DE2218221A1 - Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidinen - Google Patents
Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidinenInfo
- Publication number
- DE2218221A1 DE2218221A1 DE19722218221 DE2218221A DE2218221A1 DE 2218221 A1 DE2218221 A1 DE 2218221A1 DE 19722218221 DE19722218221 DE 19722218221 DE 2218221 A DE2218221 A DE 2218221A DE 2218221 A1 DE2218221 A1 DE 2218221A1
- Authority
- DE
- Germany
- Prior art keywords
- formula
- group
- compound
- hydrogen atom
- diamino
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Granted
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
- H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/2612—Auxiliary members for layer connectors, e.g. spacers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
DR. BERG DIPL.-ING. STAPF
PATENTANWÄLTE O *} 1 O O ^ Λ
8 MÜNCHEN QO, MAUERKIRCHERSTR. 43
Dr. Berg Dipl.-!ng. Stapf, 8 München 80, Mauerkircherstraße 45 ·
Ihr Schreiben Unser Zeichen Datum j>u U -IQ70
Anwaltsakte 22 293
Zusatz zu Patent ...
(Patentanmeldung ρ 17 2o ol2.3)
Be/tich
Zusatz zu Patent ...
(Patentanmeldung ρ 17 2o ol2.3)
Be/tich
l'he Wellcome foundation Limited
London/England
"Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyriniidinen11
Diese Erfindung betrifft die Herstellung von 2.4-Diamino-5-bensylpyri™idinen,
sovie die so berge "tollt en 2.*';—
als solche.
Es sind viele Verfahren zur Herstellung von 2.4-Diainino-
B 242 -2-
2098A5/ 1 22A
5-benzylpyrimidinen bekannt. i)iö Mehrzahl dieser Verfahren
benötigt als Ausgaugsaateriolien einen Benzaldehyd
oder ein ßenzoat,
Demgegenüber sieht dos in der Britischen Patentschrift
1 128 234 beschriebene Verfahren die Verwendung von
Phenol oder einesa Hieiioiderivot als Aus gangs material vor.
Das Phenolderivst wird su einer Mannich-Base durch Umsetzen
mit Forasaldehyd und einem sekundären Arnin umgewandelt.
Diese Mannicß-Base wird mit einem 2.4-disubetituierten
Pyrimidin, beispielsweise 2.4—uisainop^riiaidin,
unter Bildung des entsprechenden 2.4-disubstituierten-^^C^-itydrox^benzy^-pyrimidins
unbesetzt,- dss, wenn
gewünscht, iait einer Verbindung der Formel K-^Q1 worin k**
ein gesättigter oder ungesättigter iiohlenv/asserstoffrest,
der gegebenenfDlls, beispielsv;eise durch ein Chloratom,
substituiert ist und worin Q ein reaktionsfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, unter Bildung
eines 4'-0lH-Derivats umgesetzt wird. .
Es wurde nunmehr gefunden, daü die Reaktion zwischen der
ten Ausbeuten bewirkt werden kann, wenn das 2«4~ia8uiinopyriraidin
in 6-Stellung durch eiue Allcylthiogruppe substituiert
ist.
Weiterhin wurde unerwartet festgestellt, deß die erhol-209845/1224
8AD oRiGiNAL ~3~
tenen 2.4-Diamino-5-(4l-hydroxybenzyl)-6-alkylthiopyrimidine
mit der Verbindung E^Q unter Bildung des entsprechenden
4'-Derivats mit wesentlich verbesserten Ausbeuten
umgesetzt werden können im Vergleich zu den 2.4-Diamino-5-(4l-hydroxybenzyl)-pyrimidinen,
die keinen 6-Alkylthiosubstituenten aufweisen.
Die 6-Alkylthiogruppe kann leicht aus den 4'-Derivaten
durch Hydrogenolyse entfernt werden.
Weiterhin werden die Mannich-Basen-Ausgangsmaterialien sehr leicht aus im Handel verfügbaren Verbindungen bei
■wirtschaftlichen Preisen erhalten.
Es schafft demgemäß die vorliegende Erfindung ein Verfahren zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyriri)idinen
der allgemeinen Formel
(D,
12 4 S
•worin die Reste R , H , E und ür gleich oder verschieden
und jeder unabhängig voneinander ein V/a ss er st off atom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Alkoxygruppe ist,
wobei die Alkoxy- und Alkylgruppen jede 1 bis 12 Kohlen-209845/1224
stoffatome, vorzugsweise 1 bis 7 Kohlenstoffatome, insbesondere
1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalten und worin
R* ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest
mit bis zu 12 Kohlenstoffatomen ist, der gegebenenfalls durch ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, substituiert
ist, wozu man durch Hydrogenolyse der SR -Gruppe eine Verbindung der Formel
(II),
— OR*
worin R^ die gleiche Bedeutung wie R hat oder ein V/asserstoffatorn
ist und worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12,. vorzugsweise 1 bis 7» insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen
oder eine Aralkyigruppe wie eine Benzylgruppo ist, reduziert und im PaIIe, daß R^ Wasserstoff ist, man
die Hydroxylgruppe des dethiatierten Pyrimidine mit einer Verbindung der Formel RQ, v;orin Q ein reaktionsfähiges
Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, die ein Halogenatom, beispielsweise Jod, oder eine Sulfat- cder SuIfonatgruppe,
beispielsv/eise eine p-Toluolsulfonatgruppe sein '
kann, umsetzt.
