PL75399B3 - Certain 2,4-diamino-5-benzyl-6-alkylthiopyrimidines[us3822264a] - Google Patents
Certain 2,4-diamino-5-benzyl-6-alkylthiopyrimidines[us3822264a] Download PDFInfo
- Publication number
- PL75399B3 PL75399B3 PL1972154734A PL15473472A PL75399B3 PL 75399 B3 PL75399 B3 PL 75399B3 PL 1972154734 A PL1972154734 A PL 1972154734A PL 15473472 A PL15473472 A PL 15473472A PL 75399 B3 PL75399 B3 PL 75399B3
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- compound
- general formula
- group
- formula
- defined above
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
- C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
- C07D239/48—Two nitrogen atoms
-
- H—ELECTRICITY
- H01—ELECTRIC ELEMENTS
- H01L—SEMICONDUCTOR DEVICES NOT COVERED BY CLASS H10
- H01L2224/00—Indexing scheme for arrangements for connecting or disconnecting semiconductor or solid-state bodies and methods related thereto as covered by H01L24/00
- H01L2224/01—Means for bonding being attached to, or being formed on, the surface to be connected, e.g. chip-to-package, die-attach, "first-level" interconnects; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/26—Layer connectors, e.g. plate connectors, solder or adhesive layers; Manufacturing methods related thereto
- H01L2224/2612—Auxiliary members for layer connectors, e.g. spacers
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Macromolecular Compounds Obtained By Forming Nitrogen-Containing Linkages In General (AREA)
Description
Uprawniony z patentu: The Wellcome Foundation Limited, Londyn (Wielka Brytania) Sposób wytwarzania pochodnych 5- benzylopirymidyny Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rx oznacza nasycony albo nienasycony rodnik weglowodorowy, zawierajacy do 12 atomów wegla, ewentualnie podstawiony atomem chlorowca, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca lub grupe alkilowa albo alkoksylowa, które zawieraja 1-12 atomów wegla, korzystnie 1-7 atomów wegla, najkorzystniej 1-4 atomów wegla, stanowiacy uzupelnienie sposobu objetego patentem nr 59957.Zgodnie z patentem nr 59957 pochodne 5- benzylopirymidyny o wzorze ogólnym 2, w którym R^ oznacza atom wodoru lub nasycony albo nienasycony rodnik weglowodorowy o 1^4 atomach wegla, R'2 i R'3 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa albo alkoksylowa o \-A atomach wegla wytwarza sie w reakcji 2,4- dwuaminopirymidyny z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 3, w którym R'2 iR'3 maja wyzej podane znaczenie a grupa -N(R*4)2 oznacza grupe dwualkiloaminowa lub cykliczna grupe aminowa. Otrzymany w wyniku reakcji zwiazek o wzorze ogólnym 4, w którym R'2 i R'3 maja wyzej podane znaczenie, ewentualnie poddaje sie reakcji w srodowisku zasadowym ze zwiazkiem o wzorze ogólnym RjQ w którym R\ ma wyzej podane znaczenie aQ oznacza atom chlorowca lub rodnik kwasu tlenowego.Nieoczekiwanie stwierdzono, ze reakcje zasady Mannicha z 2,4- dwuaminopirymidyna mozna przeprowa¬ dzic ze znacznie wyzsza wydajnoscia, jesli reakcji podda sie 2,4- dwuaminopirymidyne podstawiona w pozycji 6, grupa alkilotio lub aralkilotio. Równiez reakcja zwiazku o wzorze 4 ze zwiazkiem o wzorze R\Q zachodzi ze znacznie wyzsza wydajnoscia, jesli 2,4- dwuamino- 5- /4'- hydroksybenzylo/pirymidyna podstawiona jest w pozycji 6 grupa alkilotio lub aralkilotio.Wedlug wynalazku 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyne o wzorze ogólnym 1, w którym Rt, R2, R3, R,, iR5 maja znaczenie podane powyzej, wytwarza sie w reakcji pochodnej pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 oznacza grupe alkilowa o 1-12 atomach wegla lub grupe aralkilowa z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 - R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza dnigorzedowa grupe aminowa otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R2 - R6 maja wyzej podane znaczenie.2 75 399 Zwiazek o wzorze ogólnym 7 badz najpierw poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Rx Q, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie, a Q oznacza reaktywny atom lub grupe i nastepnie usuwa sie grupe o wzorze -SR*, badz w zwiazku o wzorze ogólnym 7, najpierw usuwa sie grupe -SR6 a nastepnie poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Rx Q.Zwiazki o wzorze 7, wytwarza sie korzystnie przez reakcje podstawionej pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 - R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza drugorzedowa grupe aminowa. Z oznacza korzystnie grupe dwualkiloaminó- wa o wzorze NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowymi lub róznymi grupami alkilowymi albo oznaczaja grupe eykloaminowa posiadajaca do 10 atomów wegla, na przyklad grupe pirolidynowa, piperydynowa, morfolinowa lub N-metylopiperazynowa.Korzystna podklase zasad Mannicha o wzorze 6 stanowia zwiazki, w których nie wszystkie