DE69919132T2

DE69919132T2 - Verfahren zur herstellung von s-alkylcysteinen

Info

Publication number: DE69919132T2
Application number: DE69919132T
Authority: DE
Inventors: Pietro Allegrini; Giuseppe Barreca; Elena Rossi
Original assignee: Zambon Group SpA; Zambon SpA
Current assignee: Zach System SpA
Priority date: 1998-02-04
Filing date: 1999-01-18
Publication date: 2005-08-04
Anticipated expiration: 2019-01-19
Also published as: ES2226344T3; JP2002502841A; IL137118A0; ITMI980200A1; AU2717299A; EP1053225A1; JP4234905B2; WO1999040066A1; US6147257A; IT1298541B1; DE69919132D1; ZA99614B; ATE272618T1; CA2319321A1; EP1053225B1; CA2319321C

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen, und insbesondere betrifft sie ein Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen durch Alkylierung der Mercaptogruppe von Cysteinen.
S-Alkylcysteine sind bekannte Verbindungen, die weithin in der Literatur beschrieben sind.
Zum Beispiel sind S-Methylcysteine in WO 97/14430 (Pharmacia & Upjohn) als Antioxidationsmittel für Peptide und Proteine beansprucht, oder sie werden bei der Behandlung von Leberpathologien [Chemical Abstracts 106: 169054 p (1987)] verwendet, oder sie werden auch als orale antiseborrhoische Mittel in US 3950542 (Oreal S. A.) verwendet.
Brown et al. beschreiben S-Ethylcysteine als antituberkulöse Mittel [J. Am. Chem. Soc., 76, 3860 (1954)].
Außerdem können S-Alkylcysteine als synthetische Zwischenverbindungen für die Herstellung von Verbindungen mit pharmakologischer Aktivität verwendet werden.
Insbesondere werden S-Methylcysteine zum Beispiel bei der Synthese von antihypertensiven Mitteln ( EP 266950 – Pfizer; EP 254032 – Schering), von antiviralen Mitteln ( US 5644028 – Japan Energy Corporation), von Anti-Thrombose-Mitteln (WO 95/28420 – Corvas International, Inc.) oder von Metalloprotease-Hemmstoffen (WO 96/11209 – Chiroscience Limited) verwendet.
Mehrere Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen sind in der Literatur beschrieben. In diesem Zusammenhang sind die Alkylierungsverfahren der Mercaptogruppe von Cysteinen von besonderem Interesse.
Zum Beispiel beschreiben D. H. Wang et al. [J. Org. Chem., 50, 1264 (1985)] die Herstellung von S-Methyl-L-cystein durch Methylieren von L-Cysteinhydrochlorid mit Methyliodid und Natriumethoxid, wobei Letzteres in situ aus metallischem Natrium und Ethanol gebildet wird, in alkoholischem Medium.
M. Frankel et al. [J. Chem. Soc., 1390 (1960)] berichtet über ein Verfahren zur S-Methylierung von L-Cystein durch eine Schotten-Baumann-Reaktion in hydroalkoholischem Medium und in Gegenwart von Natriumhydroxid als Base und von Methyliodid als Methylierungsmittel.
Gemäß einer weiteren Version, beschrieben von H. Zahan et al. (Chemical Abstracts 49 6834e) wird die Methylierungsreaktion mit Methyliodid und Natriumbicarbonat in Ethanol durchgeführt.
Jedoch zeigt sich die Verwendung von Methyliodid aufgrund ihrer hohen Toxizität und ihrer hohen Kosten und aufgrund der Bildung von elementarem Iod, das im aus der Aufarbeitung erhalten Abwasser schwierig zu entsorgen ist, nicht als die Beste zur Anwendung im großen Maßstab.
