DE2218221B2 - Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin - Google Patents

Description

OCH,

III

il a d u r c h gekennzeichnet, dall man 2,4-Diamino-b-methyllhio-pyrimidin der Formel Il

NH,

Ni "

Γι

H, N-

(H)

SCH.,

mit N₁N-Dimethyl-i,5-dimeilmxy-4-hydroxy-ben/ylaniin der Formel IN

OCH,

-1

N (H,

OH (III)

H₁C

OCH₁

in Gegenwart von Natriummelhoxid in einem polaren Lösungsmittel bei einer Temperatur von K)O" bis 2(K)"C unter Inertgasatmosphäre kondensiert, das erhaltene 2,4-l)iamino-5-(J,5-diniethoxy-4-hydroxybenzyl)-bmelhylthio-pyrimidin der Formel IV

NII,

II,N

N N

OCH₁

(H,

OH (IV)

SCH,

OCII,

mit Meihyljodid unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel umset/l und das erhaltene Produkt mit der b- bis JOfachen Gewiehtsmenge Raney-Nickel in einem Alkanol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur einschwefelt.

zyl)-pyrimidin bekannt, bei welchem man aus /J-Anilinopropionilril und J,4,5-Trimethoxybenzaldehyd ß-Anilinoix-J,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril erhält und aus dieser Verbindung durch Umsatz mit Guanidinhydrochlorid zum eingangs erwähnten Pyrimidinderivat gelangt. Jedoch sind die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren nicht immer in ausreichender Menge zugänglich. Aus der GB-PS 11 28 234 ist ferner ein Verfahren bekannt, bei welchem mau 2,4-Diaminopyrimidin mit 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaniinome-(hyl)-phenol in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyriminin methyliert. Die Ausbeuten nach diesem Verfahren sind jedoch noch verbesserungsfähig.

Es wurde nun gefunden, daß die Reaktion zwischen der Mannich-Hase und dem 2,4-Diaminopyrimidin mil verbesserten Ausbeuten durchgeführt werden kann, wenn das 2,4-Diaminopyrimidin in 6-Stellung eine Methyllhiogruppe aufweist.

Weilerhin wurde tinerwarteterweise festgestellt, dall das erhaltene 2,4-Diamino-5-(J,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylihiopyrimidin mit Methyljodid unter Bildung des entsprechenden 4-Methoxyderivats im Vergleich zum 2,4-I)iuiniino-5-( J,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin, das keinen 6-Methylthiosubsiituenlen aufweist, mit erheblich verbesserten Ausbeuten umgesetzt werden kann.

Die b-Methyllhiogruppe kann durch Hydrogenolyse leicht aus dem so erhaltenen 2,4-Diamino-'5(J,4,')-trinielhoxybenzyl)-b-nielhylthio-pyrimidin entfernt werden.

Weiterhin werden die Maniiich-IJasen-Ausgangsmaterialien sehr leicht uns gut zugänglichen Verbindungen erhalten.

Die Frlindiuig betrifft daher ein Verfahren /ur Herstellung von 2,4-1 )iamino-?-(3,4,3-irimethoxyben-/yl)-pyrimidin der Formel I

II) NH,

J '
II,N (II,

OCII,

OCH, U)

OCH,

bei welchem man 2,4 Diamino bniethylthio-pyriiiiidin der Formel Il

NH,

N L "

II,N

SCII₁

Die vorliegende Filiudung betrifft ein Verfahren zur mit N,N Dimethyl J.'i-iliiuethoxy-4 hydroxy ben/ylallerstellung von 2,4-Dianiini)-5 (JAO-trimcthoxyben- minder l^;<iriuel III
/yl)-pyrimidin der Formel I

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Nil, (KH₁

N i I N(II, Oll (Uli

H,N ( H, (KU, (I) ■

N j H .C _(Klls

OClI., hi

in Gegenwart von Natriummethoxid in einem polaren

Aus der DH-OS 20 10 lbb ist bereits ein Verfahren zur Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100° bis 200"C Herstellung von 2,4-Diamino-5-(j,4,5-trimethoxyben- unter Inertgasatmosphäre kondensiert, das erhaltene

2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin der Formel IV

NH,

N-L

ll,N-< Veil,-N-/
SCH.,

-OH (IV)

OCH.,

mit Methyljodid unter basischen Bedingungen in einem polaren Lösungsmittel umsetzt und das erhaltene Produkt mit der 6- bis JOfachen Gewichtsinenge Raney-Nickel mit einem Alkanol mit I bis 4 Kohlenstoffatomen bei erhöhter Temperatur entschwefelt.

