustituido en la posición 2,3, posición 2,4, posición 2,5, posición 2,6, posición 3,4 o posición 3,5. Los sustituyentes en radicales fenilo trisustituidos pueden estar en la posición 2,3,4, posición 2,3,5, posición 2,4,5, posición 2,4,6, posición 2,3,6 o posición 3,4,5.

Radicales heteroarilo son compuestos de anillo aromáticos, en los que uno o más átomos del anillo son átomos de oxígeno, átomos de azufre o átomos de nitrógeno, por ejemplo 1, 2 ó 3 átomos de nitrógeno, 1 ó 2 átomos de oxígeno, 1 ó 2 átomos de azufre o una combinación de diferentes heteroátomos. Los radicales heteroarilo pueden estar fijados por todas las posiciones, por ejemplo por la posición 1, la posición 2, la posición 3, la posición 4, la posición 5, la posición 6, la posición 7 o la posición 8. Radicales heteroarilo pueden estar no sustituidos o pueden estar mono- o poli-sustituidos, por ejemplo mono-, di- o tri-sustituidos, con radicales idénticos o diferentes. Esto se aplica de igual modo a radicales heteroarilo tal como, por ejemplo, en el radical heteroarilalquilo. Heteroarilo significa, por ejemplo, furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, isotiazolilo, piridilo, pirazinilo, pirimidinilo, piridazinilo, indolilo, indazolilo, quinolilo, isoquinolilo, ftalazinilo, quinoxalinilo, quinazolinilo y cinolinilo.

Radicales heteroarilo son, en particular, 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 1,2,3-triazol-1-, -4- ó -5-ilo, 1,2,4-triazol-1-, -3- ó -5-ilo, 1- ó 5-tetrazolilo, 2-, 4- ó 5-oxazolilo, 3-, 4- ó 5-isoxazolilo, 1,2,3-oxadiazol-4- ó -5-ilo, 1,2,4-oxadiazol-3- ó -5-ilo, 1,3,4-oxadiazol-2-ilo o -5-ilo, 2-, 4- ó 5-tiazolilo, 3-, 4- ó 5-isotiazolilo, 1,3,4-tiadiazol-2- ó -5-ilo, 1,2,4-tiadiazol-3- ó -5-ilo, 1,2,3-tiadiazol-4- ó -5-ilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo, 3- ó 4-piridazinilo, 2- ó 3-pirazinilo, 1-, 2-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-bencimidazolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6- ó 7-indazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-isoquinolilo, 2-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinazolinilo, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-cinolinilo, 2-, 3-, 5-, 6-, 7- u 8-quinoxalinilo, 1-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-ftalazinilo. Están incluidos también los correspondientes N-óxidos de estos compuestos, por ejemplo 1-oxi-2-, 3- ó 4-piridilo.

Radicales heteroaromáticos particularmente preferidos son 2- ó 3-tienilo, 2- ó 3-furilo, 1-, 2- ó 3-pirrolilo, 1-, 2-, 4- ó 5-imidazolilo, 2-, 3-, 4-, 5-, 6-, 7- u 8-quinolilo, 1-, 3-, 4- ó 5-pirazolilo, 2-, 3- ó 4-piridilo, 2- ó 3-pirazinilo, 2-, 4-, 5- ó 6-pirimidinilo y 3- ó 4-piridazinilo.

La invención se refiere, además, a un procedimiento para preparar los compuestos de la fórmula I o sus sales, que comprende hacer reaccionar compuestos de la fórmula II, por sustitución electrófila aromática, para dar compuestos de la fórmula I

4

en que R1 a R5 poseen los significados antes indicados.

\vskip1.000000\baselineskip

En la preparación de los compuestos de la fórmula I, se procede de forma que se lleva a cabo una sustitución electrófila aromática, preferiblemente una halogenación, clorosulfonación o nitración.

En una forma de realización, se halogena (R1 = C, Br o I) según se describe en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, páginas 619-628 y en la bibliografía citada en ella. La cloración se efectúa, por ejemplo, con NClS en un disolvente inerte tal como, por ejemplo, isopropanol, CHCl_{3}, CH_{2}Cl_{2} o AE, a una temperatura entre -30ºC y 100ºC, preferiblemente entre 40ºC y el punto de ebullición del disolvente.

En otra forma de realización, se sulfona o clorosulfona (R1 = SO_{2}R6, en que R6 es OH o Cl) según se describe en March's Advanced Organic Chemistry 5ª edición 2001, páginas 702-703 y en la bibliografía citada en ella.

En otra forma de realización, se nitra (R1 = NO_{2}) según se describe, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, Organo-Stickstoff-Verbindungen IV, parte 1, editorial Georg Thieme Stuttgart 1992, páginas 262-341 y en la bibliografía citada en ella. Compuestos de la fórmula II, en que R3 = COOH se nitran, por ejemplo, con una mezcla de HNO_{3} al 90% y H_{2}SO_{4} al 96% a una temperatura entre -40ºC y 80ºC, preferiblemente entre 0ºC y 40ºC.