rodniki R2 - Rs sa jednakowe. Korzystnie gdy R4 i R5 oznaczaja atomy wodoru, zas R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowa, alkoksylowa lub chlorowiec, lecz nie koniecznie taki sam. Zwlaszcza w korzystnych przykladach R2 i/lub R3 oznaczaja grupe metylowa, etylowa, grupe etoksylowa, metoksylowa albo atom bromu.Reakcje zasady Mannicha o wzorze 6 z pirymidyna o wzorze 5 prowadzi sie w rozpuszczalniku polarnym (oddajacym protony lub który ani nie oddaje ani nie pobiera protonów), korzystnie o temperaturze wrzenia powyzej 100°C. Odpowiednimi rozpuszczalnikami sa glikol etylenowy, sulfotlenek metylu, dwumetyloformamid, woda, pentanol, cykloheksanol i p- metoksyetanol. Rozpuszczalnik korzystnie powinien byc zdolny do jednorodnego mieszania sie z substancjami reagujacymi i nie powinien reagowac chemicznie z tymi substancjami lub produktami reakcji. Reakcje prowadzi sie w podwyzszonej temperaturze w zakresie 100° — 200°C, korzyst¬ nie w temperaturze 110° — 160°C.Normalnie stosuje sie atmosfere obojetna taka jak azotu w celu zredukowania do minimum strat spowodowanych przez utlenianie sie reagentów lub produktu, zwlaszcza podatnej na utlenianie fenolowej zasady Mannicha i jej produktu reakcji.Stwierdzono, ze korzystnie jest stosowac katalizator zasadowy, taki jak alkanolan, na przyklad metanolan sodowy lub wodorotlenek metalu alkalicznego, na przyklad wodorotlenek potasowy w celu zwiekszenia szybkosci reakcji.Reakcje grupy hydroksylowej ze zwiazkiem Rx Q przeprowadza sie w obecnosci srodka wiazacego kwas, takiego jak zasada, dostatecznie silna aby utworzyc anion fenolanowy. Rx oznacza korzystnie nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy o nie wiecej niz 4 atomach wegla, najlepiej rodnik metylowy.Jezeli Rx oznacza grupe alkilowa, wówczas reakcja zwiazku o wzorze Rx Q ze zwiazkiem o wzorze 7 stanowi oczywiscie alkilowanie, które mozna przeprowadzic stosujac metody konwencjonalne. Na przyklad zwiazek o wzorze 7 mozna poddac reakcji z halogenkiem, siarczanem albo sulfonianem alkilu, w warunkach zasadowych, w rozpuszczalniku polarnym, takim jak sulfotlenek metylu albo alkanol. Alkilowanie mozna prowadzic w temperaturze pokojowej, lecz gdy pozadana jest wieksza szybkosc reakcji wówczas stosuje sie temperature podwyzszona. Warunki zasadowe uzyskuje sie przez uzycie zasady takiej jak wodorotlenek potasowy lub alkanolan sodowy w ilosci molowej lub w niewielkim nadmiarze w stosunku do ilosci molowej.Usuwanie grupy 6-alkilotio lub 6-aralkilotio o wzorze -SR6 prowadzi sie dogodnie przy uzyciu duzego nadmiaru niklu Raney'a, wynoszacego na przyklad od 6'- do 30'- krotny ciezar zwiazku o wzorze 7 lub 8.Hydrogenolize mozna prowadzic takze przy uzyciu kobaltu Raney'a albo przez uwodornienie katalityczne stosujac wodór w obecnosci katalizatora takiego jak pallad osadzony na weglu. Odszczepianie prowadzi sie normalnie w rozpuszczalniku polarnym, takim jak alkohol o 1—4 atomach wegla, w temperaturze podwyzszonej.W sposobie wedlug wynalazku R2 i R3 oznaczaja dogodnie grupy alkilowe i atomy chlorowca poniewaz fenole, na przyklad 2,6- dwumetylofenol lub 2,6- dwubromofenol, z których mozna wytworzyc odpowiednie zasady Mannicha o wzorze 6 przez reakcje formaldehydu z amina drugorzedowa sa latwo dostepne w handlu.Ponadto wydajnosci otrzymane w powyzszych sposobach, w których R2 i R3 oznaczaja grupy alkilowe i atomy chlorowca sa szczególnie dobre.Inna korzystna postac sposobu wedlug wynalazku polega na stosowaniu zwiazków, w których co najmniej jeden z rodników R2 i R3 stanowi grupe alkoksylowa, na przyklad metoksylowa albo etoksylowa, poniewaz obejmuje ona wytwarzanie szczególnie cennych i skutecznych srodków przeciwbakteryjnych takich, jak: 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- pirymidyna i jej homologi, 3,4,5- trójetoksy, 2,4- dwuamino- 5- /3\4*- dwumetoksybenzylo/pirymidyna i 2,4- dwuamino- 5- /2- metylo- 3,4- dwumetoksybenzylo/- pirymidyna.W sposobie wedlug wynalazku zwiazki posrednie o wzorach 7 i 8 sa zwiazkami nowymi.Przytoczone przyklady wyjasniaja blizej sposób wedlug wynalazku.Przyklad I. 2,6- dwuetylo- 4- /N,N- dwumetyloaminometylo/- fenol wytworzono na drodze reakcji 2,6- dwuetylofenolu/ otrzymanego przez hydrolize soli dwuazoniowej 2,6- dwuetyloaniliny/ z formaldehydem i dwumetyloamina.75 399 3 Do mieszanego roztworu 0,64 g metanolanu sodowego w 225 ml glikolu etylenowego dodano 24,5 g 2,6- dwuetylo- 4- /N,N« dwumetyloaminometylo/- fenolu i 19,5 g 2,4- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny. Mieszani¬ ne reakcyjna ogrzewano w temperaturze 140°-150dC w ciagu 3 godzin, po czym ochlodzono i wlano do wody.Wydzielila sie substancja gumowata o barwie zóltej, która rozpuszczono w acetonie, zakwaszono kwasem solnym i ogrzewano na lazni parowej. Wydzielona substancje stala, wyekstrahowano octanem