Die Reaktion der Hydroxylgruppe mit der R^Q-Gruppe kann
in Gegenwart eines Säurebindemittels, beispielsv/eise einer 209845/1224 -5-
_5- 2278221
Base, die stark genug ist, das Phenatanion au bilden, bewirkt werden«
Pie Dethiatierung wird geeigneterweiße unter Verwendung eines großen Ubersehußes, beispielsweise des 6- bis 50-fachen
des Gewichts der Verbindung (II) ait Raney-iiickel
durchgeführt·. Die Hydrogenolyse kann ebenso unter Verwendung von ßaney-Kobalt oder durch katalytisch^ Hydrie~
rung unter Verwendung von \i3sserstoff in Gegenwart eines
Katalysators, wie Palladium-auf~Holakohley durchgeführt
werden. Die Spaltung wird normalerweise in einem polaren Lösungsmittel, wie eines Alkanol mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen, bei einer erhöhten Temperatur durchgeführt«
Die Verbindungen der Formel (I) weisen sowohl k;irksatakeit
gegen Malaria wie Bakterien euf (siehe J«. Am* CIiSiH* Soc·,
1951t 73, 3758). 2.4-Dianino-5-(3.4.5-triinethoxybaii2yl)-·
pyrinadin, bekannt als Trimethoprim (U,ö.-Pat©atschrift
2 9C9 522) hat ein breites antibakteriellas Spektrum, das
viele Graoi-positive Arten beinhaltet, aber ebenso gegeo
Arten der Familie Proteus wirksata ist· Ia Gemeinschaft mit
anderen 2·4—Diaraiuopyriraidinen ist es ein Konkurrent der
FoI- und Ji-'olinsäuren in Mikroorganismen, difj diese Nährstoffe
benötigen und ös kann die Inhibierung dor Dihydrofolatreduktase
in ^»treijtococcus faecalis nachgewiesen wer~
den. 'Wenn das Arzneimittel zusammen mit Sulfonamiden verebfolgt
ivird, wird ©ine stark potentielle Wirkung durch
209845/1224
die nachfolgende Blockade des biocheujiFchen Ablaufe, die
zu der de novo Synthese von Oocnzyuen 5' führt, beobachtet,
.Diese Potenaioruns kenn eowohl in vitro als auch bei
experiment!oilen Infekt ionen boi Mäusen bei ötopli^loeoccub
und Proteuö-Ärteu nachgewiesen werden. 2.4—Maaino-5-benz^lpj-rimidinc,
zu doaon irimethoprim und 2.4-Diomino~5""(p»/*—
diuiothoxybenz^l)-pjriaiidin, 'bekennt ala Diaveridin (U.b,-Patentschrift
2 G5"3 897) gehören, können oral in einer
ijewge von 1 mg/kg biß'^OnisZkg pro i'og verabfolgt v/orden«
Vorzugsweise v/erden diese YerbiDduncen in l'ablettenform
den zur Behandlung; vorgesehenen Säugern verabfolgt und i'riaethopria
kann vorteilhaft yit oulfomctlioxazol gegen bestimmte
/itiaungsinfelctionen genoincöti verabfolgt v;erden.
Ein weiterca Beispiel von Verbindungen dieser Art ist
(Orrcet-oprira), von äeu\ böliünnt ist, daß es antibDlcterielle
Wirksamkeit; und weiterhin coccidiostatische hi^enschaften
aufweist, v?enu es ait iiulfadiraethoxin kombiniert verabfolgt wird,
Me Verbindungen der iornel (U), worin Rr die Bedeutung
von fi* hat, können dadurch herzesteJ It v;erden, ύυα mavi
eine Verbindung der formel
-7-
209845/1224
221822
OH
(in),
a p Il
worin die Reste R , R , E ,
und R die voraus definier-
ten Bedeutungen haben, mit einer Verbindung R^Q, worm Q
und R* die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt*
Die Reaktion wird normalerweise in Gegenwart eines Säurebindeniittels
wie einer Base, die stark genug ist, das Phenatanion zu bilden, durchgeführt,
R^ ist vorzugsweise ein gesättigter oder ungesättigter
Kohlenwasserstoffrest, der nicht mehr als 4- Kohlenstoff~
otome enthält, vorzugsweise zumeist eine Methylgruppe.
V/enn Ir eine Alkylgruppe ist, ist die Reaktion von R^Q.
mit einer Verbindung der Formel (IH-) natürlich eine Alkylierung, die unter Verwendung herkömmlicher Verfahren, wie
sie dem Fachmann bekannt sind, durchgeführt werden kann. Beispielsweise kann eine Verbindung der Formel (III.) mit
einem Alkylhalogenid, -sulfat oder -sulfonat unter basischen
Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel·, wie Dimethylsulfoxid
oder einem Alkanol umgesetzt werden. Die Alkylierung kann bei Raumtemperatur durchgeführt werden,
wobei jedoch, wenn höhere Reaktionsgeschwindigkeiten ge-209845/1224 -8-
wünscht werden, erhöhte Temperaturen verwendet werden können. Basische Bedingungen können durch Verwendung
eines molaren Äquivalents oder eines leicht molaren Überschusses einer Base, wie Kaliumhydroxyd oder Natriumalkoxid,
erreicht werden.
Die Verbindungen der Formel (III) können vorteilhafterweise
dadurch hergestellt werden, daß man ein substituiertes Pyrimidin der allgemeinen Formel
(IV)l
- · SR .
worin K die oben angegebene Bedeutung hat, mit einer
Mannich-Base der allgemeinen Formel
1 2 4- 5
worm H1E1R. und K^ die oben angegebene Bedeutung
haben und Z eine sekundäre Aminogruppe ist, umsetzt.
Z ist vorzugsweise entweder eine Malkylaminogruppe der
7 8 7 8
Formel HB'R , worin Rr und S gleiche oder verschiedene
Alkylgruppen oder eine cyclische Aminogruppe mit beispiels
2 0 9 8 A 5 / 1 2 2 4 -9-
weise bis zu 10 Kohlenstoffatomen, beispielsweise eine Pyrrolidin.-, Piperidin-, Morpholine oder IJ-iiethylipiperöain·«
gruppe sind,
Sine bevorzugte Unterklasse der Mannich-Basen (V) ist
1 2 4· 5
die, worin R , -R , K und Pi nicht insgesamt die gle3.che
die, worin R , -R , K und Pi nicht insgesamt die gle3.che
1 -1I
Bedeutung haben· Insbesondere sind χί und it" wasserstof£-
2 4
atome und R und R Alkyl-, Alkoxygrupps oder Halogenetoma
die jedoch nicht notwendigerweise gleich sind. Besonders
bevorzugte Jieißpielo&ind aolche Verbindungen, worin Ii
und/oder H Methyls Äthyl, iLtlioxy, Kethoxy oder Brom sind.
Die Reaktion der Mannich-Bsso (V) mit dem Pyriraidin der
Pormel (IV) kann in einem polaren (protonischen odex* nicht
protonischen) Lößungsiaittel durchgeführt; worden» wobei die
ses voraugsweisö einen Siedepunkt ubor 100°0 hat» Zu geeigneten
Lösungstaitteln geh&ren ^thylenglycol^ rdraethyl»
sulfoxid, Uiraethylforoaraid, Wssaer, Pentanol9 Oyclohexsnol
und ß-Methoxyäthanol.