A partir de los compuestos de la fórmula I, con R1 = NO_{2}, es posible preparar las correspondientes anilinas (R1 = NH_{2}) según se describe en R.C. Larock, Comprehensive Organic Transformations: A Guide to Functional Group Preparations, VCH Publishers, Nueva York, Weinheim, 1999, páginas 821-828 y en la bibliografía citada en ella. A partir de estas anilinas es posible sintetizar, a través de las sales de diazonio por métodos conocidos por los expertos en la técnica, según se describe, por ejemplo, en Houben-Weyl, Methoden der organischen Chemie, 4ª edición, Organo-Stickstoff-Verbindungen I, parte 2, editorial Georg Thieme Stuttgart 1990, páginas 1060-1136 y en las referencias citadas en ella, los compuestos de la fórmula I con definiciones adicionales de R1.

Los compuestos de partida de las fórmulas II están comercialmente disponibles o se pueden preparar por procedimientos similares a los descritos en la bibliografía y/o conocidos por los expertos en la técnica.

En los compuestos de partida, también pueden estar presentes grupos funcionales en forma protegida o en forma de precursores, y luego se pueden convertir en los grupos deseados en los compuestos de la fórmula I preparados por el procedimiento descrito anteriormente. Por parte de los expertos en la técnica son conocidas técnicas apropiadas para la protección de grupos.

La elaboración y, si se desea, la purificación de los productos y/o productos intermedios se efectúa por métodos convencionales tales como extracción, cromatografía o cristalización, y secados convencionales.

También se reivindican los compuestos de la fórmula I y/o sus sales para uso como un producto intermedio de síntesis, en particular para uso como un producto intermedio de síntesis para preparar medicamentos, coadyuvantes de diagnóstico, cristales líquidos, polímeros, pesticidas, herbicidas, fungicidas, nematicidas, parasiticidas, insecticidas, acaricidas y artropodicidas.

Ejemplos de los diversos posibles usos de los derivados de pentafluorosulfanilo se describen en las siguientes publicaciones: WO 9421606, WO 03093228 (insecticidas, acaricidas); DE 19711953, GB 2276379 (herbicidas); DE 10124480, DE 10353658, Angew. Chem. 1999, 111, 2174, Angew. Chem. 2000, 112, 4384 (cristales líquidos); WO 03097591, DE 10353202 (medicamentos, coadyuvantes de diagnóstico); US 5220070, US 5302692 (polímeros); WO 03093228, WO 9625401 (pesticidas); GB 2276381, GB 22776380 (fungicidas), US 5637607 (nematicidas), WO 9947139 (parasiticidas), US 6531501, WO 9516676 (artropodicidas).

Los compuestos de la fórmula I se pueden aislar en forma de sus sales. Éstas se obtienen por los métodos convencionales mediante reacción con ácidos o bases. Sales por adición de ácidos útiles son, por ejemplo, haluros, especialmente hidrocloruros, hidrobromuros, lactatos, sulfatos, citratos, tartratos, acetatos, fosfatos, metilsulfonatos, bencenosulfonatos, p-toluenosulfonatos, adipinatos, fumaratos, gluconatos, glutamatos, glicerolfosfatos, maleinatos, benzoatos, oxalatos y pamoatos y trifluoroacetatos y, en el caso de la preparación de los ingredientes activos, preferiblemente sales farmacéuticamente aceptables. Si los compuestos contienen un grupo de carácter ácido, pueden formar sales con bases, por ejemplo sales de metales alcalinos, preferiblemente sales de sodio o potasio, o sales de amonio, por ejemplo en forma de sales con amoníaco o aminas orgánicas o aminoácidos. También pueden estar en forma de un ion híbrido.

Lista de abreviaturas

DBU: 1,8-diazabiciclo[5.4.0]undec-7-eno

\vskip1.000000\baselineskip

5

\vskip1.000000\baselineskip

DIP: diisopropil-éter

DIPEA: diisopropiletilamina

DME: 1,2-dimetoxietano

DMF: N,N-dimetilformamida

AE: acetato de etilo

eq.: equivalente

HEP: n-heptano

HOAc: ácido acético

MeOH: metanol

p.f.: punto de fusión

MTB: terc.-butil-metil-éter

NClS: N-clorosuccinimida

dppf: 1,1'-bis(difenilfosfino)ferroceno

TA: temperatura ambiente

THF: tetrahidrofurano

Ejemplo 1 Ácido 2-metil-5-nitro-4-pentafluorosulfanil-benzoico

6

\vskip1.000000\baselineskip

a) Pentafluoruro de 4-aminofenilazufre

7

Una solución de cloruro de estaño (II) (1465 g, 7,73 mol) en solución acuosa de HCl concentrada (al 32 por ciento) se calentó con agitación hasta 80ºC y luego, con enfriamiento con hielo, se introdujo en 8 porciones, a lo largo de 1 h, pentafluoruro de 4-nitrofenil-azufre (584 g, 2,344 mol). La temperatura interna se mantuvo por debajo de 100ºC durante ello. Subsiguientemente, la mezcla se agitó a una temperatura interna de 85ºC durante 1,5 h y luego se dejó enfriar hasta 45ºC a lo largo de una hora adicional. Se preparó una mezcla de hielo (12 kg), NaOH (2 kg) y diclorometano (1,5 L), y se añadió a la mezcla de reacción con agitación vigorosa. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo 3 veces con 1 L de diclorometano cada vez, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Se obtuvieron 510 g de pentafluoruro de 4-aminofenilazufre en forma de un polvo cristalino amarillo brillante, p.f. 63-65ºC (bibl.: 57-59ºC).