etylu i eterem, po czym przekrystalizowano z mieszaniny acetonu i metanolu przy uzyciu wegla drzewnego. Otrzymano z 60% wydajnos¬ cia, produkt stanowiacy chlorowodorek 2,4- dwuamino- 5- /3^5,-dwuetylo-4'-hydroksybenzylo/-6-metylotio¬ pirymidyny o temperaturze topnienia 210-212°C (z rozkladem).Roztwór 3,0 g otrzymanej pirymidyny i 0,91 g metanolanu sodowego w 32 ml sulfotlenku metylu oziebio¬ no w kapieli z lodem i dodano do niego 0,58 ml jodku metylu. Mieszanine przechowywano w zamknietym naczyniu przez 24 godziny, po czym usunieto rozpuszczalnik. Substancje gumowata ekstrahowano wodorotlen¬ kiem sodowym w celu usuniecia sladów substancji fenolowej, po czym rozpuszczono ja w etanolu i przeprowa¬ dzono w sól to jest w chlorowodorek przez dodanie kwasu solnego. Powstala substancje stala przekrystalizowano z etanolu otrzymujac 1,5 g chlorowodorku 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotio- pirymidyny o temperaturze topnienia 215—218°C. 1,0 g tego produktu w 75 ml etanolu ogrzewano pod chlodnica zwrotna i dodano w ciagu 2,5 godziny 7,5 g swiezo zaktywowanego niklu Raney'a. Mieszanie i ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 9 godzin, po czym odsaczono nikiel Raneya i przemyto etanolem. Roztwór odparowano do sucha i przekrystalizowano z mieszaniny etanolu i eteru przy uzyciu wegla drzewnego, otrzymujac w ten sposób 0,2 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- metoksybenzylo/- pirymidyny w postaci bialych plytek o temperaturze topnienia 153—154°C, o prawidlowej analizie elementarnej. Maksyma w swietle ultrafioletowym wystepowaly przy dlugosci fali 270 nm (kation) i 287 nm (postac obojetna).Przyklad II. Mieszanine reakcyjna skladajaca sie z 6,3 g 2,4- dwuamino- 6- metylptiopirymidyny, 9,9 g N?N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzyloaminy i2,4g metanolanu sodowego w 60 ml glikolu etylenowego ogrzewano w atmosferze azotu w ciagu 4 godzin. Po ochlodzeniu do temperatury pokojowej zobojetniono ja kwasem octowym. Po odparowaniu czesci glikolu etylenowego i odstawieniu na kilka dni wytracilo sie 10,4 g substancji stalej. Dodatkowe 0,8 g tej substancji otrzymano z lugu macierzystego przez wytracenie po wlaniu lugu do wody. Otrzymano ll,4g surowego produktu, co stanowi 89% wydajnosci teoretycznej.Do roztworu 6,3 g surowego produktu w 25 ml sulfotlenku metylu dodano roztwór 1,05 g metanolanu sodowego w 10 ml sulfotlenku metylu. Nastepnie dodano 2,8 g jodku metylu i mieszanine reakcyjna pozostawio¬ no w temperaturze pokojowej przez okres 48 godzin. Potem usunieto rozpuszczalnik przez odparowanie pod zmniejszonym cisnieniem, a pozostalosc ekstrahowano roztworem rozcienczonego wodorotlenku sodowego.Pozostala substancje stala przemyto starannie woda i osuszono otrzymujac 6 g (93% wydajnosci teoretycznej) 2,4- dwuamino- 5- /3',4',5'- trójmetoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny o temperaturze topnienia 178° — 179°C po przekrystalizowaniu z octanu etylu.Mieszanine 1 g powyzszego produktu, 30 ml etanolu, 1 ml wodorotlenku amonowego i 6 g swiezo zaktywowanego niklu Raneya ogrzewano i mieszano w ciagu 6 godzin. Goraca mieszanine reakcyjna przesaczono, a przesacz odparowano otrzymujac z 54% wydajnoscia trimetoprim tj. - 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksy¬ benzylo/- pirymidyne o temperaturze topnienia 198° - 200°C (z etanolu).Przyklad III. 5,06 g N,N- dwumetylo- 3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- hydroksybenzyloaminy [Coffield i inni, J. Am. Chem. Soc. 79, 5019, (1957)] poddano reakcji z3,0g 2,4- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny sposobem podanym w przykladzie I otrzymujac 5,5 g (67%) 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny. Produkt ten oczyszczono w postaci chlorowodorku przez przekrys- talizowanie z etanolu. Temperatura topnienia tego produktu wynosila 218° - 221,5°C.Otrzymany zwiazek poddano dzialaniu jodku metylu jak w przykladzie I otrzymujac chlorowodorek 2,4- dyuamino- 5- /3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny o temperaturze topnienia 215° — 216°C, po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanol — octan etylu.Analiza dla C21H3 2N4 OS.HC1 Obliczono C = 59,33%, H = 7,82%, N = 13,18% znaleziono: C = 59,70%, H = 7,85%, N = 13,14% Z pirymidyny powyzszej usunieto grupe tiometylowa przez potraktowanie niklem Raney'a w sposób podany w przykladzie I. Otrzymano 2,4- dwuamino- 5i /3,5- dwu- III- rzed.butylo- 4- metoksybenzylo— pirymidyne z 56% wydajnoscia. Produkt po oczyszczeniu w postaci chlorowodorku przez przekrystalizowanie z etanolu mial temperature topnienia 272° — 275°C.4 75 399 Analiza-dlaC2oH3oN4 0.HC1 Obliczono: C = 63,39%, H = 8,25%, N = 14,78%, Znaleziono: C = 63,39%, H = 8,35%, N = 14,70% Przyklad IV. Do oziebionego roztworu 26,4 g 2,4- dwuamino- 