Das erfindungsgemäß erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das auch unter der Bezeichnung Trimethoprim (US-PS 29 09 522) bekannt ist, weist ein breites antibakterielles Spektrum auf, das viele grampositive Arten umfaßt, aber auch gegen Arten der Familie Proteus wirksam ist. In Gemeinschaft mit anderen 2,4-Diaminopyriinidinen ist es ein Konkurrent der FoI- und Folinsäuren in Mikroorganismen, die diese Nährstoffe benötigen, und es kann die Dihydrofolatreduktase in Streptococcus faeealis inhibieren. Wenn man die Verbindung zusammen mit Sulfonamiden verabfolgt, wird eine starke potenzierende Wirkung durch die nachfolgende Blockade des biochemischen Ablaufs, die zu der de novo Synthese von Coenzymen F führt, beobachtet. Diese Potenzierung kann sowohl in vitro, als auch bei experimentellen Infektionen bei Mäusen bei Staphylococcus- und Proteus-Arten nachgewiesen werden.

Die Reaktion der Mannich-I3a.se III mit dem Pyrimidin der Formel Il kann in einem polaren (protonischen oder nicht protonischen} Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei dieses vorzugsweise einen Siedepunkt über IOO"C hat. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylenglykol, Dimelhylsulfoxid, Dimethylformamid, Wasser, Pentanol, Cyclohexanol und /J-Methoxyäthaiiol.

Das Lösungsmittel sollte vorzugsweise mit den Reaktionspartnern verträglich sein und nicht chemisch mit den Reaktionspartnern oder den Reaktionsprodukten reagieren. Die Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 100° bis 200^uC, vorzugsweise von 110" bis 160"C,durchgeführt.

Eine Inertgasatmosphläre, wie Stickstoff wird verwendet, um Verluste durch Oxidation der Reaklionspartner oder des Produkts, besonders der oxidationsempfindlichen Phenol-Mannich-Base und deren Reaktionsprodukt zu verringern.

Das nachfolgende Beispiel dient zur Erläuterung der Erfindung.

Beispiel

Ein Reaktionsgemisch aus 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidiii (6,:il g), N.N-DimethylO.S-dimeihoxy^-hydroxybenzylamin (9,9 g) und Natriummeihoxid (2,4 g) in Äthylenglykol (60 ml) wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Essigsäure neutralisiert. Nach Verdampfen eines Teils des Älhylenglykols wurde das Gemisch mehrere Tage lang stehengelassen, wobei ein Feststoff (10,6 g) ausfiel. Weiterer Feststoff (0,8 g) wurde aus den Mutterlaugen dadurch erhalten, daß man diese in Wasser goß. Die Rohausbeute betrug 11,4 g (87,6% der Theorie, bezogen auf die Methylenverbindung). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylglykol wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-($,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin von hoher Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 225" bis 227"C erhalten.

Analyse fürCiHmOiSN,:

Ber.: C 52,1 Wu, Il 5,63%, N 17,38%;
gef.: C 51.86%, 115,72%, N 17,17%.

Zu einer Lösung des Rohproduktes (b,ig) an vorstehender Verbindung in Dimethylsulfoxid (25 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid (1,05 g) in Dimethylsulfoxid (10 ml) zugegeben. Dann wurde Melhyljodid (2,8 g) zugesetzt und das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehengelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der zurückbleibende Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt b g (91,$% der Theorie) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxyben/yl)-6-methylthiopyrimidin. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat unter Zusatz von Tierkohle und anschließendem Filtern durch ein Kieselgurpolster wurde eine analytische Probe von 2,4-Dianiirio-5-(3,4,5· trimethoxyben/yl)-6-melhylthiopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 178" bis 179"C erhalten.

Analyse für Ci ,

Ber.: C 53,55%, 115,99%, N 16,65%, S 9,5 5%;
gef.: C 53,26%, 116,00%, N 16,44%, S 10,08%.

Eine Mischung aus dem vorstehenden Rohprodukt (I g), Äthanol (30 ml), Ammoniumhydroxid (I ml) und frisch aktiviertem Kaney-Nickel (6 g) wurde erhitzt und 6 Stunden lang gerührt.

Das heiße Reaktionsgeniisch wurde filtriert und das Filtrat eingedampft. Man erhielt eine 54%ige Ausbeute an 2,4-Diamino-5(3,4,5-trimethoxybenzyl) -pyrimidin; Schmelzpunkt 198' bis 200"C (aus Äthanol).

Claims (1)

1. Palunlanspruch:

   Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimelhoxybenzyl)-pyrimidin der Formel I

   NH,

   H,N-<

   OCH, (I)