b) Pentafluoruro de 4-amino-3-bromo-fenil-azufre

8

Pentafluoruro de 4-aminofenil-azufre (510 g, 2,327 mol) se disolvió en diclorometano (7 L), la solución se enfrió hasta 5ºC y, al tiempo que se agitaba, se introdujo en varias porciones, con enfriamiento con hielo, 1,3-dibromo-5,5-dimetilimidazolidina-2,4-diona (326 g, 1,14 mol), de modo que la temperatura interna se mantuvo a 3-8ºC (aproximadamente 1 h) y se dejó calentar hasta la temperatura ambiente. La mezcla se filtró a través de un lecho de gel de sílice (volumen, aproximadamente 1 L) y se lavó con diclorometano (5,5 L), y el filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvieron aproximadamente 700 g de una masa cristalina pardo rojiza y se disolvieron en n-heptano (600 mL) a 60ºC y luego se cristalizaron en un refrigerador a 4ºC. La filtración con succión dio como resultado 590 g (85%) de pentafluoruro de 4-amino-3-bromo-fenil-azufre en forma de cristales parduzcos, p.f. 59-59,5ºC.

c) Pentafluoruro de 4-amino-3-metil-fenil-azufre

9

Una mezcla de Cs_{2}CO_{3} (794 g, 2,7 mol), dimetoxietano (2 L), agua (300 mL) y trimetilboroxina (solución al 50 por ciento en THF, 225 g, 0,9 mol) se calentó hasta 70ºC, se añadió PdCl_{2}(dppf) x CH_{2}Cl_{2} (37 g, 45 mmol), y una solución de pentafluoruro de 4-amino-3-bromo-fenil-azufre (270 g, 0,9 mol) en dimetoxietano (400 mL) se añadió gota a gota en el transcurso de 2 h, al tiempo que la mezcla de reacción se calentaba a reflujo. Subsiguientemente, se calentó a reflujo durante 3 h adicionales y luego se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con MTB (500 mL), se filtró a través de una columna de gel de sílice (14 x 7 cm, 70-200 \mum) y se lavó con MTB (2500 mL). El filtrado se concentró a presión reducida. Se obtuvieron 490 g de una masa semicristalina negra que se sometieron a destilación con vapor de agua. Se recogieron un total de 5,5 L de condensado del que se separaron los cristales del producto. El condensado se extrajo 3 veces con MTB, y las fases orgánicas reunidas se secaron sobre Na_{2}SO_{4} y se concentraron a presión reducida. Pentafluoruro de 4-amino-3-metil-fenil-azufre (181 g, 76%) se obtuvo en forma de cristales incoloros, p.f. 65-66ºC,

d) Pentafluoruro de 4-bromo-3-metilfenilazufre

10

Una mezcla de nitrito de terc.-butilo (al 90 por ciento, 37 mL, 280 mmol) y CuBr_{2} (35,8 g, 160 mmol) en acetonitrilo (260 mL) se enfrió hasta 5ºC y, al tiempo que se agitaba y se enfriaba con hielo, se añadió gota a gota, a 5-8ºC y a lo largo de 1 h, una solución de pentafluoruro de 4-amino-3-metilfenilazufre (30,9 g, 132,5 mmol) en MTB (140 mL). El desprendimiento de nitrógeno se inició después de aproximadamente 2 min. Después, la mezcla se dejó calentar con agitación hasta temperatura ambiente en el transcurso de 1 h, se añadió una mezcla de hielo (250 g) solución acuosa de NH_{3} al 26 por ciento (50 mL) y MTB (250 mL), y la mezcla se agitó durante 10 min. Las fases se separaron, la fase acuosa se extrajo 3 veces con MTB (150 mL cada vez) y las fases orgánicas reunidas se sacudieron una vez con 400 mL de agua. El secado con Na_{2}SO_{4} y la evaporación de la fase orgánica dio como resultado 39 g de pentafluoruro de 4-bromo-3-metil-fenil-azufre en forma de un aceite pardo rojizo que estaba contaminado con 8% en moles de pentafluoruro de 4,5-dibromo-3-metil-fenil-azufre, pero se utilizó ulteriormente sin purificación adicional. Rendimiento, 89% basado en una pureza del 90%.