6- merkaptopirymidyny w 185 ml 1 n roztworu wodorotlenku sodowego dodano 20,3 g bromku etylu i etanol w ilosci dostatecznej, aby powstalajedna faza. Po pozostawieniu mieszaniny reakcyjnej na okres 24 godzin w temperaturze pokojowej przesaczono ja, a przesacz zageszczono przez odparowanie i zakwaszono do wartosci pH = 5—6. Nastepnie oziebiono go otrzymujac 20 g 2,4- dwuamino- 6- etylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu miala temperatu¬ re topnienia 152,5° - 153,5°C.Do mieszanego roztworu 3,85 g metanolanu sodowego w 115 ml glikolu etylenowego dodano 11,0 g 2,4- dwuamino- 6- etylotiopirymidyny i 16,0 g chlorowodorku N,N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksyben- zyloaminy. Mieszanine reakcyjna ogrzewano w atmosferze azotu do temperatury 140° — 150°C wciagu 4,5 godzin, zobojetniono lodowatym kwasem octowym, po czym oziebiono do temperatury 0°C. Wytracony produkt usunieto przez odsaczenie, przemyto woda i eterem, po czym osuszono otrzymujac 18 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu miala temperature topnienia 185,5° — 187,5°C.Roztwór 6 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny i 0,97 g metanolanu sodowego w 75 ml sulfotlenku metylu oziebiono i dodano do niego 2,56 g jodku metylu. Mieszanine reakcyjna pozostawiono przez okres 5 dni w temperaturze pokojowej. Nastepnie odparowano rozpuszczalnik, a pozostalosc wyekstrahowano 1 n roztworem wodorotlenku sodowego otrzymujac 8 g 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu miala temperature topnie¬ nia 177° - 179°C.Roztwór 1,5 g 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- 6- etylotiopirymidyny w 75 ml etanolu ogrzewano mieszajac pod chlodnica zwrotna w czasie dodawania 15 g swiezo zaktywowanego niklu Raney'a wn ciagu 2 godzin. Ogrzewanie kontynuowano przez dalsze 3 godziny, po czym usunieto nikiel Raney'a przez odsaczenie i odparowano rozpuszczalnik. Powstala 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- Lrójmetoksybenzylo/- pirymidyne (trimetoprim) przekrystalizowano z etanolu otrzymujac 323 mg tego zwiazku o temperaturze topnienia 199° — - 201°C.Przyklad V. Postepowano tak jak w przykladzie IV, z tym, ze zamiast bromku etylu stosowano 25,5 g bromku n-butylu i otrzymano 2,4- dwuamino- 6- n- butylotiopirymidyne, która wydzielono przez dodanie kwasu solnego otrzymujac 35 g chlorowodorku tego zwiazku. Wodzian chlorowodorku po przekrystalizowaniu z etanolu mial temperature topnienia 155° — 157°C. 20 g powyzszego chlorowodorku pirymidyny, 21,2 g chlorowodorku N,N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzyloaminy i 10,3 g metanolanu sodowego w 210 ml bezwodnego glikolu etylenowego poddano reakcji w sposób podany w przykladzie IV otrzymujac 27 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4-hydroksy¬ benzylo/- 6- n- butylo- tiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z metanolu miala temperature topnienia 154°-156°C. 6,5 g otrzymanego zwiazku poddano metylowaniu sposobem wedlug przykladu IV przy uzyciu 2,5 g jodku metylu i 1,04 g metanolanu sodowego w 70 ml sulfotlenku metylu otrzymujac 2,0 g 2,4- dwuamino- 5- /3',4\5'- trójmetoksybenzylo/- 6- n- butylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topniala w temperatu¬ rze 119,5° — 120,5°C. 0,75 g tego zwiazku poddano usunieciu siarki za pomoca 15 g niklu Raneya w 20 ml etanolu otrzymujac 15 mg trimetoprima o temperaturze topnienia 119° - 201°C.P r z y k lra d VI. Postepowano w sposób podany w przykladzie IV, z tym, ze zamiast bromku etylu stosowano 31,7 g bromku n-heksylu i otrzymuje sie 38 g 2,4- dwuamino- 6- heksylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z mieszaniny etanolu i 2-metoksyetanolu topnieje w temperaturze 82-84°C.Postepujac w dalszym ciagu w sposób podany w przykladzie IV, 14 g powyzszej pirymidyny poddaje sie reakcji z 15,4 g chlorowodorku N,N- dwumetylo- 3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzyloaminy i 3,7 g metanolanu sodowego w 140 ml glikolu etylenowego otrzymujac 15 g 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksyben¬ zylo/- 6- n- heksylotiopirymidyny. która po przekrystalizowaniu z metanolu topnieje w temperaturze 150-152°C. 6 g wytworzonego zwiazku poddaje sie metylowaniu przy uzyciu 2,2 g jodku metylu i 0,83 g metanolanu sodowego w 60 ml sulfotlenku metylu otrzymujac 5,5 g 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- 6- n- heksylotiopirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnienie w temperaturze 120-122°C. 2,0 g otrzymanego zwiazku w 50 ml etanolu po reakcji z20g niklu Raneya daja 170 mg trimetoprimy, która po przekrystalizowaniu z etanolu topnieje w temperaturze 198-200°C.75399. ¦•"¦.•"¦""'¦'• 5 Przyklad VII. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- metoksybenzylo/- pirymidyna. 