DE2405683A1

DE2405683A1 - Verfahren zur herstellung von benzylpyrimidinen

Info

Publication number: DE2405683A1
Application number: DE19742405683
Authority: DE
Inventors: Perry Rosen
Original assignee: F Hoffmann La Roche AG
Current assignee: F Hoffmann La Roche AG
Priority date: 1973-02-26
Filing date: 1974-02-06
Publication date: 1974-09-05
Also published as: NL180104C; GB1409034A; NL7401764A; FR2219162B1; BE811504A; ATA151974A; NL180104B; FR2219162A1; AT338272B; JPS49117478A; CH592066A5; JPS5939429B2

Description

Dr. !ng. A. yen d« Worth PATENTANWÄLTE'

2405683 5. Feb. 1974

RAN 4440/150-

F. Hoffmann-La Roche & Co. Aktiengesellschaft,■ Basel/Schweiz

Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen

Die vorliegende Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Benzylpyrimidinen der Formel

worin R. und

nieder-Alkoxy oder zusammen

Methylendioxyd und R_ nieder-Alkyl oder Wasserstoff darstellen,
und Säureadditionssalzen davon.

Das erfindungsgemässe Verfahren ist dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

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II

worin R,, R₂ und R die obige Bedeutung
haben,
mit einer Verbindung der Formel

III

worin R. nieder-Alkoxy (vorzugsweise
Methoxy), Benzyloxy, Hydroxy oder Halogen
darstellt,

in Gegenwart einer anorganischen Säure, beispielsweise Orthophosphorsäure, Polyphosphorsäure, Halogenwasserstoffsäuren wie Chlorwasserstoffsäure oder Bromwasserstoffsäure oder einer
organischen Säure, beispielsweise einer Trihaloessigsäure wie Trifluoressigsäure umsetzt.

Der hier verwendete Ausdruck "nieder-Alkyl" bezeichnet einen geradkettigen oder sekundär verzweigten gesättigten
Kohlenwasserstoffrest mit 1-7 C-Atomen. Beispiele dafür sind
Methyl, Aethyl, Propyl, Isopropyl, Butyl, Pentyl und Heptyl.
Der Ausdruck "nieder-Alkoxy" bezeichnet eine Alkyläthergruppe in der die nieder-Alkylgruppe die obige Bedeutung hat. Beispiele solcher Gruppen sind Methoxy, Aethoxy, Propoxy und
Pentoxy. Der Ausdruck "Halogen" bezeichnet Brom, Chlor, Fluor und Jod.

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Die Reaktion wird in einem Temperaturbereich von etwa 50-bis etwa HO⁰C ausgeführt. Gewünschtenfalls kann ein inertes organisches Lösungsmittel verwendet werden. Im allgemeinen kann auch die in der Reaktion verwendete anorganische oder organische Säure als Lösungsmittel dienen. Das erhaltene Säureadditionssalz einer Verbindung der Formel I wird im Anschluss an die Reaktion in üblicher Weise abgetrennt und durch konventionelle Reinigungsmethoden wie Kristallisation oder Filtration gereinigt. Die Base kann durch Neutralisation des Säureadditionssalzes, beispielsweise mit einem Alkalimetallhydroxyd erhalten werden.

Beispiele von Verbindungen der Formel II . sind:

3,4-Dimethoxytoluol;
1,2-Dimethoxybenzol;
3,4-Diäthoxytoluol;
1,2-Methylendioxybenzol und
3 f 4-Methylendioxyt oluol.

Beispiele Von Verbindungen der Formel III sind:

2,4-Diamino-5-methoxymethyl-pyrimidin; 2,4-Diamino-5-äthoxymethyl~pyrimidin; 2,4-Diamino-5-hydroxymethyl-pyrimidin; 2,4-Diamino-5-chlormethyl-pyrimidin; 2,4-Diamino-5-brommethyl-pyrimidin und 2,4-Diamino-5-fluormethyl-pyrimidin.