e) Pentafluoruro de 4-ciano-3-metil-fenil-azufre

11

Una mezcla de pentafluoruro de 4-bromo-3-metil-fenil-azufre (136,4 g, pureza del 80%, 0,367 mol), Zn(CN)_{2} (72,8 g, 0,62 mol) y polvo de Zn (7,2 g, 0,11 mol) en dimetilacetamida (900 mL) y agua (40 mL) se cargó inicialmente con barrido de nitrógeno, se calentó con agitación hasta 125ºC, y se añadió PdCl_{2}(dppf) x CH_{2}Cl_{2} (32,7 g, 40 mmol). Después de agitar a 125ºC durante una hora, se añadieron de nuevo PdCl_{2}(dppf) x CH_{2}Cl_{2} (16,3 g, 20 mmol) y polvo de Zn (3,6 g, 55 mmol) y la agitación se continuó a 125ºC durante 2 h. Subsiguientemente, la mezcla se enfrió hasta la temperatura ambiente, se diluyó con n-heptano (400 mL) y se agitó vigorosamente con adición de solución acuosa de NH_{4}Cl 5 N (250 mL) y agua (450 mL) durante 15 min. La mezcla se filtró con succión a través de una capa de tierra de diatomeas, las fases se separaron, y la fase acuosa se extrajo dos veces con n-heptano (200 mL). Las fases orgánicas reunidas se sacudieron con agua (450 mL), se secaron sobre MgSO_{4} y se concentraron en vacío. El residuo negro resultante se disolvió en 200 mL de n-heptano, se filtró y se concentró de nuevo a presión reducida. Se obtuvieron 78 g de un líquido pardo oscuro y se purificaron mediante cromatografía sobre una columna de gel de sílice (7 x 55 cm, 60-200 \mum, n-heptano/diclorometano 4:1 a 3:2). Como primera fracción se obtuvieron 6,5 g de pentafluoruro de 4-bromo-3-metil-fenil-azufre (reaccionante) en forma de un líquido amarillento, y luego 71,1 g (80%) de pentafluoruro de 4-ciano-3-metil-fenil-azufre en forma de un aceite amarillo pálido.

f) Ácido 2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoico

12

Una mezcla de pentafluoruro de 4-ciano-3-metil-fenil-azufre (41,2 g, 169,4 g), NaOH (20,4 g, 510 mmol) y agua (60 mL) en etilenglicol (160 mL) se calentó hasta 130ºC y se agitó a esta temperatura durante 4 h. Después se enfrió hasta la temperatura ambiente y se diluyó con MTB (150 mL) y agua (250 mL), y la mezcla se filtró con succión. Las fases del filtrado se separaron y la fase acuosa se acidificó con solución acuosa concentrada de HCl, y el sólido precipitado se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 41,1 g (93%) de ácido 2-metil-4-pentafluorosulfanilben-zoico en forma de cristales incoloros, p.f. 138-139ºC.

g) Ácido 2-metil-5-nitro-4-pentafluorosulfanil-benzoico

6,0 g de ácido 2-metil-4-pentafluorosulfanil-benzoico se disolvieron en 60 mL de una solución acuosa de HNO_{3} al 90% y, a TA, se añadieron gota a gota 6 mL de H_{2}SO_{4} al 96%. La mezcla se dejó reposar a TA durante 28 h y luego se vertió en 300 g de hielo, se añadieron 300 mL de agua y la mezcla se agitó durante 1 h y luego el producto se separó por filtración. El sólido amarillo pálido se secó al aire para dar 6,5 g, p.f. 218-220ºC.

R_{f} (DIP/HOAc al 2%) = 0,27: MS(ES)^{-}: 306

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 2 Éster metílico del ácido 3-amino-4-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico

13

y éster metílico del ácido 5-amino-2-cloro-3-pentafluorosulfanil-benzoico

14

a) Ácido 3-pentafluorosulfanil-benzoico

15

13,00 g de pentafluoruro de (3-yodofenil)azufre (Tetrahedron 56, (2000) 3399) y 6,15 g de yoduro de metilo se disolvieron en 200 mL de dietil-éter (anhidro), y la solución se añadió gota a gota a 2,87 g de magnesio/20 mL de dietil-éter. Se agitó a reflujo durante una hora, luego se enfrió hasta -10ºC y la mezcla de reacción se gasificó bajo presión atmosférica con CO_{2}. Se agitó a TA durante 16 horas y luego la mezcla de reacción se ajustó a pH 3-4 utilizando solución acuosa diluida de HCl y se extrajo 3 veces con 200 ml cada vez de AE. El secado se efectuó sobre MgSO_{4} y el disolvente se separó en vacío. Se obtuvieron 7,20 g de un polvo amorfo incoloro.

Rf (DIP)/HOAc al 2%) = 0,51: MS(DCI): 249

b) Ácido 3-nitro-5-pentafluorosulfanil-benzoico

16

4,0 g de ácido 3-pentanofluorosulfanil-benzoico se disolvieron a TA en 50 mL de HNO_{3} al 100% y se añadieron 10 mL de H_{2}SO_{4} con enfriamiento con hielo. La mezcla se agitó a TA durante 6 días, luego se vertió sobre 200 g de hielo y se agitó durante una hora adicional y, finalmente, el producto se separó por filtración con succión. Se obtuvieron 4,4 g de cristales amarillo brillantes, p.f. 140ºC.

c) Éster metílico del ácido 3-nitro-5-pentafluorosulfanil-benzoico

17

4,4 g de ácido 3-nitro-5-pentafluorosulfanil-benzoico se disolvieron en 100 mL de MeOH y se añadieron gota a gota, a TA, 5,4 mL de SOCl_{2}. Se hirvió a reflujo durante 5 h, los constituyentes volátiles se separaron en vacío y el residuo se co-evaporó 1 vez con 100 mL de tolueno. El residuo se cromatografió sobre gel de sílice utilizando 1:8 AE/HEP y se obtuvieron 4,2 g de un aceite incoloro.

Rf (AE/HEP 1:8) = 0,18: MS(DCI): 308

d) Éster metílico del ácido 3-amino-5-pentafluorosulfanil-benzoico

18

3,0 g de éster metílico del ácido 3-nitro-5-pentafluorosulfanil-benzoico se disolvieron en 50 mL de MeOH y se añadieron 5 mL de HOAc y 200 mg de Pd/C (al 10%). La mezcla se hidrogenó bajo una presión normal de una atmósfera de hidrógeno durante 20 h y luego la hidrogenación se efectuó bajo 6 bar de hidrógeno durante 2 días adicionales. El catalizador se separó por filtración y el disolvente se separó a presión reducida para obtener 2,5 g de un sólido amorfo.