Dos Lösungsmittel sollte vorzugsweise ait den fieaktionspartcorn
verträglich sein und nicht chemisch mit den Keskfionspsrl-aorn
oder den lie&küionaprodulcben reagior&u. Die
Ke3ktion kann bei einer ernöhten ieaperatur im Bereich
von 100 bis 2GO0C, vorzugsweise von 110 bis 1600O durchgeführt
worden«
jßine inerte Atmosphäre, wie Stickstoff» wird norm»!erweise
209845/1224 -10-
verwendet, uoi Verluste durch Oxidation dor ^eoktionnpsrtner
oder des Produkts, besonders der Oxiaotions-euijfindliehen
Phenol-Hannich-Bose und deren Kesktionsproclukt zu
verringern«
Die Verwendung eines basischen Katalysators, ivie eines
Alkoxids, beispielsweise Hotriunimethoxid, oder einoa Alkalimetallhydroxid
ο , beispielsweise von Koliunhydrcxid, zur
Erhöhung dor Reaktionsgeschwindigkeit, hat sich a Iu vorteilhaft
erwiesen·
Die vorliegende .Lrfinduag betrifft daher ein Verehren zur
Herstellung von Verbindungen der allgemeinen Foraol (I), wozu man die nachfolgenden Stufen durchführt, nämlich:
(a) die Honnich-Base der Poriael (V) axt dea tjub
ten x'^rimidin der Forrael (IV) unter Bildung einer Verbiuäung
der I'Oriöel (III) umsetzt,
(b) die Verbindung der Foi'mel (III) mit einer Verbindung
der Forael K-^Q, v;orin Hr und Q die voraus definierte Bedeutung
hoben, unter Bildung einer Verbindung der Formel (II), vicrin κ- die gleich© Bedeutung v.'ie ti h?t>
'insetzt
und dann
(c) durch Ifydrogenolysö die Alkylthiogruppo SH, worin ii
die voraus definierte Bedeutung hat, unter Bildung der gewünschten Verbindung der Formel (I) entfernt.
-11-
209845/1224
ORIGINAL INSPECTED
2 4·
Id den erfindungs^jeinäßen Verfahren sind Il und S zweckffläßigerweise
Alkylgruppea oder Kalogenatoiae, weil die
Phenole,beispielsweise 2,6-BiiöethylpbenQl oder 2.&-M-bromphcnol,
aus denen die entsprechenden Hannich~Basen
der Ifornel (IV) durch Keaktion mit !Formaldehyd und einem
sekundären Aniin hergestellt werden können, leicht im Handel
erhältlich sind. Darüber hinaus sind die Ausbeuten, die
caon bei den oben angegebenen Verfahren dann erhält, wenn
Ii und ü Alkylgruppen oder Halogenatome sind, besondej?s
gut.
Eine weitere bevorzugte Ausführungsforra der vorliegenden
Erfindung besteht in der Verwendung von Verbindungen, bei
2 4 denen wenigstens einer der Keste H und It eine Alkoxygruppe,
zum Beispiel liethoxy- oder iltaoxygruppe ist, weil
solche Verfahren die Herstellung der nachfolgend ange(jebc~
non besonders wertvollen entibskteriellen und potenzierenden iiittel beinhalten: 2.4-Diaiaino~5*-($»^«5~triiaethoxy<»
in und dessen J^^-.^-i'riätboxyhomologj
und 2·4~
V/eiterhin betrifft die Erfindung die neuen
dukte der JPormeln (II) und (III).
xde nachfolgenden Beispiel© erläutern die Erfindung,
-12-2098A5/122A
2.6-Diäthyl-4-(H.K-äinietbylöraiaonieth^l)~phenol wird dadurch
hergestellt, daß man 2.6-Diäthylphenol (dieses hörgestellt
durch Hydrolysieren des Diazoniumsalze;:; von 2.6-Diäthylanilin)
mit Porraaldehyd und Diaethylerain umsetzt.
Zu einer Lösung von Katriuniiaethoxid (0,64 g) in Athylenglycol
(225 Ql) wurde unter Rühren 2.6--:Diäth;yl-4~(iwi;-diaethyl8rainomethyl)-phönol
(24,5 g) und 2.4—Mafflino-6-methylthiopyrimidin
(19»5 ß) zugegeben· Dss Kesktionsgüaisch
wurde 5 Stunden bei 140 bis 1500G erhitzt, gekühlt
und zu Wasser zugegeben. Es trennt eich ein gelbes Harz
8b. Dieses wurde in Aceton gelöst, üit balasuure angesäuert und auf einen Dampfbad erhitzt. Es trennt sich ein
Feststoff ob, der mit ^thjylacetat und ^ther extrahiert,
danach aus Äceton/Hethanol unter Zunilfenahno von Holzkohle
utnkristallißiert wurde» i^as Produkt, 2.4-Diaaiiao-
hydrochlorid, Schmelzpunkt 210 bis 2120C (Zerfall) wurde
in 60,viger Ausbeute erhalten.
.L-iüfl Lösung von ciieseai i'^Timi.diu (3>iO &) uud liaCx*iv.mraeth^lat
(0,91 g) in Uimeth^lsulfoxid (52 al) wurde in
einen Eisbad gekühlt und MethylJodid (0,58 ml) zugegeben.
Das Gemisch wurde verschlossen und 24 ütundeo bei üaurntemperatur
gehalten, wonach das Lösungsmittel entfernt wurde. Das Harz wurde mit iiatriuohydroxid extrahiert, um
-13-209845/1224
ORIGINAL INSPECTED
irgendein phenolisches Material au entfernen und dann in
Äthanol gelöst und zu eineia Hydrochloridsolz durch Zugabe von Sslssäure umgewandelt. Der erhaltene ]?eststoff wurde
aus ethanol umkristallisiert, wodurch man 2.4-Biamino·»
chlorid (1,5 g)> üchtnel2punkt 215 bis 21S0C, erhielt.
Bine Portion von 1,0 g dieses .Produkts in 73 öl Äthanol
wurde am Hückfluß erhitzt und ?,5 g frisch aktiviertes
Haney-Kickel während 2t5 Stunden angegeben, Bas Rühren
und Erhitzen wurde weite.ro 9 Stunden fortgesetzt» wonach
das Raney-Iiickel abfiltriert und mit Äthanol gewaschen
wurde. Die Lösung wurde ζην Trockne verdaspft und aus
Äthouol/lther wit Hilfe von Holzkohle umkristallisiert»
wodurch man 2.4-ΰχδη)ίηο-5~($·5-ί3.ί-^1ι^1«-"?ΐ—οΘΐίΐθ3^θη^1)-pyrifflidin
(0,2 g) als weiße Plättchen* Schmelzpunkt 155
bis 1540C, und sit richtiger Eleaentaranalys© erhielt.
Die UV-iiaxima waren bei 270Am (iiatiou) und bei 2S7/Ues
(neutrale ßpeziea).
Ein Heaktionsgeraisch aus 2,4-Diaiaino-6-iaeth5lthiopyriraidin
(9»9 s) und iiatriummethoxid (2,^- g) in Athylenglycol
(60 ml) wurde 4 stunden unter iStickstoff erhitzt, Nach
Kühlen auf Raumtemperatur wurde es mit Essigsäure neutralisiert. Kach Verdarapfen eines !Teils des Athylenglycols
209845/1224
und mehreren l'ogen Stehenlassen hotte sich ein Feststoff
(10,4 g) niedergeschlagen« Weitere 0,6 g Peststoff wurden
ens den Mutterlaugen dodurch erhalten, daß man die Ausfällung
durch üieüeri in V/asser bewirkte. Die .Kohausbeute
betrug 11,4 g (89>^ der theoretischen Menge).