2,6- dwu- n- propylofenol [Claisen, Ann., 418, 92] poddaje sie reakcji z formalina i dwumetyloamina w etanolu sposobem CoffiekTa i innych [J. Am. Chem. Soc, 79, 5019 (1957)] analogicznie jak w przypadku izopropylu otrzymujac N,N- dwumetylo- 3,5- dwu- n- propylo- 4- hydroksybenzyloamine.Mieszanine 2,4- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny, równowazonej ilosci N,N- dwumetylo- 3,5- dwu- n- propylo- 4- hydroksybenzyloaminy i 0,1 równowaznika metanolami sodowego ogrzewano w glikolu etylenowym w atmosferze azotu do temperatury 150°C w ciagu 3 godzin. Nastepnie usunieto pod zmniejszonym cisnieniem wiekszosc glikolu, a pozostalosc rozcienczono kilku objetosciami wody, po czym zobojetniono kwasem octowym. W ten sposób otrzymano 2,4-dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotio- pirymidyne, która mozna oczyszczac przez przeprowadzenie w chlorowodorek i przekrystalizowanie z etanolu.Sól chlorowodorkowa rozpuszczono w sulfotlenku metylu, po czym dodano 2 równowazniki metanolami sodowego otrzymujac sól sodowa fenolu. Potem dodano 1 równowaznik jodku metylu, roztwór pozostawiono w zamknietej kolbie na okres 24 godzin, po czym usunieto sulfotlenek metylu pod zmniejszonym cisnieniem.Pozostalosc ekstrahowano goracym rozcienczonym roztworem wodorotlenku sodowego w celu usuniecia sladów substancji fenolowej. Nierozpuszczalna substancje oddzielono i przemyto starannie woda. Stanowila ona 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne, która nastepnie rozpuszczono w goracym etanolu i dodano aktywnego niklu Raneya. (6-10-krotnie wiecej niz pirymidyny). Mieszanine mieszano i ogrzewano pod chlodnica zwrotna w ciagu kilku godzin. Przebieg usuwania siarki obserwowano przez zmiane w widmie absorpcyjnym w ultrafiolecie, która charakteryzuje sie utrata maksimum w swietle ultrafioleto¬ wym przy dlugosci fali 307 nm. Po zakonczeniu reakcji odsaczono r ikiel, etanol, zageszczono do malej objetosci i oziebiono. W ten sposób otrzymano 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwu- n- propylo- 4- metoksybenzylo/pirymidyne.Produkt po przeprowadzeniu go w sól chlorowodorkowa i nastepnie przekrystalizowania z mieszaniny etanolu i eteru mial temperature topnienia 263—267°C (z rozkladem).Przyklad VIII. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- oktyloksybenzylo/- pirymidyna. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne (patrz przyklad I) alkilowano bromkiem n-oktylu w sulfotlenku metylowym w podobny sposób jak w przykladzie I, z tym, ze mieszanine reakcyjna ogrzewano w ciagu nocy na lazni parowej. Wytworzono w ten sposób 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- oktyloksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne, z której usunieto siarke za pomoca niklu Raneya sposobem podanym w przykladzie I, otrzymujac 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuetylo- 4- oktyloksybenzylo/- pirymidyne.Przyklad IX. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo- 4- metoksybenzylo/- pirymidyna.Mieszanine 23,5 g N,N-dwumetylo- 3,5- dwuizopropylo- 4- hydroksybenzyloaminy [Coffield i inni, J. Am.Chem. Soc, 79, 5019 (1957)] 15,6 g 2,5- dwuamino- 6- metylotiopirymidyny, 0,60 g metanolami sodowego i 125 ml glikolu etylenowego poddano reakcji w sposób podobny do podanego w przykladzie I, otrzymujac 29 g surowej 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny, co stanowilo 85% wydajnosci teoretycznej. Produkt oczyszczono przez przeprowadzenie w sól chlorowodorkowa za pomoca etanolu i kwasu chlorowodorowego, po czym przekrystalizowano z etanolu. Stwierdzono, ze przy wartosci pH = 12 maksima w swietle ultrafioletowym wystepowaly przy dlugosci fali 296 i 211 nm (nanometrów), a przy wartosci pH = 2 maksima wystepowaly przy dlugosci fali 307 i 200 nm.Analiza dla C18 H2 6N4 OS.HC1 Obliczono: C = 56,45%, H = 7,11%, N = 14,63%.Znaleziono: C = 56,25%, H = 7,05%, N = 14,57%. 25 g powyzszego produktu poddano reakcji z 10,6 g jodku metylu postepujac w sposób podany w przykladzie I i otrzymano 13 g chlorowodorku 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo/- 4- metoksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyny o temperaturze topnienia 280°C (rozklad).Analiza dla C19 H2 8N4OS.HC1 Obliczono: C = 57,48%, H = 7,37%, N = 14,11%.Znaleziono: C = 57,70%, H = 7,39%, N = 14,19%. 3 g otrzymanego zwiazku rozpuszczono w 50 ml goracego etanolu i ogrzewano pod chlodnica zwrotna z okolo 30 g zaktywowanego niklu Raneya wciagu 10 godzin. Przebieg reakcji sledzono przez obserwacje zmiany maksimum w swietle ultrafioletowym z 307 i 272 nanometrów. Nastepnie oddzielono nikiel z goracego roztworu i zageszczono przesacz otrzymujac 1 g (43%) [2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwuizopropylo- 4- metoksyben¬ zylo/- pirymidyny, która po przekrystalizowaniu z etanolu topniala w temperaturze 205 ° - 207°C.Analiza dla C18 H2 6N4O Obliczono: C = 68,76%, H = 8,34%, N = 17,82%, Znaleziono: C = 68,76%, H = 8,43%, N = 17,67%.6 75 399 Przyklad X. 