Rf (DIP) = 0,48: MS(DCI): 278

e) Éster metílico del ácido 3-amino-4-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico y éster metílico del ácido 5-amino-2-cloro-3-pentafluorosulfanil-benzoico

2,2 g de éster metílico del ácido 3-amino-5-pentafluorosulfanil-benzoico se disolvieron en 20 mL de isopropanol y se añadieron 1,1 g de NClS a 60ºC. Se hirvió a reflujo durante 2 h y la solución se dejó luego enfriar hasta TA. Después se añadieron 10 mL de una solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y 100 mL de una solución acuosa saturada de Na_{2}CO_{3} y se extrajo 3 veces con 150 mL cada vez de AE. El secado se efectuó sobre MgSO_{4}, el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió sobre gel de sílice con 1:6 AE/HEP. Se obtuvieron 508 mg de éster metílico del ácido 3-amino-4-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico y 94 mg de éster metílico del ácido 5-amino-2-cloro-3-pentafluorosulfanil-benzoico, junto a 1,39 g de éster metílico del ácido 3-amino-2-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico; cada uno en forma de aceites incoloros.

Rf (AE/HEP 1:6) = 0,26: éster metílico del ácido 3-amino-2-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico

Rf (AE/HEP 1:6) = 0,15: éster metílico del ácido 3-amino-4-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico

Rf (AE/HEP 1:6) = 0,26: éster metílico del ácido 5-amino-2-cloro-5-pentafluorosulfanil-benzoico

MS (ES+): cada uno 352 (M+CH_{3}C=N)

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 3 2-cloro-3-pentafluorosulfanil-anilina y 4-cloro-3-pentafluorosulfanil-anilina

19

8,00 g de 3-pentafluorosulfanil-anilina (Tetrahedron 56 (2000) 3399) se disolvieron en 200 mL de isopropanol y se añadieron 4,87 g de NClS en porciones a 60ºC (en el espacio de 30 minutos). Se agitó a 60ºC durante 20 minutos adicionales y luego se hirvió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción se dejó enfriar hasta TA y la mitad del disolvente se separó en vacío. Luego se añadieron 300 mL de una solución acuosa semisaturada de NaHCO_{3} y 50 mL de una solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3}, y la extracción se efectuó 3 veces con 100 mL cada vez de CH_{2}Cl_{2}. El secado se efectuó sobre MgSO_{4}, el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con 1:4 de AE/HEP. Se obtuvieron 2,02 g de 2-cloro-3-pentafluorosulfanil-anilina y 1,10 g de 4-cloro-3-pentafluorosulfanil-anilina, junto a 2,73 g de 2-cloro-5-pentafluorosulfanil-anilina.

Rf (AE/HEP 1:4) = 0,31:2-cloro-5-pentafluorosulfanil-anilina

Rf (AE/HEP 1:4) = 0,18:2-cloro-3-pentafluorosulfanil-anilina

Rf (AE/HEP 1:4) = 0,11:4-cloro-5-pentafluorosulfanil-anilina

MS (DCI): cada uno 253

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 4 2-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona y 2-(2-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona

20

a) 2-(3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona

21

15 g (68,44 mmol) de 3-pentafluorosulfanil-fenilamina se suspendieron con 10,14 g (68,44 mmol) de anhídrido del ácido ftálico en 40 mL de ácido acético y se hirvió a reflujo durante 2 h. La mezcla de reacción enfriada se combinó con 400 mL de agua, se calentó en un baño de ultrasonidos durante 30 min y se filtró. El residuo se lavó con agua y subsiguientemente con un poco de etanol y se secó en vacío. Se obtuvo 2-(3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona con un punto de fusión de 188-190ºC.

b) 2-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona y 2-(2-nitro-5-pentafluoro-sulfanil-fenil)i-soindol-1,3-diona

1 g (2,863 mmol) de 2-(3-pentafluorosulfanil-fenil)isoindol-1,3-diona se disolvió a 0ºC en 3,29 mL de ácido nítrico concentrado, y la mezcla se agitó a 0ºC durante 2 h. Después, la mezcla se dejó reposar a la temperatura ambiente durante una noche. La solución de reacción se añadió a 50 g de hielo-agua y la mezcla se agitó durante 1 h; después, el precipitado se separó por filtración con succión, se lavó con agua, se secó y se purificó por cromatografía sobre gel de sílice utilizando tolueno como eluyente. Se obtuvo 2-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona con un punto de fusión de 200-203ºC y 2-(2-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona con un punto de fusión de 175-177ºC en una relación de 1:2.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 5 2-(4-amino-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona (no de acuerdo con la invención)

22

1,94 g (4,92 mmol) de 2-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona (preparada en el Ejemplo 4) se disolvieron en 20 ml de metanol, se mezclaron con 53 mg de paladio al 10% sobre carbono activado y se hidrogenaron a la temperatura ambiente a una presión de hidrógeno de 5 bar. Tras completarse la reacción, el catalizador se separó por filtración y el filtrado se concentró. El residuo se agitó en una mezcla de diclorometano y n-heptano, se filtró con succión y se secó en vacío. Se obtuvo 2-(4-amino-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona con un punto de fusión de 176-178ºC.