Gemäß einem ähnlichen Syntheseverfahren, beschrieben von M. D. Armstrong et al. [J. Org. Chem., 16, 749 (1951)], wird S-Ethyl-L-cystein durch S-Ethylieren mit Ethylbromid des L-Cysteins, das in situ aus L-Cystein durch Reduktion mit metallischem Natrium und flüssigem Ammoniak erhalten wurde, hergestellt. Es ist klar, dass aus industrieller Sicht dieses Verfahren im Hinblick auf die vorstehenden noch nachteiliger ist, da zusätzlich zu der Verwendung eines toxischen Alkylierungsmittels besondere Verfahren und eine besondere Ausrüstung zur Lagerung und Verwendung von flüssigem Ammoniak unter Sicherheitsbedingungen erforderlich sind.
Weitere in der Literatur beschriebene Verfahren verwenden verschiedene Methylierungsmittel.
Zum Beispiel ist die Verwendung von Dimethylsulfat in Gegenwart von Bariumhydroxid durch V. du Vigneaud et al. [J. Biol. Chem., 105, 481 (1934)] beschrieben, jedoch ist auch Dimethylsulfat durch eine hohe Toxizität gekennzeichnet. Die Verwendung von Trimethylphosphat in wässriger Lösung bei pH = 8, ist durch K. Yamauchi [Tet. Lett., 1199 (1977)] beschrieben, jedoch ist dieses Alkylierungsmittel bei Inhalation, Hautkontakt oder Nahrungsaufnahme toxisch. Weiterhin führt diese Synthese zu einer teilweisen Racemisierung (7,5%) des Substrats.
Die meisten in der Literatur zur Synthese von S-Alkylcysteinen beschriebenen Verfahren verwenden eine Alkylierungsmittelmenge, die höher als die stöchometrische ist, um die Vollständigkeit der Alkylierungsreaktion in einer akzeptablen Zeitdauer ohne Verwendung von zu starken Reaktionsbedingungen zur Vollendung zu bringen.
Ein für die vorstehenden Verfahren üblicher Nachteil ist die Bildung von bedeutenden Salzmengen, zum Beispiel Iodiden oder Sulfaten, die aus der Reaktion selbst, aber auch aus dem Zersetzungsprozess des überschüssigen Alkylierungsmittels während der Endaufarbeitung erhalten werden.
Demzufolge ist die Isolierung von sehr löslichen S-Alkylcysteinen wie S-Methylcystein aus einem wässrigen Medium besonders mühsam, so dass in manchen Fällen unzufriedenstellende Ausbeuten erhalten werden.
Weniger übliche Methylierungsmittel, die zur Herstellung von S-Methylcysteinen durch S-Methylierung von Cysteinen verwendet werden können, sind die Sulfoniumsalze der Formel RMe₂SI, beschrieben von K. Yamauchi [J. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1941 (1983)]. Jedoch sind solche Alkylierungs mittel, die durch einfache Wärmezersetzung und Extraktion mit chlorierten Lösungsmitteln einfach entfernt werden können, nicht von praktischem Interesse, da sie im Handel nicht erhältlich sind.
Deshalb machen die hohe Toxizität oder Schädlichkeit der Alkylierungsmittel, deren hohe Kosten, die unvermeidbare Bildung von bedeutenden Salzmengen im Reaktionsmedium, wodurch das Verfahren zur Isolierung des wasserlöslichen Endprodukts verkompliziert und das Abwasser schwierig zu entsorgen wird, die teilweise Racemisierung des Substrats und schließlich die schlechte Handelsverfügbarkeit einiger Reagenzien die in der Literatur beschriebenen Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen schwierig für industrielle Anwendbarkeit.
Obwohl es bekannt ist, dass Dialkylcarbonate Thiole alky lieren können [Chem. Pharm. Bull. 30, 917 (1982)], wurde nie ein Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen durch S-Alkylierungsreaktion mit Dialkylcarbonaten in der Literatur beschrieben.
Wir entdeckten nun ein Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen durch S-Alkylierung von Cysteinen, unter nicht-racemischen Bedingungen mit unschädlichen, leicht verfügbaren und billigen Reagenzien, das zur industriellen Anwendung besonders geeignet ist.