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumetoksy- 4- hydroksybenzylo/- 6- metylotiopirymidyne rozpuszczono w goracym etanolu i poddano reakcji z 10 krotna iloscia jej ciezaru zaktywowanego niklu Raneya przez ogrzewanie pod chlodnica zwrotna wciagu 10 godzin. Nastepnie z goracego roztworu odsaczono nikiel i osad niklu odsaczony na filtrze ekstrahowano w dalszym ciagu goracym 2-metoksyetanolem i dwumetyloforma- midem. Przez oziebienie i zageszczenie polaczonych ekstraktów otrzymano 2,4- dwuamino- 5- /3,5- dwumeto¬ ksy- 4- hydroksybenzylo/pirymidyne o temperaturze topnienia 265-270° C (rozklad).Zwiazki o wzorze 1 wykazuja dzialanie zarówno przeciwmalaryczne jak i przeciwbakteryjne (J. Am. Chem.Soc, 1951, 73, 3758). 2,4- dwuamino- 5- /3,4,5- trójmetoksybenzylo/- pirymidyna, znana jako trimetoprima (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2909522) ma szeroki zasieg dzialania przeciwbakteryjnego, obejmujacy baterie Gram-dodatnie, lecz dziala równiez na szczepy Proteus. Wspólnie z innymi 2,4- dwuamino- pirymidynami jest ona konkurentem kwasów foliowego i felinowego w dziedzinie mikroorganizmów wymagaja¬ cych tych pozywek i mozna wykazac, ze powstrzymuje ona reduktaze dwuwodorofolianowa u Streptococcus faecalis. Silne skuteczne dzialanie leku zaobserwowano po podaniu go w polaczeniu z sulfonamidami,jako wynik ciaglej blokady drogi biochemicznej prowadzacej do syntezy de novo koenzymów F. To dzialanie mozna wykazac zarówno in vitro jak i w doswiadczalnych zakazeniach u myszy mikroorganizmami Stephylococcus i Proteus. 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyny obejmujace trimetroprime i 2,4- dwuamino- 5- /3,4- dwumeto- ksybenzylo/- pirymidyne znana jako diaverydyna (opis patentowy Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 2658897) mozna stosowac doustnie w dawce dziennej wynoszacej od 1 mg/kg do 30 mg/kg.Korzystnie zwiazki te podaje sie ssakom w postaci tabletek, a trimetoprime najlepiej jest stosowac przeciw niektórym zakazeniom dróg oddechowych w polaczeniu z sulfametoksazolem. Innym przykladem zwiazków z tej klasy jest 2,4- dwuamino- 5- /2- metylo- 4,5- dwumetoksybenzylo/- pirymidyna (ormetoprima), wykazujaca dzialanie przeciwbakteryjne, a w polaczeniu z sulfadimetoksyna ma wlasnosci kokcydiostatyczne. PL PL PL
Claims (11)
1. Zastrzezeniapatentowe 1. Sposób wytwarzania pochodnych 5- benzylopirymidyny, a mianowicie 2,4- dwuamino- 5- benzylopiry- midyn o wzorze ogólnym 1, w którym R^ oznacza nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 12 atomów wegla, ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla lub grupe alkoksylowa o 1—12 atomach wegla przez reakcje 2,4- dwuaminopirymidyny z zasada Mannicha i dalsza reakcje otrzymanego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Ri Q, w którym Rj ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza atom chlorowca lub rodnik kwasu tlenowego, wedlug patentu nr 59957, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 oznacza grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla lub grupe aralkilowa z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 — R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza drugorzedowa grupe aminowa otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R2 - R6 maja wyzej podane znaczenie, po czym zwiazek ten poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Rx Q, w którym Ri maja wyzej podane znaczenie a Q oznacza reaktywny atom lub grupe otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 8, w którym Rx — R6 maja wyzej podane znaczenie, po czym ze zwiazku tego usuwa sie grupe o wzorze -SR6, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie przez hydrogenolize.
2. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny, tym, ze jako zasade Mannicha stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym R2 — R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe dwualkiloaminowa o wzorze ogólnym -NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe lub razem z atomem tfzotu tworza cykliczna grupe aminowa zawierajaca do 10 atomów wegla.
3. Sposób wedlug zastrz. 2, znamienny tym, ze reakcje zasady Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 — R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, z pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 ma wyzej podane znaczenie prowadzi sie w rozpuszczalniku polarnym lub aprotycznym.
4. Sposób wedlug zastrz. 1,znamienny tym, ze zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R2 — R7 maja wyzej podane znaczenie, poddaje sie reakcji ze zwiazkiem o wzorze Rt Q, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza atom chlorowca, grupe siarczanowa lub grupe sulfonowa.
5. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze stosuje sie zwiazek o wzorze Ra Q, w którym Q oznacza atom jodu.
6. Sposób wedlug zastrz. 4, znamienny tym, ze reakcje zwiazku o wzorze ogólnym 7 ze zwiazkiem o wzorze Rt Q prowadzi sie w obecnosci srodka wiazacego kwas.
7. Sposób wedlug zastrz. 1, znamienny tym, ze hydrogenolize zwiazku o wzorze ogólnym 8, w którym Rx — R6 maja wyzej podane znaczenie, w celu usuniecia grupy SR6 prowadzi sie przy uzyciu niklu Raneya.75 399 7
8. Sposób wytwarzania 2,4- dwuamino- 5- benzylopirymidyn o wzorze ogólnym 1, w którym Rj oznacza nasycony lub nienasycony rodnik weglowodorowy zawierajacy do 12 atomów wegla, ewentualnie podstawiony atomami chlorowca, R2, R3, R4 i R5 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja atom wodoru, atom chlorowca, grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla, grupe alkoksylowa o 1- 12 atomach wegla przez reakcje 2,4- dwuaminopirymi- dyny z zasada Mannicha i dalszej reakcji otrzymanego zwiazku ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Ri Q, w którym Ri ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza atom chlorowca lub rodnik kwasu tlenowego, wedlug patentu nr 59957, znamienny tym, ze reakcji poddaje sie pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R6 oznacza grupe alkilowa o 1—12 atomach wegla lub grupe aralkilowa, z zasada Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 — R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza drugorzedowa grupe aminowa otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 7, w którym R2 — R6 maja wyzej podane znaczenie, który poddaje sie hydrogenolizie w celu usuniecia grupy -SR* i nastepnie reakcji ze zwiazkiem o wzorze ogólnym Rx Q, w którym.Rx ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza reaktywny atom lub grupe otrzymujac zwiazek o wzorze ogólnym 1.
9. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zasade Mannicha stosuje sie zwiazek o wzorze ogólnym 6, w którym R2 — R5 maja wyzej podane znaczenie a Z oznacza grupe dwualkiloaminowa o wzorze ogólnym -NR7R8, w którym R7 i R8 sa jednakowe lub rózne i oznaczaja grupy alkilowe lub razem z atomem azotu tworza cykliczna grupe aminowa zawierajaca do 10 atomów wegla.
10. Sposób wedlug zastrz. 9, znamienny tym, ze reakcje zasady Mannicha o wzorze ogólnym 6, w którym R2 - R5 i Z maja wyzej podane znaczenie, z pochodna pirymidyny o wzorze ogólnym 5, w którym R* ma znaczenie podane powyzej, prowadzi sie w rozpuszczalniku polarnym lub aprotycznym.
11. Sposób wedlug zastrz. 8, znamienny tym, ze jako zwiazek o wzorze Rx Q stosuje sie zwiazek w którym Rx ma wyzej podane znaczenie a Q oznacza atom chlorowca, korzystnie jodu, grupe siarczanowa lub grupe sulfonowa. f H2Ni,^CH2^0R1 ¦HS NH2 \Nzbr\ R5 R* h2H;ch2-^or, R3 Wzór 2 MW), A Wzór 3 H NH 2 /R2 H2N^CH2-Q-0H R3 SR6 Wzór 5 R4WR2 Z-CH2-f0H R5 R3 Wzór 6 H2N-^CH2^0H SR6 R5 R3 Wzór 7 NH2 &. R2 5 R3 H2N^;-CH2^ hOR, 5R* Rs R mór 8 Wzor4 PL PL PL
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB964071A GB1401612A (en) | 1971-04-16 | 1971-04-16 | 2,4-diamino-5-benzylpyrimidines and preparations thereof |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL75399B3 true PL75399B3 (en) | 1974-12-31 |
Family
ID=9875907
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL1972154734A PL75399B3 (en) | 1971-04-16 | 1972-04-14 | Certain 2,4-diamino-5-benzyl-6-alkylthiopyrimidines[us3822264a] |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US3822264A (pl) |
| JP (1) | JPS5324433B1 (pl) |
| AR (1) | AR193078A1 (pl) |
| AT (1) | AT316560B (pl) |
| AU (1) | AU468410B2 (pl) |
| BE (1) | BE782154R (pl) |
| CA (1) | CA978954A (pl) |
| CH (1) | CH565159A5 (pl) |
| CS (2) | CS178140B2 (pl) |
| DD (1) | DD97653A6 (pl) |
| DE (2) | DE2265413C2 (pl) |
| DK (1) | DK132221C (pl) |
| ES (1) | ES401796A2 (pl) |
| FI (1) | FI57400C (pl) |
| FR (1) | FR2133753B2 (pl) |
| GB (1) | GB1401612A (pl) |
| HU (1) | HU165865B (pl) |
| IE (1) | IE36289B1 (pl) |
| IL (1) | IL39221A (pl) |
| NL (1) | NL163214C (pl) |
| NO (1) | NO136046C (pl) |
| PL (1) | PL75399B3 (pl) |
| SE (2) | SE405118B (pl) |
| ZA (1) | ZA722533B (pl) |
| ZM (1) | ZM7072A1 (pl) |
Families Citing this family (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4515948A (en) * | 1973-09-12 | 1985-05-07 | Hoffmann-La Roche Inc. | 2,4-Diamino-5-(4-amino and 4-dimethylamino-3,5-dimethoxy benzyl)pyrimidines |
| US4039543A (en) * | 1974-12-24 | 1977-08-02 | Hoffmann-La Roche Inc. | Benzylpyrimidines |
