DE2265413B1 - 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin - Google Patents

2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin

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Description

NH,
NJ
N=,
(ID
SCH3
IO mit N.N-Dimethyl-S^-dimethoxy-^hydroxy-benzylamin der Formel III
N-CH,
(IH)
OCH3
Die Erfindung betrifft das 2,4-Diamino-5-(3,5-dimeth- in Gegenwart von Natriummethoxid in einem polaren oxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin der For- Lösungsmittel bei einer Temperatur von 100° bis 2000C
unter Inertgasatmosphäre.
Setzt man die erfindungsgemäße Verbindung mit NH2 OCH3 21 Methyljodid unter basischen Bedingungen in einem
NJ I polaren Lösungsmittel um, erhält man 2,4-Diamino-
„ ν, α ~V .-,.. _jf \v__qi_j /i> 5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin der
n/
OCH3 i„
(
Formel IV
SCH3
NH,
OCH3
Die Verbindung ist ein Zwischenprodukt bei der Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin. j-,
Aus der DE-OS 20 10 166 ist bereits ein Verfahren zur Herstellung von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin bekannt, bei welchem man aus ß-Anilinopropionitril und 3,4,5-Trimethoxybenzaldehyd /J-Anilino-a-3,4,5-trimethoxybenzylacrylnitril erhält und aus 4(, dieser Verbindung durch Umsatz mit Guanidinhydrochlorid zum vorstehend genannten Pyrimidinderivat gelangt. Jedoch sind die Ausgangsverbindungen für dieses Verfahren nicht immer in ausreichender Menge zugänglich. Aus der GB-PS 11 28 234 ist ferner ein Ver- 4-, fahren bekannt, bei welchem man 2,4-Diaminopyrimidin mit 2,6-Dimethoxy-4-(N,N-dimethylaminomethyl)-phenol in Gegenwart einer Base umsetzt und das erhaltene 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin methyliert. Die Ausbeuten nach diesem Verfahren -,» sind jedoch noch verbesserungsfähig.
Es wurde unerwarteterweise festgestellt, daß das erfindungsgemäße 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin mit Methyljodid unter Bildung des entsprechenden 4-Methoxyderivats -> > im Vergleich zum 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-pyrimidin, das keinen 6-Methylthiosubstituenten aufweist, mit erheblich verbesserten Ausbeuten umgesetzt werden kann.
Die 6-Methylthiogruppe kann später durch Hydro- ba genolyse leicht aus dem so erhaltenen 2,4-Diamfno-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin entfernt werden.
Die zur Herstellung der erfindungsgemäßen Verbindung benötigten Mannich-Basen-Ausgangsmaterialien sind sehr leicht aus im Handel verfügbaren Verbindungen bei wirtschaftlichen Preisen zu erhalten.
Man erhält die erfindungsgemäße Verbindung durch H, N
'2 1^ ■ ... /CH2-
N=V
SCH3
/OCH3 (IV)
OCH3
Durch Hydrogenolyse, beispielsweise mit Raney-Nickel bei erhöhter Temperatur, ist aus der Verbindung IV in sehr guter Ausbeute 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-pyrimidin, das auch unter der Bezeichnung Trimethoprim (US-PS 29 09 522) bekannt ist, zugänglich.
Das unter Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung erhaltene Trimethoprim weist ein breites antibakterielles Spektrum auf, das viele grampositive Arten umfaßt, aber auch gegen Arten der Familie Proteus wirksam ist.
Die Reaktion der Mannich-Base III mit dem Pyrimidin der Formel II kann in einem polaren (protonischen oder nicht protonischen) Lösungsmittel durchgeführt werden, wobei dieses vorzugsweise einen Siedepunkt über 1000C hat. Zu geeigneten Lösungsmitteln gehören Äthylenglykol, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Wasser, Pentanol, Cyclohexanol und jS-Methoxyäthanol.
Das Lösungsmittel sollte vorzugsweise mit den Reaktionspartnern verträglich sein und nicht chemisch mit den Reaktionspartnern oder den Reaktionsprodukten reagieren. Die Reaktion wird bei einer erhöhten Temperatur im Bereich von 100° bis 2000C, vorzugsweise von 110° bis 1600C, durchgeführt.
Eine Inertgasatmosphäre, wie Stickstoff, wird normalerweise verwendet, um Verluste durch Oxidation der Reaktionspartner oder des Produkts, besonders der oxidationsempfindlichen Phenol-Mannich-Base und deren Reaktionsprodukt, zu verringern.
Das nachfolgende Beispiel erläutert die Herstellung und Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindung.
ORIGINAL !NSPkCT-SD
Beispiel
Ein Reaktionsgemisch aus 2,4-Diamino-6-methylthiopyrimidin (6,3 g), N,N-Dimethyl-3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzylamin (9,9 g) und Natriummethoxid (2.4 g) in Äthylenglykol (60 ml) wurde 4 Stunden lang unter Stickstoff erhitzt und nach Abkühlen auf Raumtemperatur mit Essigsäure neutralisiert. Nach Verdampfen eines Teils des Äthylenglykols wurde das Gemisch mehrere Tage lang stehen gelassen, wobei ein Feststoff (10,6 g) ausfiel. Weiterer Feststoff (0,8 g) wurde aus den Mutterlaugen dadurch erhalten, daß man diese in Wasser goß. Die Rohausbeute betrug 11,4 g (87,6% der Theorie, bezogen auf die Methylthioverbindung). Nach zweimaligem Umkristallisieren aus Methylglykol wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin von hoher Reinheit mit einem Schmelzpunkt von 225° bis 227"C erhalten.
Analyse für Ci4Hi8OjSN4:
Berechnet: C 52,15, H 5,63, N 17,38%;
gefunden: C51.86, H 5,72, N 17,17%. Zu einer Lösung des vorstehend erhaltenen Rohproduktes (6,3 g) in Dimsthylsulfoxid (25 ml) wurde eine Lösung von Natriummethoxid (1,05 g) in Dimethylsulfoxid(10 ml) zugegeben. Dann wurde Methyljodid (2,8 g) > zugesetzt und das Reaktionsgemisch 48 Stunden lang bei Raumtemperatur stehen gelassen. Das Lösungsmittel wurde durch Verdampfen unter vermindertem Druck entfernt und der Rückstand mit einer verdünnten Natriumhydroxidlösung extrahiert. Der zurückblei-
K) bende Feststoff wurde gut mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 6 g (91,3% der Theorie) 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin. Nach dreimaligem Umkristallisieren aus Äthylacetat unter Zusatz von Tierkohle und anschlie-
i> ßendem Filtern durch ein Kieselgurpolster wurde eine analytische Probe von 2,4-Diamino-5-(3,4,5-trimethoxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin mit einem Schmelzpunkt von 178° bis I79°C erhalten.
jo Analyse für CnH2oOjN4S:
Berechnet: C 53,55, H 5,99, N 16,65. S 9,53%; gefunden: C 53,26, H 6,00, N 16,44, S 10,08%.

Claims (1)

  1. Patentanspruch:
    2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzyl)-6-methylthio-pyrimidin der Formel I
    OCH3
    H, N-
    SCH,
    OCH,
    Kondensation von 2,4-Diamino-6-methylthio-pyrimidin der Formel Il
DE2265413A 1971-04-16 1972-04-14 2,4-Diamino-5-(3,5-dimethoxy-4hydroxybenzyl)-6-methylthiopyrimidin Expired DE2265413C2 (de)

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