Deshalb ist Aufgabe der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von S-Alkylcysteinen der Formel
wobei
R eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-aliphatische Acylgruppe ist;
das mit dem Sternchen markierte Kohlenstoffatom ein stereogenes Zentrum ist;
umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel
wobei
R₁ Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte C₁-C₆-aliphatische Acylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe ist, wobei die Alkyleinheit ein gegebenenfalls substituierts, lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl ist;
R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist;
wobei das mit dem Sternchen markierte Kohlenstoffatom die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist;
mit einem Dialkylcarbonat der Formel (RO)₂CO (III)wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist;
in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base;
und die optionale Hydrolysereaktion, wenn eine oder beide der Gruppen R₁ und R₂, von Wasserstoff verschieden sind.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung kann leicht durchgeführt werden und gewährt den Erhalt der S-Alkylcysteine der Formel I in guten Ausbeuten in Bezug auf die Ausgangsverbindung der Formel II ohne die Verwendung von toxischen Reagenzien.
Die Alkylierungsreaktion gemäß der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung wird durch Umsetzen einer Verbindung der Formel II mit einem Dialkylcarbonat der Formel III durchgeführt.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II sind bekannte Verbindungen, die im Handel erhältlich oder zum Beispiel gemäß dem Verfahren, beschrieben von M. D. Armstrong et al. [J. Org. Chem., 16, 749 (1951)], leicht herzustellen sind.
Die Ausgangsverbindungen der Formel II, können, wenn R₁ und R₂ von einem Wasserstoffatom verschieden sind, aus den entsprechenden Cysteinen durch den Schutz der Amino- und Carboxylgruppen gemäß herkömmlichen Techniken hergestellt werden.
In den Verbindungen der Formel II können R₁ und R₂ Schutzgruppen der Amino- und der Carboxyfunktionen, unter den von Fachmann üblicherweise verwendeten ausgewählt werden, mit der Maßgabe, dass sie mit den Reaktionsbedingungen, die in der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung verwendet werden, kompatibel sind.
Bevorzugte Schutzgruppen der Carboxyfunktion sind Ester von gegebenenfalls substituierten linearen oder verzweigten C₁-C₆-Alkoholen, zum Beispiel Methyl-, Ethyl-, n-Propyl-, Isopropyl-, n-Butyl-, sec-Butyl-, Isobutyl-, tert-Butyl-, Isopentyl-, tert-Pentyl-, neo-Pentyl-, Cyclopentyl-, Hexyl-, Cyclohexyl- oder Benzylester.
Unter den Schutzgruppen R₁ der Aminofunktion sind Acylgruppen der Formel R₃CO-, wobei R₃ ein Wasserstoff oder ein lineares oder verzweigtes C₁-C₅-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, zum Beispiel Formyl, Acetyl oder Benzoyl sein kann, und Carbamate der Formel R₄OCO-, wobei R₄ ein lineares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl oder ein gegebenenfalls substituiertes Aryl, wie zum Beispiel Methoxycarbonyl, tert-Butoxycarbonyl oder Benzyloxycarbonyl sein kann, bevorzugt.
In der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung sind bevorzugte Verbindungen der Formel II diejenigen, in welchen R₂ Wasserstoff ist und R₁ von Wasserstoff verschieden ist, stärker bevorzugt sind diejenigen, in welchen R₂ Wasserstoff und R₁ Acetyl ist.
Für einen allgemeinen Bezug auf die Verwendung von Schutzgruppen in der organischen Chemie und insbesondere für die Versuchsbedingungen, die gewöhnlich in der Umsetzung für den Schutz und die Entschützung der Carboxy- und Aminogruppen verwendet werden, siehe Theodora W. Greene und Peter G. M. Wuts „Protective Groups in Organic Synthesis", John Wiley & Sons, Inc., II. Ausg., 1991.