Zu einer Lösung dieses Rohprodukts (6,5 g) in Dimethylsulfoxid
(25 al) wiircto eine Lösung von iiytriummeühoxid
Oi 05 lO in Misethylsulfoxid (10 ral) isug-osöben· Dann wurde l'iethyljodid (2,8 g) zugegeben und dos Keaktionsgemiach
4ö Stunden bei Houateiaperatur stehenlassen, Dae Löaungaraittel
wurde durch Verdarapfeu unter reduziertem Druck
entfernt und der iviickstond mit einer Lösung von verdünntem
l'atriunjhydroxid extrahiex't» Der verbleibende i?oststoff
wurde gut mit Wasser gewaschou und getrocknet, wodurch men
6 E (93/* dor theoretischen honge) S.^-i/iataino-^-^^1 «41.5'-
bis 1790C (umkristallisiert aus Athjlacefcat) erhielt.
Ein Geraisch von dem oben angegebenen Produkt (1 g)T At as η f. J
(50 cal), Ammoniuinhydroxid (1 ml) und frisch aktiviertes
l (6 g) vrurdo orfcitat und 6 frtuadou {;eraiv/.t.
Das heiße Keoktionsgemisch v;urde filtriert und da£5 BiI-tret
verdaiapft unter Bildung einer 54>üißen Auebeute von
Triraethopriia, 2.4-l>iaoino-5-(5,4.5-trimotboxybenzjl)-pyriniidin,
Schmelzpunkt 198 bis 200°C(Urakristallisieren
-15-845/122A
bus Äthanol)·
luII-Diraetliyl-5«5-di-t~butyl~^-hydroxybenzylsmin (5*06 g)
/ßo£field u.a., J. Am, Chein. ooc, 79» 5019 (1957j>7 wurde
mit 2·4~Mamino-6-üiethylthiopyriinidin (5,0 g) nach dozi
Verfahren von Beispiel 1 umgesetzt, wodurch man 2·4~Μ-
pyriuidin, 5»5 6 (67^igö Ausbeute) erhielt· Bös i^rodukt
wurde eis Hydrochlorid durch Umkristallisieren aus Äthanol
gereinigt; Schmelzpunkt 218 bis 221,5°.
Dieses Produkt wurde ait Hethyljodid behandelt unter Bildung
von 2.^Di8taino-5"-(5»5-di-t-butyl-4-rnethoxybensyl)-6-niethylthiopyriniidinbjdrochloriä,
Schmelzpunkt 215 bis 216 , aus Athanol/Äthylscetat.
^/Analyse: Errechnet fur Cp^H^pK^OS.HOl:
^/Analyse: Errechnet fur Cp^H^pK^OS.HOl:
>&« 59,55 G, 7,82 H, 15»1ö H
Gefunden £x 59,70 C, 7,85 H, 15,14 1*7
Die Methylthiogruppe wurde aus dem vorausgehenden
din Jurch ßohandlung ait Roney-iiicke-1, feie im
beschrieben, entfernt. Men erhielt 2.4-J)ianjino-5-(5.5-dit-butyl-4-taethoxybenzyl)-pyriiaidin
in 56piger Ausbeute. Das Produkt hatte, wenn es als das Hydrochlorid durch Uakristallißieren
aus Äthanol gereinigt vmrde, einen SchraeiE
-16-2098A5/122A
punkt bei 272 bis 275° -
/Analyse: Errechnet für O20H70N^
#: 63,39 C, 8,25 H, 14,78 N.
Gefunden?«': 63,39 C, 8,35 H, 14,70 n7.
Zu einer Lösung von 2.4-Diainino-6-mercaptopyrimidin
(26,4 g) in N Natriumhydroxid (185 nl) wurde iithylbroraid
(20,3 ß") und ausreichend Äthanol zugegeben, um eine einzige
Phase zu erhalten. Nach 24 Stunden Stehenlassen bei Raumtemperatur wurde das Reektionsgemisch filtriert, dos
Filtrat durch Verdampfen konzentriert und auf p„ 5 bis 6
angesäuerte. Dieses wurde dann abgeschreckt, wodurch rc a n 2.4-Diamino-6-äthylthiopyriniäin (20 g), Schmelzpunkt;
152,5 his 153,5°O nach Umkristallisieren aus Äthanol
erhielt.
Zu einer Lösung, von Natrium-ethoxid (3,85 g) in Äthylenglycol
(II5 ml) wurde unter Rühren 2.4-Diarnino-6-äthylthiopyrirnidin
(11,0 g) und H.U-Dimethyl-3.5-din]ethoxy-4-hydroxybenzylaminhydrochlorid
(16,Q g) zugegeben. Das Reaktionsgemisch viurde bei 140 bis 1500G. 4,£ Stunden
unter Stickstoff erhitzt, mit Eisessig neutralisiert und dann auf O0G. gekühlt. Das ausgefällte Produkt wurde durch
Filtrieren entfernt, mit Wasser und Äther gewaschen und getrocknet, wodurch man 2.4-Diamino~5~(3.5-dimethoxy-4-
hydroxybenzyl)-6-äthylthiopyrimidin (18 g) erhielt, das
209845/1224 ^
bei 185,5 bis 187,5°C nach Umkristallisieren aus Äthanol,
schmilzt.
Eine Lösung von 2.4-Diamino-5~(3.5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-äthylthiopyrimidin
(6g ) und Natriummethoxid (O j 97 g) in Dim ethylsulf oxid (75 ml.) wurde gekühlt und
Methyljodid (2,56 g) wurde zugegeben. Das Reaktionsgemisch
wurde bei Raumtemperatur 5 -Tage stehenlassen. Das
Lösungsmittel wurde verdampft und der Rückstand mit N
Natriumhydroxid extrahiert, wodurch man 2.4-Diamino-5-(3.4.5-trimethoxybenzyl)-6-äthylthiopyrimidin
(8 g) erhielt mit einem Schmelzpunkt bei 177 bis T79°C nach Umkristallisieren
aus Äthanol.
•Eine Lösung von 2.4-Diamino-5~(3.4-.5~trimethoxybenzyl)~
6-äthylthiopyrimidin (1,5 g) in Äthanol C/^ ml) wurde unter
Rühren am Rückfluß erhitzt, während frisch aktiviertes Raney-Kickel (15 g) während 2 Stunden zugegeben wurde
Der Rückfluß wurde weitere 3 Stunden fortgesetzt, das Raney-Nickel durch Filtrieren entfernt und das Lösungsmittel
verdampft. Das erhaltene 2.4-Diamino-5-(5.zt-.5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin
(Trimethoprim) wurde aus Ätha nol umkristallisiert, wodurch man 325 Mg Produkt mit eine.