Si la reacción antes descrita se interrumpió prematuramente, se obtuvo 2-(4-hidroxiamino-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona

23

con un punto de fusión (con descomposición) de 171-173ºC.

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 6 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-pentafluorosulfanil-benzonitrilo (no de acuerdo con la invención)

24

0,46 mL (8,24 mmol) de ácido sulfúrico semiconcentrado se añadieron lentamente, gota a gota y a 0ºC, a una solución de 1 g (2,74 mmol) de 2-(4-amino-3-pentafluorosulfanil-fenil)-isoindol-1,3-diona (preparada en el Ejemplo 5) en ácido acético. La mezcla se agitó a 0ºC durante 10 min; después, se añadió lentamente gota a gota, con agitación, una solución de 189,4 mg de nitrito de sodio en 2 ml de agua y la solución resultante se agitó a 0ºC durante 30 min. Esta solución se añadió finalmente gota a gota a una solución, enfriada hasta 0ºC, de 246 mg (2,74 mmol) de cianuro de cobre (I) y 536 mg (8,23 mmol) de cianuro de potasio en 5 mL de agua. La mezcla de reacción se agitó a 0ºC durante 30 min y después a la temperatura ambiente durante otras 3 h. Después de terminar la reacción, la mezcla se añadió a agua y la fase acuosa se extrajo dos veces con éster etílico del ácido acético. La fase orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y se filtró, el filtrado se concentró y el residuo se purificó por cromatografía sobre gel de sílice primero con tolueno y luego con 20/1 tolueno/éster etílico del ácido acético. Se obtuvo 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-iso-
indol-2-il)-2-pentafluorosulfanil-benzonitrilo. ^{1}H-RMN (500 MHz, d_{6}-dmso: \delta [ppm] = 8,4 (m, 2H); 8,1-7,95 (m, 5H).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 7 4-amino-2-pentafluorosulfanil-benzonitrilo y éster etílico del ácido N-(4-ciano-3-pentafluorosulfanil-fenil)-ftálico de etilo

25

610 mg (1,63 mmol) de 4-(1,3-dioxo-1,3-dihidro-isoindol-2-il)-2-pentafluoro-sulfanilbenzonitrilo (preparado en el Ejemplo 6) se disolvieron en 30 ml de etanol y se mezclaron con 100 mg (1,956 mmol) de hidrato de hidrazina (100%). La mezcla se agitó a la temperatura ambiente durante una noche. Después, la mezcla de reacción se concentró en vacío y el residuo se purificó por cromatografía (HPLC preparativa; Purospher STAR RP-18e (10 \mum); eluyente: 5/95 \rightarrow 95/5 [45 min] de acetonitro/agua (ácido trifluoroacético al 0,5%)). Se obtuvieron 4-amino-2-pentafluorosulfanil-benzonitrilo (^{1}H-RMN (500 MHz, d_{6}-dmso: \delta [ppm] = 7,65 (s, 1H); 7,2 (s, 1H); 6,8 (m, 3H)) y éster etílico de amida del ácido N-(4-ciano-3-pentafluorosulfanil-fenil)-ftálico (^{1}H-RMN (500 MHz, d_{6}-dmso) \delta [ppm] = 11,3 (s, 1H); 8,6 (s, 1H); 8,2 (d, 1H); 8,1 (d, 1H); 7,95 (d, 1H); 7,75 (m, 1H); 7,7 (m, 2H); 4,2 (q, 2H); 1,15 (t, 3H)).

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 8 N-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida y N-(2,4-dinitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida

26

1,0 g de N-(3-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida (preparación como en Tetrahedron 56 (2000) 3399) se disolvió en porciones a 0-3ºC en 10 mL de HNO_{3} al 90%. Se agitó a 0ºC durante 15 minutos, luego se vertió sobre 100 g de hielo y se extrajo 3 veces con 100 ml cada vez de AE. Se secó sobre MgSO_{4}, el disolvente se separó en vacío y el residuo se cromatografió en gel de sílice con DIP. Se obtuvieron 195 mg de N-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida y 280 mg de N-(2,4-dinitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida, junto con 645 mg de N-(2-nitro-5-pentafluoro-sulfanil-fenil)-acetamida.

Rf (DIP) = 0,41: N-(2-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida MS (EI): 306

Rf (DIP) = 0,18: N-(2,4-dinitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida MS (EI): 351

Rf (DIP) = 0,11: N-(4-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida MS (EI): 306

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 9 N-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida

27

20,00 g de N-(3-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida (preparación como en Tetrahedron 56, (2000) 3399) se disolvieron en porciones, a -35ºC hasta +40ºC, en 100 mL de HNO_{3} al 90%. Se agitó a -40ºC durante 15 minutos, luego se vertió sobre 1 kg de hielo y se agitó a TA durante 1 h. Después, el producto se filtró, se lavó con agua y se secó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con DIP proporcionó 3,61 g de N-(4-nitro-3-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida, junto a 17,00 g de N-(2-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida.