Die Verbindungen der Formel II, können, falls R₁ Wasserstoff ist, mit dem Grad der Aminogruppe mit Mineralsalzen, vorzugsweise mit Salzsäure, ein Salz bilden.
Die Verbindungen der Formel III stellen Dialkylcarbonate, wie zum Beispiel Dimethyl- oder Diethylcarbonat dar.
Die Dialkylcarbonate der Formel III sind bekannte, im Handel erhältliche Verbindungen.
Die Verbindungen der Formel III und II werden vorzugsweise in einem Molverhältnis III : II von 0,5 : 1 bis 4 : 1 verwendet.
Noch stärker bevorzugt beträgt das Molverhältnis der Verbindungen III : II von 1,5 : 1 bis 2,5 : 1.
Die Alkylierungsreaktion wird in basischem Medium in Gegenwart von organischen Basen wie Alkyl- oder Arylaminen oder aromatischen Verbindungen, die ein basisches Stickstoffatom enthalten, oder von anorganischen Basen wie Hydroxiden, Hydriden oder Carbonaten von Alkali- oder Erdalkalimetallen oder von organometallischen Derivaten wie zum Beispiel Alkali- oder Erdalkalimetalloxiden durchgeführt.
Bevorzugte Beispiele für Basen sind Natriumalkoxide der Formel RONa, wobei R die vorstehend angegebenen Bedeutungen aufweist.
Vorzugsweise wird ein Alkoxid mit demselben Rest R wie das zu verwendende Dialkylcarbonat der Formel III, zum Beispiel Natriummethoxid für eine Methylierung mit Dimethylcarbonat ausgewählt.
Die Alkoxide der Formel RONa können gegebenenfalls in situ durch Umsetzung von metallischem Natrium mit dem entsprechenden Alkohol ROH hergestellt werden.
Das Molverhältnis Base : Verbindung II ändert sich abhängig von der Anzahl der Gruppen, von welchen in der Ausgangsverbindung der Formel II ein Salz gebildet werden kann, und es beträgt vorzugsweise 1 : 1 bis 5 : 1 in Bezug auf die Ausgangsverbindung.
Noch stärker bevorzugt, beträgt ein solches Verhältnis 2 : 1 bis 3 : 1.
Weiterhin wird die Alkylierungsreaktion in Gegenwart eines geeigneten organischen Lösungsmittels, gegebenenfalls in Gegenwart von geringen Wassermengen durchgeführt.
Beispiele für organische Lösungsmittel sind chlorierte Lösungsmittel wie Methylenchlorid, Chloroform oder Trichlorethan, Ether wie Diethylether, Tetrahydrofuran oder Dioxan, aromatische Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Toluol oder Xylole, aliphatische, aromatische oder heteroaromatische Amine wie Triethylamin oder Pyridin, Ester wie Ethylacetat, Ketone wie Aceton oder Methylethylketon, dipolare aprotische Lösungsmittel wie Dimethylacetamid, Dimethylformamid, Dimethylsulfoxid, Acetonitril oder N-Methylpyrrolidon, Dialkylcarbonate wie Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat, Niederalkohole wie Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, Isobutanol oder tert-Butanol oder Gemische davon.
Aus praktischer Sicht sind die Niederalkohole bevorzugt.
Insbesondere wird vorzugsweise der Alkohol mit demselben Alkylrest R wie das Dialkylcarbonat zur Alkylierungsreaktion verwendet. Zum Beispiel wird die Methylierung einer Verbindung der Formel II mit Dimethylcarbonat vorzugsweise in Methanol durchgeführt.
Die Reaktionstemperatur liegt im Allgemeinen zwischen Raumtemperatur und der Rückflusstemperatur des Reaktionsgemischs.
Vorzugsweise wird die Rückflusstemperatur verwendet.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung wird vorzugsweise unter inerter Atmosphäre durchgeführt, um die Oxidation der Ausgangsverbindungen der Formel II zu Disulfiden zu vermeiden.