Schmelzpunkt von 199 bis 2010C erhielt.
Es wurde das Verfahren von Beispiel 4 verwendet, ausge-
■ . -18-
. 209845/ 1 224
■nommen daß n-Butylbromid (25,5 s) anstelle von Äthylbromid
verwendet wurde, wobei man 2.4-Diauiino-6-n~butylthiopyriraidin
erhielt. Dieses vmrde als Hydrochlorid
(35 g) durch Zugabe von Salzsäure isoliert. Nach Umkristallisieren
aus Äthanol hat das Hydrochloridhydrat einen Schmelzpunkt bei 155 bis 0
Nach dem Verfahren von Beispiel 4 lieferte das oben angegebene Pyrimidinhydrochlorid (20 g) N.N-Diniethyl»^.5-diroethoxy-4~hydroxybenzylaB)inhydrochlorid
(21,2 g) und Natriummethoxid (10,3 g) in trockenem Äthyl en glycol (210
ml) 2,/+-Diamino-5-(3«5-di^ethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-nbutylthiopyriraidin
(27 g), Schmelzpunkt 154 bis 1560C
nach Umkristallisieren aus Methanol.
Dieses Material (6,5 g) wurde rcethyliert, wodurch man
2.4-Diamino-5-(3' .4-' .5'-triniethoxybenzyl)-6-n-butylthiopyrimidin
nach' dem Verfahren von Beispiel 4 erhielt, wozu man Methyljodid (2,5 g) und Natriummethoxid (1,04 g) in
Dimethylsulfoxid (70 ml) erhielt. Die Ausbeute betrug
2,0 g Produkt, Schmelzpunkt bei 119,5 bis 120,50C nach
Umkristallisieren aus Äthanol.
Dieses Produkt (0,75 g) vmrde mit Raney-Kickel (I5 g) in
Äthanol (20 ml) dethiatiert unter Bildung von Trimethoprim (15 mg), Schmelzpunkt 199 bis 2010G.
-19-209845/1224
Das Verfahren wurde nach Beispiel 4 durchgeführt, ausgenommen
daß n-Hexylbromid (51,7 g) anstelle von n-Butylbromid
verwendet wurde, wodurch man 2.4~Diamino-6-hexylthiopyriraidin
(38 g), Schmelzpunkt 82 bis 840C nach Um- ·".kristallisieren aus Äthanol erhielt.
Wieder nach dem Verfahren von Beispiel 4 wurde das oben angegebene Pyrimidin (14 g), K JT-Dimethyl-3.5-c!-imethoxy--4-hydroxybenzylamirlhydrochlorid
(15,4 g) und Natriummethylat
(3,7 g) in 140 ml üthylenglycol sich umsetzen lassen, wodurch man 2.4-Diaraino-5-(3.5-diniethoxy-4-hydroxybeuzyl)-6-n-hexylthiopyriroidin
(15 g), Schmelzpunkt 150 bis 152OC nach Umkristallisieren aus Methanol,
erhielt.
Dieses Material (6 g) wurde unter Verwendung von Methy1-jodid
(2,2 g) und Natriummethoxid (0,83 g) in Dimethyl-
's
sulfoxid (60 rnl) unter Bildung von 2.4-Diauiino-5~(3.4."5-trimothoxybenzyl)-6-n-hexylthiopyriraidin
(5,5 s), Schmelzpunkt 120 bis 122°C nach Umkristallisieren aus Äthanol,
methyliert.
Von diesem Produkt ließ man Q,2 g in 50 ml Ethanol.sich
mit Roney-Kickel (20 g) umsetzen, wodurch man Trimethoprim
(170 mg), Schmelzpunkt 198 bis 2000C nach Umkristallisieren
aus Äthanol, erhielt.
-20-209845/1224
2.6-.Di-u~prop,ylpaonol ^ülaisen, i-.im., 4-1Ö, 92? wird mit
PorciClin und ι,-icitithylömin in Äthanol noch den) Verfahren
von Loffiold u.a. (J. Ata, Chenu^oc, 79» Ü&19 (1957)) i'^
den Isopropylünölogen behandelt, wodurch aan ii.K-Di
erhält.
Ein Gemisch von 2Λ—JJiuijino-o-netuylthiop^riniidin, einer
äquivöleuten ilengo ii.^-Idiaothi'l-^^^-'Ji-n-prop^l-'-t—hj'drox^·-
uucl 0,1 äquivalenten listriumueth^lat; v/ird in
in einer Btickstoffstmoaphäro 5 iJtunderi bei
C erhitzt;« Dann wir 1 uor größte x'eil de& Glycols uuter
Vakuum entfernt und der iiückstx'iid niit verschied cn on
Volußio·] Wassei· verdünnt and danach Kit Essigsäure neutriiliöiert.
Man erhält auf diese Weise 2.4—i)isüiuo-5-(5«5-di-n-prcp^l-^i—hj:Qro>^ybeusi.'l)-6-Lieth^lthiop^i'iaidin,
üü.j durch unwsndlung in sein iijdrochlorid gereinigt und aus
ethanol umkristallisiert wird, Das il^drochloridsala viird
in Minothylßulfoxid gelöst, v/onach man 2 äquivalente i-ia—
triuratnothylet zugibt, uia dos wetriuiaoala dcü Phenols au
erhalten. H^n rjibt dam:« 1 Äquivalent Methyljodid au. kon ·
läßt aio.Löüunü in einem verschlosEGiien Kolben 4ö Stunden
stehen, wonach das Dimethylsulfoxid unter Vakuum entfernt
wird, lter Idickstaud wird i.iit wartaea verdünnt era Natriumhydroxid
extrahiert, uta irgendwelches phenolisches Hotorial
zu entfernen. Der unlösliche .Feststoff wird isoliert und
209845/1224 -21-
BAD OBIGiNAL
gut mit Wasser gewaschen. Dieses Produkt, 2»4-Diarnino-5-(3,5-di-n-propyl-4-methoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin,
wird, dann in heißem Äthanol gelöst und aktives Raney-Nickel
(das 6- bis 1O-faehe des Gewichts des Pyrimidine) zugegeben Das Gemisch wird gerührt und am Rückfluß mehrere Stunden
erhitzt. Im Ablauf der Dethiatierimg folgt man entsprechend
den Änderungen des Ultraviolettabsorptionsspektrums, wobei diese durch einen Verlust in dem uv Maximum bei 307/um
gekennzeichnet ist. Wenn die Reaktion abgelaufen ist, wird das Nickel abfiltriert und das Äthanol auf ein geringes
Volumen konzentriert und·abgeschreckt. Man erhält
auf diese V/eise 2.4-Diamino~5-(3°5-di-n-propyl-4--inethoxybenzyl)-pyrimidin.
