DE2428249C3

DE2428249C3 - Verfahren zur Herstellung von

Info

Publication number: DE2428249C3
Application number: DE2428249A
Authority: DE
Inventors: Auf Nichtnennung Antrag
Original assignee: SERNA AG GLARUS (SCHWEIZ)
Current assignee: Merck Serono SA
Priority date: 1973-07-09
Filing date: 1974-06-12
Publication date: 1978-12-14
Also published as: DE2518882A1; DE2428249B2; DE2428249A1

Description

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von 4,5-Diphenyloxazolon-(2). 4,5-Diphenyloxazolon-(2) der Formel

ist ein wertvolles Zwischenprodukt zur Herstellung von 25 Tatsache, daß die 2-Stellung des Oxazolonrings mit

4,5-Diphenyloxazolonderivaten, z. B. von in 2-Stellung durch eine substituierte Aminogruppe substituierten 4,5-Diphenyloxazolorien, die wertvolle entzündungshemmende Eigenschaften haben.

Die Nützlichkeit dieser Verbindung beruht auf der herkömmlichen Chlorierungsmitteln, beispielsweise Phosphoroxychlorid, in Gegenwart von Triäthylamin leicht chloriert werden kann (vgl. Chem. Ber. 92 [1959] S. 1928).

+ POCI.,

Das so erhaltene 2-Chlor-4,5-diphenyloxazol seinerseits reagiert leicht mit verschiedenen organischen Verbindungen, insbesondere mit substituierten Aminen, was zu den obenerwähnten Verbindungen führt.

Die klassische Methode zur Darstellung des 4,5-Diphenyloxazolon-(2) besteht darin, Benzoin mit einem Carbaminsäurederivat, z. B. Äthylurethan oder Carbamoylchlorid, umzusetzen. Eine Variante besteht darin,

daß man den durch Umsetzung von Benzoin mit Methylcarbamoylchlorid erhaltenen N,N-Dimethylcarbaminsäureester des Benzoins mit Essigsäureanhydrid cyclisiert (R. Gommper, Chem. Ber, Bd.89 [1956], S. 1748 bis 1762).

Dieses Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

+ H₂N-CO-OCH, (200⁰C)

O OH

-H₂O -(-,H₅OH

O NH

I! ο

O N

OH

Diese Methode verlangt mehrere Stunden Erwärmung, die Anwendung von wasserfreien Lösungsmitteln und den Ausschluß von Feuchtigkeit

Überraschenderweise wurde nunmehr gefunden, daß man 4,5-Diphenyloxazolon-(2) erhält, wenn man ohne Isolierung eines Zwischenproduktes Benzoin mit Cyansäure umsetzt, wobei man die Cyansäure in der Reaktionsmischung durch Umsetzung von Kaliumcyanat mit Essigsäure im Molverhältnis 1 :1,1 herstellt und die Umsetzung in Ν,Ν-Dimethylformamid durchführt.

Aus der DE-OS 22 05 676 ist zwar bereits der Ringschluß von 2-PhenyI-2-oxoäthylcarbamat zu 2-Phenyloxazolon-(2) bekannt, doch wird in dieser Druckschrift die Verbindung 2-Phenyl-2-oxoäthylcarbamat als erfaßbares und isolierbares Zwischenprodukt, das auch is durch den Schmelzpunkt charakterisiert ist, beschrieben, während nichts dafür spricht, daß die erfindungsgemäße Synthese ebenfalls über dieses Zwischenprodukt führt Als weiterer Unterschied kommt noch hinzu, daß die Umwandlung der Carbamate bei dem Verfahren der -?ü DE-OS 22 05 676 entweder durch einfaches Lösen in der Kälte in 10%iger wäßriger NaOH-Lösung und nachfolgendes Ansäuren oder durch längeres Kochen des Carbamats in Essigsäure bewirkt wird, während die erfindungsgemäße Reaktion exotherm, freiweillig und praktisch augenblicklich verläuft Die Cyclisierung von substituierten Isocyansäurederivaten mit «-Hydroxyketonen bzw. deren Acetalen zu den entsprechenden Oxazolonen-(2) ist weiterhin aus Chem. Ber. 104 (1971). Seiten 2134 bis 2142 und 103 (1970), Seiten 236 bis 244, insbesondere Seite 239, bekannt, doch handelt es sich hierbei um Verbindungen, die sich zumindest hinsichtlich der Substituenten erheblich von dem erfindungsgemäßen Endprodukt unterscheiden, obgleich freie Cyansäure und Isocyansäure untereinander in einem tautomeren Gleichgewicht stehen, welches überwiegend zugunsten der Cyansäure verschoben ist.