Die Verbindungen der Formel I und II weisen ein stereogenes Zentrum auf.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung kann durchgeführt, indem von L- oder D-Cysteinen der Formel II ausgegangen wird, und gewährt den Erhalt von S-Alkylcysteinen der Formel I ohne eine deutliche Racemisierung des chiralen Zentrums.
Gemäß der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung werden die Endverbindungen der Formel I durch Alkylierungsreaktion der Ausgangsverbindungen der Formel II und, falls R₁ und R₂ von einem Wasserstoffatom verschieden sind, durch anschließende Entfernung der Schutzgruppen hergestellt.
Die Reaktionen zur Entfernung der Schutzgruppen werden unter Verwendung von Verfahren durchgeführt, die den Schutz der optischen Reinheit der Verbindung gewährleisten.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung führt vorzugsweise zur Herstellung von 5-Methylcystein oder von S-Ethylcystein, noch stärker bevorzugt, zur Herstellung von S-Methyl-L-cystein verwendet.
Gemäß einer praktischen bevorzugten Ausführungsform der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung wird die Verbindung der Formel II, in welcher R₁ Acetyl und R₂ Wasserstoff ist, zu der unter Rühren bei Raumtemperatur unter inerter Atmosphäre gehaltenen Lösung von Natriumalkoxid und Dialkylcarbonat in Alkohol zugesetzt.
Das Reaktionsgemisch wird dann unter Rückfluss für eine Zeitdauer, die zur Vollständigkeit der Reaktion ausreichend ist, erwärmt, auf Raumtemperatur abgekühlt und geeigneterweise mit Mineralsäuren behandelt.
Die Verbindung der Formel I in geschützter Form wird durch Extraktion aus der wässrigen Phase mit einem geeigneten organischen Lösungsmittel erhalten.
Die anschließende Entschützungsreaktion, die gemäß herkömmlichen Techniken durchgeführt wird, führt zu den Endverbindungen der Formel I.
Die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung ist von leichter Anwendbarkeit und gewährt den Erhalt der S-Alkylcysteine der Formel I unter sanften Bedingungen und mit guten Ausbeuten.
Ein deutlicher Vorteil der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung besteht in der Verwendung von Dialkylcarbonaten, die unschädliche und leicht zu handhabende Reagenzien sind, statt den traditionellen Alkylierungsmittel wie Alkyliodiden oder Sulfaten, die für die industrielle Verwendung aufgrund ihrer hohen Toxizität besondere Vorsichtsmaßnahmen und teure Sicherheitsverfahren erfordern.
Weiterhin wird in den Verfahren unter Verwendung von Alkyliodiden oder Alkylsulfaten das Endprodukt in einem Gemisch mit bedeutenden Mengen der entsprechenden Salze gebildet, die für ihre eigene Löslichkeitseigenschaften, die Verfahren der Reinigung, wie schon betont, stärker erschweren.
Im Gegensatz dazu führt in der Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung die Verwendung von Dialkylcarbonaten als Alkylierungsmittel zu der Entwicklung von Carbonsäureanhydrid als einziges Nebenprodukt während der Endaufarbeitung in saurem Medium: die Salze, die im Reaktionsmedium gebildet werden, werden ausschließlich von den Basen und von den Säuren, die im Verfahren verwendet werden, und nicht von der Zersetzung des Alkylierungsmittel erhalten.
Demzufolge liegt nicht nur eine deutliche Verminderung der Salzmengen vor, sondern auch die Möglichkeit der Vermeidung der Gegenwart von unerwünschten Salzen durch geeignetes Auswählen des Ansäuerungsmediums, wodurch die Reinigungsverfahren erleichtert werden, sogar wenn das Reagenz in einer Menge verwendet wird, die höher als die stöchiometrische Menge ist.