Rf (DIP) = 0,41: N-(2-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida MS (EI): 306

Rf (DIP) = 0,11: N-(4-nitro-5-pentafluorosulfanil-fenil)-acetamida MS (EI): 306

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 10 1,3-dibromo-2-metoxi-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-benceno

28

a) 4-pentafluorosulfanil-fenol

29

40,00 g de 4-pentafluorosulfanil-anilina se suspendieron en 500 mL de una solución acuosa de H_{2}SO_{4} al 35%, y se añadió gota a gota, a 0ºC y a lo largo de un período de 10 minutos, una solución de 13,85 g de NaNO_{2} en 30 mL de agua. Subsiguientemente, se agitó a 0ºC durante 35 minutos, después se vertió una solución, a 0ºC, de 171,10 g de Cu(NO_{3})_{2} en 200 mL de agua y, directamente después, se añadieron en porciones 26,11 g de Cu_{2}O. Se agitó a TA durante 2 horas adicionales y luego la extracción se efectuó 3 veces con 200 ml cada vez de CH_{2}Cl_{2}. Se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separó en vacío. Se obtuvieron 38,00 g de un aceite amarillo pálido que se utilizó adicionalmente sin purificación.

b) 4-metoxi-pentafluorosulfanil-benceno

30

5,00 g de 4-pentafluorosulfanil-fenol se disolvieron en 50,00 g de carbonato de dimetilo y se añadieron 3,46 g de DBU. Se hirvió a reflujo durante 10 horas, luego se dejó enfriar y se eluyó con 200 mL de AE. Subsiguientemente, se lavó dos veces con 100 mL cada vez de una solución acuosa al 5% de HCl y luego con 100 ml de una solución acuosa al 5% de NaOH. Se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía en gel de sílice utilizando 1:1 DIP/HEP proporcionó 2,2 g de un aceite incoloro.

Rf (DIP/HEP 1:1) = 0,52

c) 2,6-dibromo-4-pentafluorosulfanil-fenol

31

3,34 g de 4-metoxi-pentafluorosulfanil-benceno se disolvieron en 200 mL de CHCl_{3} y se añadieron 0,46 g de FeBr_{2}. A TA se añadieron luego gota a gota 6,84 g de bromo y se agitó a TA durante 4 días. Subsiguientemente, se añadieron 400 mg adicionales de FeBr_{2}, y se agitó a TA durante 23 horas adicionales. Después, la mezcla de reacción se vertió cuidadosamente sobre 100 mL de una solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y se extrajo 3 veces con 50 mL cada vez de CH_{2}Cl_{2}. El secado se efectúo sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separó a presión reducida. La cromatografía en gel de sílice con DIP proporcionó 3,00 g de un sólido amorfo.

Rf (DIP) = 0,22

d) 1,3-dibromo-2-metoxi-5-pentafluorosulfanil-benceno

32

450 mg de 2,6-dibromo-4-pentafluorosulfanil-fenol, 329 mg de K_{2}CO_{3} y 186 mg de CH_{3}I se agitaron a TA en 5 mL de DMF anhidra durante 24 horas. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se vertió en 100 mL de AE y se extrajo 3 veces con 30 mL cada vez de agua. Se secó sobre MgSO_{4}, y el disolvente se separó en vacío para obtener 500 mg de un aceite incoloro.

Rf (DIP/HEP 1:1) = 0,51: MS(EI): 392

e) 1,3-dibromo-2-metoxi-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-benceno

630 mg de 1,3-dibromo-2-metoxi-5-pentafluorosulfanil-benceno se agitaron en 2 mL de una solución acuosa al 90% de HNO_{3} a 0ºC durante 1 hora. Subsiguientemente, se agitó a TA durante 20 minutos y luego se vertió sobre 50 g de hielo. Con una solución acuosa de Na_{2}CO_{3} se ajustó a pH = 6, y se extrajo tres veces con 50 ml cada vez de AE. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía en gel de sílice con 1:3 DIP/HEP proporcionó 260 mg de un aceite amarillo pálido.

Rf (DIP/HEP 1:3) = 0,40

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 11 1-bromo-3-cloro-2-metoxi-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-benceno y 3-bromo-1-cloro-2-metoxi-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-benceno

33

a) 2-cloro-4-pentafluorosulfanil-fenol

5,00 g de 4-pentafluorosulfanil-fenol (preparado en el Ejemplo 11a) se disolvieron en 100 mL de ácido acético y se hizo pasar una corriente de cloro gaseoso a 0ºC durante 10 minutos. Esto calentó la solución hasta 30ºC, la cual subsiguientemente se agitó a TA durante 90 minutos adicionales. Se utilizó argón para expulsar el cloro de la solución y el disolvente se separó subsiguientemente en vacío. Se obtuvieron 5,50 g de un aceite amarillo pálido.

Rf (DIP) = 0,23

b) 2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorosulfanil-benceno

34

5,50 g de 2-cloro-4-pentafluorosulfanil-fenol, 7,89 g de K_{2}CO_{3} y 4,05 g de CH_{3}I se agitaron a TA en 30 mL de DMF anhidra durante 2 horas y se dejó reposar a TA durante 2 días. Después, se diluyó con 300 mL de AE y se lavó 3 veces con 100 mL cada vez de agua. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó en vacío para obtener 5.40 g de un aceite amarillo pálido.