Das Produkt kann durch die Umwandlung in sein Hydrochloridsalz gereinigt und danach aus Äthanol/
Äther, Schmelzpunkt 263 bis 267°C (Zerfall), auskristallisiert
werden.
Beispiel 8
Beispiel 8
2.4- Diamino-3-($.5-d-iäthyl-4- oct.yloxybenzyl)-pyrimidin.
2.4- Diarnino-5-(3.5-<3iäthyl-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrirnidin
(siehe Beispiel 1) wird mit n-Octylbromid in Dimethylsulfoxid in ähnlicher V/eise wie in Beispiel 1
alky3.iert. ausgenommen daß das Reaktionsgemisch auf dem Dampfbad über Nacht erhitzt wird. Man erhält auf dies'?
Weise 2.4-Diatnino-5-(3«5-cliäthyl-4-octyloxybenzyl)-6-methylthiopyriraidin,
das mit Raney-Nickel nach dem Verfahren von Beispiel 1 dethiatiert wird, wodurch man 2.4-
Diamino-5-(3.5-diäthyl-4-octyloxybenzyl)-pyrimidin erhält.
209845/1224 _22_
B>ei£p_iel__9
Ein Gemisch von li.K-.l)ioiethyl~.3.5-<äüsopropyl-4~hydroxybenayl&ain
(23,5 g) /βοΐfield u.a., J. Ära. Chem. Soc,
79, 5019 (-195727, 2^-Disniino-6-methylthiopyrimidin (15,6
Natriiimmethoxid (0,60 g) und Äthylenglycol (125 ml) wurde
in ähnlicher V/eise wie .in Beispiel 1 behandelt; wodurch
man 2,4-Diamino-y-(? ■ ;V-diisopropyM— hydroxybenzyl)-6~
methjlthicpyriiiiiciia erhält; Ausbeute 29 g Rohprodukt (85/j)
Des Produkt v/i;.::-de durch Umwandlung in das Hydrochloridsalz
mit Äthanol plus Salssäure gereinigt und dann aus Äthanol
uskristsllisiex't. IUe uv Maxima bei v>-, 12 waren 296 und
211 Ana, Bei p„ 2 waren die Maxima 307- und 200 um.
/Analyse; .Errechnet für C^glwN^OS'HCl:
■ %: 55,45 G3 7,11 II, 14-,6J N.
Gofunden ^: 56,25 G, 7,05 H, 14,57 W- '
Das oben angegebene Produkt (25 g) wurde mit l-iethyljodid
(10,6 g) unter Verwendung· des Verfahrens von Beispiel 1 behandelt, wodurch man 2,4-i)ismino-5-(3.5-diisopropyl-'!—
metliOxybenzyJj-S-methylthiopyriraidinhydrochlorid (13 g),
öchrnelapunki; bei 280 C (Zerfall) erhielt.'
/Analyse: Errechnet für G^qH^oN^,OS°HCl:
foi 57,48 C, 7,36 H, 14,11 N.
Gefunden #: 57,70- C, 7,39 H, 14,19
3 g dieses Produkts wurden in 50 ml heißem Äthanol gelöst
.209845/1224
ORJGiNAL iNSPECTED
am Rückfluß mit ungefähr 30 g aktiviertem Kaney-Nickel
ΊΟ stunden erhitzt. Dem Abl&uf der Reaktion kouatc men
durch Beobachtung der Änderung im uv i-isxiiauta in saurer
I'Orra von 507 auf 272 ψι folien- Des nickel wurde dann
ßua der heißen Lösung abgetrennt und clsa ITiltrat konzentriert,
wodurch Esau 1 g (4-32) 2.4~Di8mino~5-(3.5~diisc~
proijyl-4~V'5ethoxybenzyl)-pyriinidin$ öchnelapunkt 205
2070C nach Umkristallisieren aus Äthanol, erhielt.
^/Tnalyse: ixrechnet für 0ΐ5Η26Κ4·ϋ:
%x 68,76 C0 8,$4 il, 17,82 K
Gefunden />* 68,76 C, 8,4-3 H, 17,67 |]7*
Keispiol 10
thiopyriuidin wird in heißem i^thauol gelöst und mit dem
1ü~fachen seines Gerichts ait aktiviert©?] Haney-xÜckel
unter 10 Stunden Lraitaen ein Räckfluü behandelt» Dss nickel
wird von der heizen Lösung abfiltriert und der isiekeikuchen
v:eiter ait heißeia iioth^lcelloeolve und Dimethylforcismid
extrahiert. Lurch Kühlen und konzentrieren der gemischten Lxtrökte erhält aan 2.4-Meßiino-5~(3»5-<ii~
aethoi^f-^·-h5rdroxjbca3vl)-p-'riaidin , Schnielzpunkt 265 bis
27C0C (Zorfoll).