Außerdem gewährt das vorliegende Verfahren, ausgehend von einer Verbindung der Formel II in Form eines einzelnen Stereoisomers, den Erhalt der Verbindungen der Formel I mit hoher optischer Reinheit ohne das Stattfinden einer merklichen Racemisierung.
Schließlich macht die Verwendung von Reagenzien, die stabil, billig, leicht zu handhaben, im Handel erhältlich, unschädlich, am Ende der Umsetzung mit Säuren leicht zersetzbar und leicht zu entfernen sind, die Verfahrensaufgabe der vorliegenden Erfindung für die industrielle Anwendung besonders geeignet.
Zur Veranschaulichung der vorliegenden Erfindung sind nun die folgenden Beispiele bereitgestellt.
Beispiel 1
Herstellung von S-Methyl-L-cystein aus L-Cystein
Einem unter Stickstoffgehaltenen Doppelmantelreaktor mit einem Volumen von 2 l, ausgestattet mit einem mechanischem Rührer, Thermometer und Rückflusskühler wurden Methanol (700 g) und L-Cysteinhydrochlorid-Monohydrat (175,5 g, 1 mol) bei Raumtemperatur zugesetzt.
Das Gemisch wurde unter Rühren bis zur Auflösung gehalten, und dann wurde eine 30%ige G/G Lösung von Natriummethoxid in Methanol (540 g, 3 Mol) innerhalb von 15 Minuten zugetropft, wobei man die Temperatur spontan ansteigen ließ. Während der Zugabe erfolgte die Ausfällung eines Feststoffs.
Dimethylcarbonat (180 g, 2 mol) wurde der erhaltenen Suspension zugesetzt, und das Gemisch wurde dann bei Rückflusstemperatur für eine Dauer von 24 Stunden erwärmt.
Nach Abkühlen auf 20–30°C wurde eine 32%ige G/G Salzsäure (230 g, 2 mol) zugetropft, wobei die Entwicklung von Carbonsäureanhydrid reguliert und die Temperatur unter 40°C gehalten wurde.
Am Ende der Zugabe wurde die Reaktionsmasse unter Vakuum zu einem Rückstand gebracht, wodurch ein Rohprodukt (320 g) erhalten wurde.
Der erhaltene Feststoff wurde mit Eisessig (1300 g) aufgenommen und die erhaltene Suspension unter Rühren bei einer Temperatur von 90–100°C für eine Dauer von etwa einer Stunde gehalten.
Der vorliegende Feststoff wurde durch Filtration bei 90–100°C entfernt und der Filter mit Eisessig (80 g), vorgewärmt auf 90–100°C, gewaschen.
Die filtrierte Lösung wurde unter Vakuum eingeengt, um einen festen Rückstand (290 g) zu erhalten, welchem Methanol (1000 g) zugesetzt wurde.
Die erhaltene Suspension wurde unter Rühren für eine Dauer von 2 Stunden bei Raumtemperatur gehalten und dann filtriert. Der Feststoff wurde mit Methanol (2 × 150 g) gewaschen. Ein nasses Produkt (130 g) wurde erhalten und unter Vakuum bei 40°C für eine Dauer von 16 Stunden getrocknet, wodurch trockenes S-Methyl-L-cystein (76 g) erhalten wurde.
¹H-NMR-Titer (interner Standard: Dimethylsulfoxid): etwa 92%
Molare Ausbeute (in Bezug auf L-Cystein): etwa 52%
Das Produkt kann aus der Gegenwart von Natriumchlorid durch Wiederholung der Behandlung mit Essigsäure gereinigt werden.
Beispiel 2
Herstellung von N-Acetyl-S-methyl-L-cystein aus N-Acetyl-L-cystein
In einen unter Stickstoff gehaltenen Doppelmantelreaktor mit einem Volumen von 1,5 l ausgestattet mit einem mechanischem Rührer, Thermometer und Rückflusskühler wurden eine 30%ige G/G Lösung von Natriummethoxid in Methanol (360 g, 2 mol) und Dimethylcarbonat (180 g, 2 mol) bei Raumtemperatur gefüllt.