Rf (DIP) = 0,88

c) 2-bromo-6-cloro-4-pentafluorosulfanil-fenol

35

5,30 g de 2-cloro-1-metoxi-4-pentafluorosulfanil-benceno se disolvieron en 150 mL de CHCl_{3} y se mezclaron con 4,73 g de bromo así como 638 mg de FeBr_{2}. Se agitó a TA durante 18 horas, luego se combinó con 200 mg adicionales de FeBr_{2}, se agitó a TA durante 6 horas y luego se mezcló con 300 mg adicionales de FeBr_{2}, se agitó a TA durante 2 horas y se dejó reposar a TA durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se vertió sobre 300 mL de una solución acuosa saturada de Na_{2}SO_{3} y se extrajo con 300 mL de CH_{2}Cl_{2}. Después, la fase orgánica se lavó con 100 mL de agua y se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó a presión reducida. Se obtuvieron 4,20 g de un aceite incoloro que se hizo reaccionar adicionalmente sin purificación.

d) 1-bromo-3-cloro-2-metoxi-5-pentafluorosulfanil-benceno

36

4,20 g de 2-bromo-6-cloro-4-pentafluorosulfanil-fenol se agitaron junto con 3,48 g de K_{2}CO_{3} y 2,68 g de CH_{3}I en 50 mL de DMF anhidra a TA durante 24 horas. Después, el disolvente se separó en vacío, y subsiguientemente se recogieron con en cada caso 100 mL de agua y AE. Las fases se dejaron separar y luego se extrajo dos veces más con 100 mL cada vez de AE. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía en gel de sílice utilizando 1:1 DIP/HEP proporcionó 3,44 g de un líquido viscoso incoloro.

Rf (DIP/HEP 1:1) = 0,53: MS(EI): 346

e) 1-bromo-3-cloro-2-metoxi-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-benceno y 3-bromo-1-cloro-2-metoxi-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-benceno

3,40 g de 1-bromo-3-cloro-2-metoxi-5-pentafluorosulfanil-benceno se añadieron gota a gota, a 0ºC hasta 5ºC, a 40 mL de una solución acuosa al 90% de HNO_{3}. Se agitó a 0ºC durante 60 minutos y luego se agitó a TA durante 90 minutos. Subsiguientemente, la mezcla de reacción se vertió sobre 50 g de hielo y se extrajo 3 veces con en cada caso 200 mL de AE. Se secó sobre Na_{2}SO_{4}, y el disolvente se separó en vacío. La cromatografía en gel de sílice utilizando 1:3 DIP/HEP proporcionó 2,00 g de un aceite amarillo pálido.

MS (EI): 391

\vskip1.000000\baselineskip

Ejemplo 12 2-cloro-4-nitro-5-pentafluorosulfanil-anilina (no de acuerdo con la invención)

37

a) 2,60 g de 2-cloro-5-pentafluorosulfanil-anilina (Ejemplo 3) se añadieron gota a gota, a 0ºC, a 30 mL de HNO_{3} al 100%. Se agitó a 0ºC durante 1 hora, luego se vertió sobre 100 g de hielo y se ajustó a pH = 7 utilizando solución acuosa saturada de NaHCO_{3}. Después, se extrajo 3 veces con 100 mL cada vez de AE y luego se efectuó el secado sobre MgSO_{4}. El disolvente se separó en vacío y se obtuvieron 2,50 g de un aceite amarillo pálido.

Rf (AE) = 0,13

Claims

1. Compuestos de la fórmula I

38

en la que significan

R1: Cl, Br, I, -CN, -SO_{2}R6 o NO_{2};

R6: OH, F, Cl, Br, I o alquilo con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C;

R2 y R4,

\vocalinvisible: \textoinvisible

R9 y R10,

o

39

R11 y R12,

R13: OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C;

s: cero;

t y u,

\quad: cada uno independientemente, cero ó 1;

v y w,

\quad: cada uno independientemente, cero ó 1;

R3: hidrógeno, F, Cl, Br, I, -CN, -NO_{2}, -COR14, -SO_{2}CH_{3}, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3 ó 4 átomos de C, -O_{x}-(CH_{2})_{y}-CF_{3},

R14: OH, alquilo con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C, alcoxi con 1, 2, 3, 4, 5 ó 6 átomos de C o -O_{aa}-(CH_{2})_{bb}-CF_{3};

x: cero ó 1;

y: cero, 1, 2 ó 3;

aa: cero ó 1;

bb: cero, 1, 2 ó 3;

R5: hidrógeno o F;

así como sus sales;

\vskip1.000000\baselineskip

2. Procedimiento para preparar compuestos de la fórmula I o sus sales, caracterizado porque se hacen reaccionar compuestos de la fórmula II, por sustitución electrófila aromática, para dar compuestos de la fórmula I

40

en que R1 a R5 poseen los significados indicados en la reivindicación 1.

\vskip1.000000\baselineskip

3. Compuesto de la fórmula I y/o sus sales según una la reivindicación 1 para uso como un producto intermedio de síntesis.

4. Compuesto de la fórmula I y/o sus sales según la reivindicación 1 para uso como un producto intermedio de síntesis para la preparación de medicamentos, coadyuvantes de diagnóstico, cristales líquidos, polímeros, pesticidas, herbicidas, fungicidas, nematicidas, parasiticidas, insecticidas, acaricidas y artropodicidas.