Die 2,4-Diamino-pyrimidine der Formel III, worin R. nieder-Alkoxy oder Benzyloxy ist, können durch Reaktion eines ß-nieder-Alkoxy (oder Benzyloxy)-propionitrils, z.B. ß-Methoxypropionitril, ß-Aethoxypropionitril oder ß-Propoxypropionitril mit Methylformiat in Gegenwart eines Alkalimetallalkoholats,

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beispielsweise einem Alkalimetallalkoxyd wie Natriummethoxyd oder Kaliummethoxyd oder einem Alkalimetallbenzyloxyd erhalten werden. Die Reaktion wird zweckmässig in einem inerten organischen Lösungsmittel, beispielsweise einem Kohlenwasserstoff wie Toluol, Benzol oder Xylol bei etwa 25 bis etwa 100⁰C vorzugsweise bei etwa 40 bis etwa 70⁰C unter einem Druck von 20-50 Atmosphäre Kohlenmonoxyd durchgeführt.

Das erhaltene a-Methoxymethylen- ß-älkoxy- (oder benzyloxy)-propionitril kann aus dem Reaktionsgemisch durch an sich bekannte Methoden, beispielsweise Kristallisation und vorzugsweise durch Destillation abgetrennt werden.

Die a-Methoxymethylen- ß-alkoxy (oder benzyloxy)-propionitrile existieren in zwei Isomerenforinen (cis-trans):

HCOCH₅ H^COCH

R₄ ¹CH₂CCN · ^und R₄'CH₂CCN

worin R ' nieder-»-Alkoxy oder Benzyloxy bedeutet.

Pur die weitere Umsetzung brauchen die Isomeren nicht getrennt zu werden, man kann das Isomerengemisch einsetzen. Das a-Methoxymethylen- ß-alkoxy (oder benzyloxy)-propionitril, also beispielsweise das a-Methoxymethylen-rß-äthoxy-propionitril oder das a-Methoxymethylen-ß-propoxy-propionitril wird mit Guanidin oder Guanidincarbonat zu einer Verbindung der Formel

IHa

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worin R' die obige Bedeutung hat, umgesetzt.

2,4-Diamino-pyrimidine der Formel III in denen R. Halogen darstellt, können dadurch hergestellt werden, dass' man eine Verbindung der Formel III, in der R- nieder-Alkoxy darstellt, mit einer Halogenwasserstoffsäure in einem Lösungsmittel, beispielsweise einem Alkanol wie Butanol, Pentanol oder in Dimethylsulfoxyd umsetzt.

Verbindungen der Formel III, in denen R. nieder-Alkoxy, Benzyloxy oder Halogen darstellt, sind neu und ebenfalls Gegenstand der Erfindung.

Das 2,4-Diamino-5-hydroxj''methyl-pyrimidin kann durch Behandlung eines 2,4-Diamino-5-halomethyl-pyrimidins mit einem wässerigem Carbonat, beispielsweise Silbercarbonat bei etwa 0-25⁰C hergestellt werden. Das Reaktionsprodukt kann aus dem Reaktionsgemisch in an sich bekannter Weise, beispielsweise durch Extraktion abgetrennt werden. ·

Die Pyrimidine der Formel I sind bekannte Verbindungen und können als Potentiatoren für Sulfonamide Verwendung finden.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung.