N-Acetyl-L-cystein (163 g, 1 mol) wurde der Lösung unter Rühren und bei Raumtemperatur zugesetzt, indem man die Temperatur während der Zugabe spontan ansteigen ließ. Die erhaltene Lösung wurde für eine Dauer von 1 Stunde bei Rückflusstemperatur erwärmt und einschließend auf 25–30°C abgekühlt.
Wasser (500 g) wurde auf einmal dem Reaktionsgemisch zugesetzt und eine 32%ige G/G Salzsäure (230 g, 2 mol) wurde der erhaltenen Lösung mit einer solchen Geschwindigkeit zugesetzt, dass die Entwicklung von Carbonsäureanhydrid reguliert wurde.
Die Lösung wurde bei etwa 50–60°C erwärmt und unter Vakuum auf ein Restvolumen von etwa 650 ml eingeengt.
Die übrige Lösung wurde auf 20–30°C abgekühlt und mit Ethylacetat (500 g) extrahiert. Die wässrige Phase wurde wieder mit Ethylacetat (2 × 250 g) extrahiert.
Die aufgefangenen organischen Phasen wurden unter Vakuum bei der maximalen Temperatur von 70°C zum Erhalt eines öligen Rückstands (184 g) mit einem Gehalt an Ethylacetat von weniger als 5 Gew.-%, wie es im anschließendem Schritt brauchbar ist, eingeengt.
¹H-NMR-Titer etwa 95% (interner Standard: Dimethylsulfoxid)
Molare Ausbeute: etwa 98%
In einen unter Stickstoff gehaltenen Doppelmantelreaktor mit einem Volumen von 1 l, ausgestattet mit einem mechanischem Rührer, Thermometer, Rückflusskühler und Tropftrichter, wurde eine 48%ige G/G Bromwasserstoffsäure (338 g, 2 mol) gefüllt. Dann wurde das Gemisch bei 105 ± 5°C erwärmt, und innerhalb von etwa 3 Stunden wurde eine Lösung von N-Acetyl-S-methyl-L-cystein (etwa 95%ig g/g, 184 g, 1 mol) in Wasser (90 g), hergestellt durch Mischen der Komponenten und durch Erwärmen unter Rühren bei 60–70°C zur vollständigen Auflösung, zugesetzt.
Am Ende der Zugabe wurde die Lösung bei 105°C für eine Dauer von 1 Stunde gehalten.
Die Lösung wurde auf 30–40°C abgekühlt, und eine 30%ige G/G, wässrige Lösung von Natriumhydroxid (270 g, 2 mol) wurde zugetropft, indem die Temperatur unter 60–70°C gehalten wurde.
L4S-Kohle (2 g) und Celite (6 g) wurden der erhaltenen Lösung zugesetzt, indem bei 60–70°C für eine Dauer von 15 Minuten gerührt wurde.
Das Gemisch wurde filtriert und der Reaktor und der Filter dann mit Wasser (20 ml) gewaschen. Die erhaltene wässrige Lösung wurde unter Vakuum bei einer Innentemperatur von 60–70°C zum Erhalt eine dicken Masse, die rührfähig war, mit einem Restvolumen von etwa 200 ml eingeengt.
Durch Halten des Gemischs unter Rühren bei der Temperatur von etwa 60°C wurde Methanol (580 g) zugesetzt, und ein Niederschlag bildete sich. Das Gemisch wurde auf 20°C innerhalb von 2 Stunden abgekühlt und nach weiteren 2 Stunden filtriert.
Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (2 × 40 g) unter Erhalt eines nassen Produkts (151 g) gewaschen, das, getrocknet unter Vakuum bei 40–50°C für eine Dauer von 16 Stunden, zu einem trockenen S-Methyl-L-cystein (109 g) führte.