—Patentsneprüche-
-24-
2098A5/122A
Claims (1)
- Patentansprüche :Verfahren zur Herstellung eines 2.4-Diainino-5-benzylpyrimidin der allgemeinen Formel(D,1 2 4 5
worin die Reste R- , R , R und Ir gleich oder verschieden und jeder unabhängig voneinander ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe oder eine Älkoxygruppe sind, wobei jede der Alkoxy- und Alkylgruppen 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 7» insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatome enthalt und worin R^ ein gesättigter oder ungesättigter Kohlenwasserstoffrest ist, der bis zu 12 Kohlenstoffatowe enthält, wobei er gegebenenfalls durch ein Halogenatom, beispielsweise Chlor, substituiert ist, dadurch gekennzeichnet , daß man mittels Hydrogenolyse der SR -Gruppe eine Verbindung der Formel■ 1(II),-25-209845/1224ORIGINAL INSPECTEDworin ir die Bedeutung von R^ hat oder ein Wasserstoffatom ist und worin R eine Alkylgruppe mit 1 bis 12, vorzugsweise 1 bis 7» insbesondere 1 bis 4 Kohlenstoffatomen oder eine Aralkylgruppe wie Benzyl ist, reduziert,und im Folie, daß Br Wasserstoff ist, die Hydroxylgruppe des dethiotierten Pyrluidins mit einer Verbindung der Formel l'^Q, worin Q ein reaktiotisfähiges Atom oder eine reaktionsfähige Gruppe ist, umsetzt»2» Verfehren gemäß Anspruch 1 dadurch gekennzeichnet , daß man eine Verbindung verwendet, vjorin K^ ein Wasser stoff atom ist.3, Verfahren gemäß Anspruch 2 dadurch gekennzeichnet , daß raan eine Verbindung verwendet, worin Q ein Halogenatoui oder eine sulfat- oder bulfonatgruppe ist.4. Verfahren geraäß Anspruch J dadurch gekennzeichnet , daß Ban eine Verbindung verwendet» worin Q ein Jodatoa ist.5>. Verfahren geuiäß einem der irorausgchenüen Aauprücbü 2 bis 4 dadurch gekennzeichnet, dsß ooü die Keaktion mit der Verbindung der Formel HQ in Gegenwart eines oäurobinderaittels üurcnführt.-26-209845/12245» Verführen gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet» daß man die Hydrogenolyse dor SR -Gruppe unter Verwendung von itsno^- Kiekel durchfuhrt.7. Verfahren gemäß oinem der vorausgehenden Ansprücho dadurch gekennzeichnet, daß inen eine Vorbindung verwendet, worin die Reste R und R Wasserotoffatome, K und R Metnoxygruppen sind und it* eine Methylgruppe ist.8· Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet,^ρ cman eine Verbindung verv/endet, worin die Reste R und R^ *aßserctoffatome, R und R^ Kethylgruppon sind und H oine Metijoxygruppe ist·9t Verfahren gemäß einera der vorausgehenden Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, deß Utiü eine Verbindung verwendet, v/orin die Reste fi und K^ Voaaerstoff, ii und i; At hoxy gruppen sind und iP ein ο '•^^lcruppe ist.«u, Verfahren gemäß einen) der Ansprüche 1 bis 6 d ο ~ durch* gekennzeichnet, doiS tian eino Verbindung verwendet, worin R und ir eassersboff, Iv2 und209845/1224 ~2?~BAD ORIGINALR^ Äthylgruppen sind und R^ eine Methylgruppe ist.11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6 dadurch gekennzeichnet, daß die Reste r'1 , R2 und R^ Wasserstoff sind, Ir eine Methylgruppe undR eine Methoxygruppe ist.12. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß man die Verbindung der Formel (II) dadurch herstellt, daß man ein substituiertes Pyrimidin der allgemeinen Formel(IV)1worin R die im Anspruch 1 definierte Bedeutung hat, mit einer Mannich-Base der allgemeinen Formel.2OD,12 4 Sworin die Reste R. , R ,R und R^ irgendeine der in den vorausgehenden Ansprüchen "definierten Bedeutungen haben-28-2098 45/1224ORfQiNAL INSPECTED- 28 und worin Z eine sekundäre Aminogruppe ist, umsetzt.13· Verfahren gemäß Anspruch 12 dadurch gekennzeichnet, daß man eine Verbindung verwen-7 8 det, worin Z eine Dialkylaminogruppe der Formel NR'K ist, worin R' und R gleiche oder verschiedene Alkylgruppen oder eine cyclische Aminogruppe mit beispielsweise bis zu 10 Kohlenstoffatomen ist.14. Verfahren gemäß einem der vorausgehenden Ansprüche dadurch gekennzeichnet, daß man die Reaktion der Mannich-Base der Formel (V) mit dem Pyrimidin der Formel (IV) in einem polaren oder nicht protonischen Lösungsmittel durchführt.15· Verfahren gemäß Anspruch 1 im wesentlichen wie vorausgehend unter Bezugnahme auf irgendeines der vorausgehenden Beispiele beschrieben.16. 2.4--Diaraino-5-benzylpyrimidin der Formel (I), sofern es uach einem Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1 bis 15 hergestellt ist.17. 2.4~Diamino-5-benzylpyrimidin der Formel (II):-29-209845/1224worin die Reste r'1 , R2, R^', R , 1 definierte Bedeutung haben.und R die im Anspruch18. 2.4~-Diaraino-5~benzylpyrimidin der Formel (II) gemäß Anspruch 17 dadurch gekennzeichnet,1 2 5daß R eine Methylgruppe, R und R^ Wasserstoffatome, R eine Methoxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe sind.19. 2.4-Diamino-5-benzylpyriraidin der Formel (II) gemäß Anspruch I7 dadurch gekennzeichnet,1
daß R undWasserstoffatome sind.20. 2.4-Diaraino-5-benzylpyrimidin der DOrraol (II) genäß Anspruch 19 dadurch .gekennzeichnet, daß R und R Methoxygruppen und R^ ein Wasserstoffatora oder eine Methylgruppe sind.21. 2.4-Diainino-5-benzylpyrimidin der Formel (II) gemäß-30-209845/1224Anspruch 19 dadurch gekennzeichnet,2 4 - 6'daß R ein Wasserstoffatom, R eine Methoxygruppe und R ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.22. 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidIn der Formel (II) gernäßAnspruch 19 dadurch gekennzeichnet,2 4·· 31daß R und R -Athoxygruppen sind und R^ ein Wasserstoffatom ,oder eine Ithylgruppe ist.23. 2.4-Diamino-5-benzylpyrinjidin der Formel (II) gemäßAnspruch 19 dadurch gekennzeichnet,2 4·· 5S1daß R und R Athylgruppen sind und T&r ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe ist.24. 2.4~Diatnino-5~benzylpyriaiidin der Formel (II) gemäß Anspruch 17 im wesentlichen wie vorausgehend unter Hinweis auf eines der vorausgehenden Beispiele beschrieben.209845/1224
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
GB964071A GB1401612A (en) | 1971-04-16 | 1971-04-16 | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and preparations thereof |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
DE2218221A1 true DE2218221A1 (de) | 1972-11-02 |
DE2218221B2 DE2218221B2 (de) | 1978-05-24 |
DE2218221C3 DE2218221C3 (de) | 1979-02-01 |
Family
ID=9875907
Family Applications (2)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2265413A Expired DE2265413C2 (de) | 1971-04-16 | 1972-04-14 | 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin |
DE2218221A Expired DE2218221C3 (de) | 1971-04-16 | 1972-04-14 | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,43-trimethoxybenzyO-pyrimidin |
Family Applications Before (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
DE2265413A Expired DE2265413C2 (de) | 1971-04-16 | 1972-04-14 | 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin |
Country Status (25)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3822264A (de) |
JP (1) | JPS5324433B1 (de) |
AR (1) | AR193078A1 (de) |
AT (1) | AT316560B (de) |
AU (1) | AU468410B2 (de) |
BE (1) | BE782154R (de) |
CA (1) | CA978954A (de) |
CH (1) | CH565159A5 (de) |
CS (2) | CS178140B2 (de) |
DD (1) | DD97653A6 (de) |
DE (2) | DE2265413C2 (de) |
DK (1) | DK132221C (de) |
ES (1) | ES401796A2 (de) |
FI (1) | FI57400C (de) |
FR (1) | FR2133753B2 (de) |
GB (1) | GB1401612A (de) |
HU (1) | HU165865B (de) |
IE (1) | IE36289B1 (de) |
IL (1) | IL39221A (de) |
NL (1) | NL163214C (de) |
NO (1) | NO136046C (de) |
PL (1) | PL75399B3 (de) |
SE (2) | SE405118B (de) |
ZA (1) | ZA722533B (de) |
ZM (1) | ZM7072A1 (de) |
Families Citing this family (5)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
US4039543A (en) * | 1974-12-24 | 1977-08-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylpyrimidines |
DE2720771C3 (de) * | 1977-05-09 | 1979-11-29 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | 2,4-Diamino-5-(33-dimethoxy-4thioalkyl-benzyD-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
JPS5888368A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-26 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | ベンジルピリミジン誘導体の製造法 |
DE3250132C2 (de) * | 1981-11-09 | 1997-01-16 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen und neue Zwischenprodukte des Verfahrens |
Family Cites Families (1)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR94837E (fr) * | 1966-02-19 | 1969-11-28 | Wellcome Found | Procédé de préparation de dérivés de la pyrimidine. |
-
1971
- 1971-04-16 GB GB964071A patent/GB1401612A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-04-12 US US00243400A patent/US3822264A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-14 PL PL1972154734A patent/PL75399B3/pl unknown
- 1972-04-14 DE DE2265413A patent/DE2265413C2/de not_active Expired
- 1972-04-14 IE IE490/72A patent/IE36289B1/xx unknown
- 1972-04-14 NL NL7205046.A patent/NL163214C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 CA CA139,775A patent/CA978954A/en not_active Expired
- 1972-04-14 DD DD162303A patent/DD97653A6/xx unknown
- 1972-04-14 AU AU41177/72A patent/AU468410B2/en not_active Expired
- 1972-04-14 HU HUWE458A patent/HU165865B/hu unknown
- 1972-04-14 FR FR7213216A patent/FR2133753B2/fr not_active Expired
- 1972-04-14 CS CS6569A patent/CS178140B2/cs unknown
- 1972-04-14 FI FI1064/72A patent/FI57400C/fi active
- 1972-04-14 BE BE782154A patent/BE782154R/xx active
- 1972-04-14 DE DE2218221A patent/DE2218221C3/de not_active Expired
- 1972-04-14 DK DK184272A patent/DK132221C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 CH CH554472A patent/CH565159A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 JP JP3763872A patent/JPS5324433B1/ja active Pending
- 1972-04-14 SE SE7204848A patent/SE405118B/xx unknown
- 1972-04-14 AR AR241467A patent/AR193078A1/es active
- 1972-04-14 NO NO1311/72A patent/NO136046C/no unknown
- 1972-04-14 IL IL39221A patent/IL39221A/xx unknown
- 1972-04-14 ZA ZA722533A patent/ZA722533B/xx unknown
- 1972-04-14 AT AT325372A patent/AT316560B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 ZM ZM70/72*UA patent/ZM7072A1/xx unknown
- 1972-04-14 CS CS2540A patent/CS178105B2/cs unknown
- 1972-04-15 ES ES401796A patent/ES401796A2/es not_active Expired
-
1975
- 1975-04-08 SE SE7503993A patent/SE417097B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0000220A1 (de) | Dihydrouracile, Verfahren zu ihrer Herstellung und sie enthaltende Arzneimittel | |
DE1620442A1 (de) | 1-Acylindolverbindungen und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE2218221A1 (de) | Verfahren und Zwischenprodukte zur Herstellung von 2.4-Diamino-5-benzylpyrimidinen | |
CH624937A5 (de) | ||
CH620899A5 (de) | ||
DE3308719A1 (de) | 1-substituierte n-(8(alpha)-ergolinyl)-n'.n'-diethylharnstoffe, ihre herstellung und pharmakologische verwendung | |
DE2106694C2 (de) | Phthalimidin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung | |
DE3326148A1 (de) | Neue piperazinderivate und deren salze, verfahren zu ihrer herstellung und den zerebralen kreislauf verbessernde arzneimittel | |
DE3537207A1 (de) | Chalkonderivate | |
DE2534962C3 (de) | cis-3,4-Ureylenthiophan-l,l-dioxid und Verfahren zu seiner Herstellung | |
DE2006895A1 (de) | Neue Phenacetylguanidine und Verfahren zu ihrer Herstellung | |
DE3014813A1 (de) | 2-hydroxy-5-(1-hydroxy-2-piperazinylethyl)benzoesaeure-derivate | |
DE2225765A1 (de) | 3- eckige Klammer auf 2-(4-Phenyl-lpiperazinyl)-äthyl eckige Klammer zu -indoline | |
DE2512673A1 (de) | 7-(hydroxyphenyl)pyrido eckige klammer auf 3,4-d eckige klammer zu pyridazine und verfahren zu ihrer herstellung | |
EP0271099A2 (de) | Substituierte Aminopropionsäureamide, Verfahren zu ihrer Herstellung, diese enthaltende Mittel und ihre Verwendung sowie die bei der Herstellung anfallenden neuen Zwischenprodukte | |
DE2065698C3 (de) | Verfahren zur Herstellung von 2-Isopropyl-6-methyl-4(3H)-pyrimidon | |
DE2309087A1 (de) | Amidoimidazole, verfahren zu ihrer herstellung und diese verbindungen enthaltende arzneipraeparate | |
DE2253748A1 (de) | Carboxamidobenzoesaeuren | |
DE2409675A1 (de) | Alpha-alkyl(oder -aryl)-thio-5-hydroxytryptophan-derivat und verfahren zu seiner herstellung | |
DE1518009C2 (de) | alpha-Aminomethyl-S^-dihydroxyphenylalanin, Alkalisalze und Säureadditionssalze dieser Verbindung, Verfahren zur Herstellung dieser Verbindungen und Arzneimittel, enthaltend eine dieser Verbindungen | |
DE2137538A1 (de) | Methoxyaminderivate und ihre Salze sowie ihre Verwendimg und Verfahren zur Herstellung derselben | |
DE2618721C2 (de) | Benzo(b)-bicyclo[3,3,1]nonene, Verfahren zu deren Herstellung und pharmazeutische Mittel, die diese Verbindungen enthalten | |
AT373588B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen substituierten 1-benzoyl-2-phenylimino-imidazolidinen und von deren salzen | |
AT334341B (de) | Verfahren zur herstellung von neuen alpha- (1-bis-arylalkylaminoalkyl) -aralkoxybenzylalkoholen | |
DE2023977A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von Benzylpyn midinen und Zwischenprodukten |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
OI | Miscellaneous see part 1 | ||
C3 | Grant after two publication steps (3rd publication) | ||
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: BERG, W., DIPL.-CHEM. DR.RER.NAT. STAPF, O., DIPL.-ING. SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. DR.JUR. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
8328 | Change in the person/name/address of the agent |
Free format text: SCHWABE, H., DIPL.-ING. SANDMAIR, K., DIPL.-CHEM. DR.JUR. DR.RER.NAT., PAT.-ANW., 8000 MUENCHEN |
|
8339 | Ceased/non-payment of the annual fee |