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Beispiel 1

Zu 63,4 g Natriummethoxyd und 347 ml wasserfreiem Toluol wurden in 4 Portionen bei 5-10⁰C 94,5 g ß-Methoxy-propionitril gegeben. Anschliessend wurden 67 g Methylformiat in 2 Portionen bei der gleichen Temperatur zugesetzt. Das Reaktionsgemisch wurde sodann 19 Stunden unter 50 Atmosphären Kohlenmonoxyd auf 50°C erhitzt. Das Reaktionsgenisch wurde auf Zimmertemperatur gekühlt, mit Stickstoff durchgeblasen und unter Stickstoff filtriert. Der Niederschlag wurde mit 90 ml wasserfreiem Toluol gewaschen und bei 50⁰C unter vermindertem Druck bis zum konstanten Gewicht getrocknet. Das so erhaltene Natriumsalz (145,6 g) wurde in 400 ml wasserfreiem Toluol aufgeschlemmt, 110 ml Dimethylsulfat wurden zugesetzt und das Gemisch 15 Stunden auf 50⁰C erhitzt. Danach wurde auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit 20,8 ml Triäthylamin versetzt. Nach l/2-stündigem Rühren wurden 190 ml einer 20?oigen (Gewicht/Volumen) Kochsalzlösung, die mit 30 ml Wasser verdünnt war, zugesetzt und die erhaltene Suspension wurde 10 Minuten gerührt. Die Emulsion wurde dann absitzen gelassen und die wässerige Schicht abgezogen und aufbewahrt. Die Toluolschicht wurde mit 65 ml einer 20^igen Kochsalzlösung gewaschen und die wässerige Phase mit der zuvor erhaltenen wässerigen Lösung vereinigt. Die vereinigten wässerigen Lösungen wurden zweimal mit 130 ml Toluol extrahiert. Nach Trocknen und Eindampfen des Extraktes wurden 152,8 g rohes a-Methoxymethylen-ß-methoxy-propionitril als hellgelbes OeI erhalten. Fraktionierung dieses Oeles unter vermindertem Druck über eine Vigreux-Kolonne lieferte folgende Fraktionen:

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Fraktion	τητη	Dampf- temp.	Blasen- temp.	Gewicht	Farbe
1	0,2-1,5	78-84°	125-132°	23,5 g	farblos
2	0,15	84-89°	132-137°	29,0 g	farblos
3	0,15	89-91°	137°	59,5 g	schwach gelb

Die erste Fraktion besteht aus einem Isomeren, zweite Fraktion ist ein Isomerengemisch und die dritte Fraktion ist ein zweites Isomeres. Alle Fraktionen wurden vereinigt und für den nächsten Reaktionsschritt verwendet.

Beispiel 2

Eine Lösung von 318 g a-Methoxymethylen~ß-methoxy-propionitril, 270 g Guanidincarbonat, 1 Liter Dimethylformamid wurden 4 l/2 Stunden zum Rückfluss erhitzt. Anschliessend wurde das Dimethylformamid unter Hochvakuum entfernt und der Rückstand mit I65O ml Natronlauge (102,5 g NaOH) versetzt. Das Gemisch wurde 1 Stunde zum Rückfluss erhitzt, danach auf Zimmertemperatur abgekühlt und mit I90 g Kochsalz versetzt. Das Gemisch wurde gerührt und auf 5-10⁰C gekühlt, wobei 2,4-Diamino-5-methoxymethyl-pyrimidin ausfiel. Das Produkt wurde abfiltriert und mit Eiswasser gewaschen und lieferte 302 g eines hellgelben Rohproduktes vom Schmelzpunkt 171-174⁰C. Die Waschwässer und Filtrate wurden vereinigt und 48 Stunden mit Methylenchlorid in einem flüssig-flüssig-Extraktor extrahiert. Abdampfen des Lösungsmittels lieferte weitere 57 g gelbes kristallines Material vom Schmelzpunkt 140-144⁰C. Ein homogenes Gemisch von 30 g rohem 2,4-Diamino~5-methoxymethyl-pyrimidin (Schmelzpunkt 171-174⁰C) und 6 g Kohle wurde in einem Soxhlet-Extraktor 36 Stunden mit einem Liter Aceton extrahiert. Die heisse Lösung würde filtriert und das Aceton abgedampft. Man erhielt ein leicht gelbes Produkt, das beim Verreiben mit einer kleinen Menge kaltem Aceton 24,6 g weisses kristallines 2,4-Diamino-5-methoxymethyl-pyrimidin vom Schmelzpunkt 174-176⁰C lieferte. Umkristal-

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lisation aus Methanol lieferte ein Analysenpräparat vom Schmelzpunkt 176-178⁰C.