¹H-NMR-Titer: 84% (interner Standard: Dimethylsulfoxid)
Bromide (argentometrischer Titer): 15%
Der Feststoff wurde dann in Methanol (300 g) suspendiert und unter Rückflusstemperatur für eine Dauer von 1 Stunde unter Stickstoff erwärmt.
Das erhaltene Gemisch wurde auf 20°C innerhalb von 2 Stunden abgekühlt und nach weiteren 2 Stunden bei dieser Temperatur filtriert.
Der erhaltene Feststoff wurde mit Methanol (2 × 15 g) gewaschen. Das nasse Produkt (94 g) wurde für eine Dauer von 16 Stunden unter Vakuum bei 40–50°C getrocknet, wodurch reines 5-Methyl-L-cystein (88 g) erhalten wurde.
¹H-NMR-Titer: 99% (interner Standard: Dimethylsulfoxid)
Bromide (argentometrischer Titer): 0,2%
[α]²⁰ _D = –29,7° (C = 1, H₂O)
Molare Ausbeute (berechnet unter Ausgang von N-Acetyl-L-cystein): 64,5%.

Claims

Verfahren zur Herstellung von 2-Alkylcysteinen der Formel
wobei R eine lineare oder verzweigte C₁-C₄-aliphatische Acylgruppe ist; das mit dem Sternchen markierte Kohlenstoffatom ein stereogenes Zentrum ist; umfassend die Behandlung einer Verbindung der Formel
wobei R₁ Wasserstoff oder eine lineare oder verzweigte C₁-C₆-aliphatische Acylgruppe oder eine Arylcarbonylgruppe oder eine Alkoxycarbonyl- oder Aryloxycarbonylgruppe ist, wobei die Alkyleinheit ein gegebenenfalls substituierts, linsares oder verzweigtes C₁-C₄-Alkyl ist; R₂ ein Wasserstoffatom oder eine gegebenenfalls substituierte lineare oder verzweigte C₁-C₆-Alkyl- oder eine gegebenenfalls substituierte Benzylgruppe ist; wobei das mit dem Sternchen markierte Kohlenstoffatom die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist; mit einem Dialkylcarbonat der Formel (RO)₂CO (III)wobei R die vorstehend angegebene Bedeutung aufweist; in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base; und die optionale Hydrolysereaktion, wenn eine oder beide der Gruppen R₁ und R₂, von Wasserstoff verschieden sind.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindung der Formel III Dimethylcarbonat oder Diethylcarbonat ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Verbindungen der Formel III und II in einem Molverhältnis von 0,5 : 1 bis 4 : 1 verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 3, wobei die Verbindungen der Formel III und II in einem Molverhältnis von 1,5 : 1 bis 2,5 : 1 verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base und die Verbindung der Formel II in einem Molverhältnis von 1 : 1 bis 5 : 1 verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 5, wobei die Base und die Verbindung der Formel II in einem Molverhältnis von 2 : 1 bis 3 : 1 verwendet werden.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei die Base ein Alkoxid der Formel RONa ist.
Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Base Natriummethoxid ist.
Verfahren nach Anspruch 1, wobei das Lösemittel ein Alkohol, ausgewählt aus Methanol, Ethanol, n-Propanol, Isopropanol, n-Butanol, sec-Butanol, Isobutanol, tert-Butanol oder Gemischen davon, ist.
Verfahren nach Anspruch 9, wobei das Lösemittel Methanol ist.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, wobei R₁ ein lineares oder verzweigtes C₁-C₆-aliphatisches Acyl ist.
Verfahren nach Anspruch 1, umfassend die Umsetzung einer Verbindung der Formel II, wobei R₁ Acetyl ist.
Verfahren zur Herstellung von S-Methylcystein, das die Behandlung von N-Acetylcystein mit Dimethylcarbonat in Gegenwart einer geeigneten organischen oder anorganischen Base und anschließende Hydrolysereaktion der N-Acetylgruppe umfasst.