Das erfindungsgemäße Verfahren kann durch das folgende Reaktionsschema wiedergegeben werden:

+ HOCN

[bzw. KOCN + CHjCOOH]

Die besten Ausbeuten werden dadurch erzielt, daß man die Reagentien zusammenbringt. Demzufolge verlangt das erfindungsgemäße Verfahren keine besonderen Vorsichtsmaßnahmen, wie Anwendung wasserfreier Lösungsmittel, Ausschluß von Feuchtigkeit während der Umsetzung und ähnliches. Ferner ist kein Erwärmen erforderlich, da die Reaktion exotherm ist und spontan anspringt.

In der Praxis wird anstelle von Cyansäure ein Alkalisalz, wie KOCN, verwendet, wobei die freie Cyansäure im Reaktionsgefäß durch Zusatz von Eisessig freigesetzt wird.

Die Reaktion wird in Ν,Ν-Dimethylformamid, in dem das Benzoin löslich ist, ausgeführt.

Nach den bisher bekanntgewordenen Additionsreaktionen der Cyansäure wäre eigentlich eine Umsetzung des folgenden Typs zu erwarten (Ph = Phenyl):

Auch durch andere ähnliche Umsetzungsmechanismen wird der Ringschluß des erfindungsgemäßen Verfahrens nicht nahegelegt. Die am nächsten kommende analoge Reaktion ist die Umsetzung eines Acyloins mitCyanamid:

R-	C-	C-R' ι	+	NN=C=NH	R-	I	C-R' I
	O	OH				O	NH

+ HOCN

Ph-C-CH-Ph

O OH

■<■ Ph-C-CH-Ph

O O-CO-NH-,

^r>0

Die Anlagerung von Cyansäure an Ketonalkohole unter Ringschluß, d. h.die Umsetzung

HOCN

R-CC-R'
O OH

R - C

I
O

C-R'

NH

ist demgegenüber bisher in der Literatur noch nicht beschrieben worden.

NH₂

Durch diese Umsetzung, für die Cyanamid und nicht Cyansäure verwendet wird, werden 2-Aminooxazol erhalten und nicht Oxazolone-(2); außerdem eignet sich das Verfahren zur Herstellung von 4,5-Diphenyloxazolonen. Beschreibungen des genannten Verfahrens finden sich z. B. in der DE-PS 11 21 052, der DE-PS 11 28 429 und der FR-PS M 2736 (14. Sept. 1964).

Ferner ist zu bemerken, daß es aus Liebigs Annalen der Chemie, Bd. 467 (1928), S. 262, bekannt war, Λ-Bromacetophenon mit Natriumcyanimid zu 2-Amino-5-phenyloxazolon umzusetzen.

Im folgenden wird anhand von Beispielen die Erfindung näher erläutert.

Beispiel 1

In einem Zwei-Liter-Dreihalskolben mit mechanischer Rührvorrichtung und Innenthermometer, suspendiert man 106 g (0,5 Mol) Benzoin in 200 ml N,N-Dimethylformamid und erwärmt unter ständigem Rühren auf 70 bis 80⁰C.

Die so erhaltene Lösung versetzt man zuerst mit 81 g (1 Mol) Kaliumcyanat und dann mit 63 ml (1,1 Mol) Eisessig.

Durch die exotherme Reaktion erhöht sich die Temperatur der Mischung ohne äußeres Erhitzen auf ungefähr 120°G Man läßt die Mischung \3ann bis auf ca. 50⁰C abkühlen und setzt der teigig gewordenen Masse 500 ml destilliertes Wasser zu, so daß die kristalline Masse filtriert werden kann; der Rückstand wird auf dem Filter gewaschen und an der Luft getrocknet. Der Schmelzpunkt des Produkts beträgt 198 bis 202° C (roh), Ausbeute 116 g (gleich 98,5% des theoretischen Wertes).

Durch Umkristallisation aus Methanol gewinnt man ein Produkt mit einem Schmelzpunkt von 210 bis 211"C (Ausbeute 87% d. Th.).

Beispiel 2

Nach dem Verfahren gemäß Beispiel 1 setzt man 106 g (0,5 Mol) Benzoin mit 48,6 g (0.6 Mol) Kaliumcyanat und 37,7 ml (0,66 Mol) Eisessig um, wobei 116 g Endprodukt erhalten werden.

Claims

Patentanspruch:

Verfahren zur Herstellung von 4,5-Diphenyloxazolon-(2) durch Umsetzung eines Isocyansäurederivats mit einem «-Hydroyyketon, dadurch gekennzeichnet, daß man ohne Isolierung eines Zwischenproduktes Benzoin mit Cyansäure umsetzt.

wobei man die Cyansäure in der Reaktionsmischung durch Umsetzung von Kaliumcyanat mit Eisessig im Molverhältnis 1 :1,1 herstellt und die Umsetzung in N,N-Dimethylformamid durchführt.