Beispiel ^

Ein Gemisch von 12,3 g 2,4-Diamino-5-methoxymethylpyrimidin, 11 g 3,4-Dimethoxytoluol und 72 g Orthophosphorsäure wurde unter gutem Rühren 4 1/2 Stunden auf 110⁰C erhitzt. Danach wurde das Reaktionsgemisch gekühlt, mit 30 ml Wasser versetzt und tropfenweise unter Rühren zu 195 ml einer auf O⁰C gekühlten 50^igen Kalilauge gegeben. Das Reaktionsgemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen und dann filtriert. Der Rückstand wurde mit kleinen Portionen Eiswasser gewaschen, bis das Piltrat ein pH 8-9 hatte. Der erhaltene Peststoff wurde in einem Vakuumofen bei 50⁰C 3 Stunden getrocknet, lieferte 20,5 g 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methylbenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 217-222⁰C. Dieses Material wurde aus 60 ml Dimethylformamid und 2 g Kohle umkristallisiert. Man erhielt 14,6 g 2,4-Diamino-5-(4,5-dimethoxy-2-methylbenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 230-232°.

Beispiel 4

Ein Gemisch von 12,3 g 2,4-Diamino-5-methoxymethylpyrimidin, 10,9 g Veratrol und 72 g Orthophosphorsäure wurde 4 Stunden auf HO⁰C unter Rühren erhitzt. Die erhaltene Lösung wur'de in 40 ml Wasser gelöst und langsam zu 190 ml 50$iger Kalilauge bei 10-15⁰C gegeben. Das Gemisch wurde über Nacht im Kühlschrank stehengelassen. Danach wurde filtriert und der Peststoff mit Eiswasser gewaschen bis die Waschwässer pH 8 hatten. Das Produkt wurde in einer Lösung gelöst, die 50 ml Eisessig und 175 ml Wasser enthielt. Die erhaltene gelbe trübe Lösung wurde mit Kohle behandelt und filtriert. Der Rückstand wurde mit 100 ml Wasser gewaschen. Die wässrigen Lösungen wurden

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vereinigt und tropfenweise bei O⁰C mit 190 ml einer Lösung aus 200 ml Wasser und 40 g UaOH versetzt. Der Niederschlag wurde abfiltriert, mit Wasser gewaschen und an der Luft getrocknet und lieferte 17,2 g 2,4-Diamino-4-(3,4-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 227-230⁰C.

Beispiel 5

Ein Gemisch von 1,2 g l,2-Dimethoxy-4-n-propy!benzol, Ig 2,4-Diamino-5-methoxymethyl-pyrimidin und 10 g Orthophosphorsäure wurde unter Rühren 4 1/2 Stunden auf HO⁰C erhitzt. Das Gemisch wurde dann in 10 ml Wasser gelöst und die Lösung tropfenweise bei 10-15⁰C zu 18 ml einer 15$igen Kalilauge gegeben. Der Niederschlag wurde abfiltriert, in Methylenchlorid gelöst und über Magnesiumsulfat getrocknet. Das Lösungsmittel wurde entfernt und der Rückstand (1,9 g) aus Aethylacetat kristallisiert. Man erhielt 1,7 g 2,4-Diamino-5-(2-n-propyl-4,5-dimethoxybenzyl)-pyrimidin vom Schmelzpunkt 166-167⁰C.

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Claims

Patentansprüche.

worin R.und Rp nieder-Alkoxy oder zusammen Methylendioxyd und R„ nieder-Alkyl oder Wasserstoff darstellen,

und Säureadditionssalzen davon, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel

II

worin R,, Rp und R die obige Bedeutung haben,
mit einer Verbindung der Formel

III

worin R, nieder-Alkoxy (vorzugsweise Methoxy), Benzyloxy, Hydroxy oder Halogen darstellt,

in Gegenwart einer anorganischen Säure oder einer organischen Säure umsetzt.

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2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass man die Umsetzung in Gegenwart von Orthophosphorsäure vornimmt.

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