| DE2720771C3 (de) * | 1977-05-09 | 1979-11-29 | Ludwig Heumann & Co Gmbh, 8500 Nuernberg | 2,4-Diamino-5-(33-dimethoxy-4thioalkyl-benzyD-pyrimidine, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
| JPS5888368A (ja) * | 1981-11-09 | 1983-05-26 | ザ・ウエルカム・フアウンデ−シヨン・リミテツド | ベンジルピリミジン誘導体の製造法 |
| DE3250132C2 (de) * | 1981-11-09 | 1997-01-16 | Mallinckrodt Veterinary Inc | Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-benzyl-pyrimidinen und neue Zwischenprodukte des Verfahrens |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FR94837E (fr) * | 1966-02-19 | 1969-11-28 | Wellcome Found | Procédé de préparation de dérivés de la pyrimidine. |
-
1971
- 1971-04-16 GB GB964071A patent/GB1401612A/en not_active Expired
-
1972
- 1972-04-12 US US00243400A patent/US3822264A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-04-14 PL PL1972154734A patent/PL75399B3/pl unknown
- 1972-04-14 DE DE2265413A patent/DE2265413C2/de not_active Expired
- 1972-04-14 IE IE490/72A patent/IE36289B1/xx unknown
- 1972-04-14 NL NL7205046.A patent/NL163214C/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 CA CA139,775A patent/CA978954A/en not_active Expired
- 1972-04-14 DD DD162303A patent/DD97653A6/xx unknown
- 1972-04-14 AU AU41177/72A patent/AU468410B2/en not_active Expired
- 1972-04-14 HU HUWE458A patent/HU165865B/hu unknown
- 1972-04-14 FR FR7213216A patent/FR2133753B2/fr not_active Expired
- 1972-04-14 CS CS6569A patent/CS178140B2/cs unknown
- 1972-04-14 FI FI1064/72A patent/FI57400C/fi active
- 1972-04-14 BE BE782154A patent/BE782154R/xx active
- 1972-04-14 DE DE2218221A patent/DE2218221C3/de not_active Expired
- 1972-04-14 DK DK184272A patent/DK132221C/da not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 CH CH554472A patent/CH565159A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 JP JP3763872A patent/JPS5324433B1/ja active Pending
- 1972-04-14 SE SE7204848A patent/SE405118B/xx unknown
- 1972-04-14 AR AR241467A patent/AR193078A1/es active
- 1972-04-14 NO NO1311/72A patent/NO136046C/no unknown
- 1972-04-14 IL IL39221A patent/IL39221A/xx unknown
- 1972-04-14 ZA ZA722533A patent/ZA722533B/xx unknown
- 1972-04-14 AT AT325372A patent/AT316560B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-04-14 ZM ZM70/72*UA patent/ZM7072A1/xx unknown
- 1972-04-14 CS CS2540A patent/CS178105B2/cs unknown
- 1972-04-15 ES ES401796A patent/ES401796A2/es not_active Expired
-
1975
- 1975-04-08 SE SE7503993A patent/SE417097B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4323570A (en) | Substituted aminopyrimidines | |
| US4430343A (en) | Benzimidazole derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical composition containing the same | |
| GB2141716A (en) | Oxazolidines | |
| KR20070050966A (ko) | 디하이드로프테리디논의 제조방법 | |
| US3993656A (en) | 1,8-Naphthyridine compounds | |
| JPH01242571A (ja) | イミダゾール誘導体の製造方法 | |
| PL75399B3 (en) | Certain 2,4-diamino-5-benzyl-6-alkylthiopyrimidines[us3822264a] | |
| SK14672001A3 (sk) | Spôsob syntézy a kryštalizácie zlúčenín obsahujúcich piperazínový kruh | |
| PL89037B1 (pl) | ||
| CA1218368A (en) | 2-anilino-1,6-dihydro-6-oxo-5-pyrimidinecarboxylic acid derivatives, processes for the preparation thereof, and anti-allergic agent containing the same | |
| US3855265A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore, and method | |
| CA1051895A (en) | Derivatives of 1h-triazolo(4,5-c)pyridine-7-carboxylic acids and esters | |
| EP0002066B1 (en) | 2-adamantyl hydrazines and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3441560A (en) | Cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines | |
| US3507958A (en) | Compositions and methods of treating bacteria with cyclopropyl-2-sulphanilamido-pyrimidines | |
| US4066645A (en) | Derivatives of pyrazolo [1,5-a]pyrido[3,4-e]pyrimidine | |
| US3956327A (en) | Method of preparing 2,4-diamino-5-benzyl pyrimidines | |
| US3850927A (en) | 5-benzyl pyrimidines intermediates therefore,and method | |
| CA1237432A (en) | Isoquinoline derivatives, process for their preparation and pharmaceutical compositions containing them | |
| US3772289A (en) | Alkyl substituted benzyl pyrimidines | |
| US3105076A (en) | Pyrrolylpteridine derivatives | |
| US4075210A (en) | Pyrazolo[1,5-a]pyrido[4,3-d]pyrimidin-9(4H)-one and derivatives thereof | |
| US4179509A (en) | (Substituted 2-carboxyanilino)nicotinic acids as inhibitors of allergic reactions | |
| US3397200A (en) | Nitropyrrolylmethyleneaminouracils | |
| GB1583817A (en) | Benzylpyrimidines |