DE1960748C3 - Verfahren zur Herstellung von alpha- Aminoacylpenicillansäuren - Google Patents

Description

worin R ein Wasserstoffatom und R¹ eine Phenylgruppe ist, wenn die Reste R und R¹ getrennt sind, oder wenn die Reste R und R¹ verbunden sind, sie einen Indan-oder Cycloalkylring mit 4 bis¹) C-Atomen bilden, hei dem man 6-Aminopenicillansäure mit Hexamethyldisilazan silyliert, anschließend mit einer schwachen Base versetzt, mit einem Säurehalogcnidhydrochlorid aeyliert. die SiIsI-gruppe durch Solvolyse entfernt und aus der erhaltenen Lösung des n-Aminoacylpenicillansäurehydrohalogenids die n-Aminoacylpenieillansäure >j isoliert, dadurch u e k e η η ζ e i c h net. daH man ein Gemisch aus einer cinmolaren Menge O-Aminopemcjllansiiure und einer etwa 0,6- bis QKmolaren Menge Hexamethyldisilazan in Methylenchlorid als Lösungsmittel herstellt, das erhaltene Gemisch ungefähr 2 bis ungefähr 4 Stunden unter Rückfluß erhitzt, anschließend in an sich bekannter Weise mit einer etwa !molaren Menge eines schwachen Amins und einer etwa !molaren Menge eines Säurehalogenidhydrohalogenids der allgemeinen Formel

R O

1 Ii

R¹ C CX
NH₂ HX

worin R. R¹ die oben angegebenen Bedeutungen haben und X ein Chlor- oder Bromatom ist. behandelt, die Silylgruppe mittels Solvolvse entfernt und die erhaltene ,,-Aminoacylpenieillansäure isoliert.

2. Verfahren gemäß Anspruch I. dadurch gekennzeichnet, daß das Säurehalogenidhydrohalouenid i)| - i-Phenylglycylchloridhydrochlorid oder 1 -Amino-1 -cyelohexancarbonsäurechloridhvdrochlorid ist.

Die vorliegende F.rlinduiig betrifft ein Verfahren zur Herstellung von n-Amiiioaeylpenicillansäuren tier allgemeinen Formel

--R O

(II,

R' C C Ml (Il (H C (II;

C N

(Il Coil

40

worin Il ein Wasserstoffatom und R' eine Phcnvigruppe ist. wenn die Reste R und R' getrennt sind, inler wenn die Reste R und R¹ verbunden sind, sie 4s einen Indan-oder Cycloalkylring mit 4 his ¹J (-Atomen bilden. Die Verwendung son Hexamethyldisilazan fürdieSilylieiung von (1-AnIiIiOPeIIiCiIhInSaIIrCK)-ZM¹Sl wurde von (ilnmbil za. I.iebigs Ann. Chem.. 67.1. 166 |l%4). und in tier I 'SA.-Palcntsehril'i 3 24<)Λ22 so und in der irischen l'alentschril't 7463 beschrieben.

Bei dem (ilombilza-Verfalireii wird Ci-A PS mil einem I lexamelhyldisilazanübcrsciiuß |2 Mol pro Mol i:-APS) in Chloroform \, bis I¹ , Siunden am Rückfluß erhitzt, l'iitfcrnl man das Lösungsmittel durch 5 Destillation und trocknet man imlei hohem Vakuum. so erhält man monosilylierte 6-AI¹S. die IO his LS"» disilylierle 6-APS enthält, Für die Herstellung von Penicillinen (nicht «-Aminoaeylpenieillansäuren). sviril die silylierte 6-APS in einem Gemisch von Chloroform fto und Dioxan gelöst und mit organischen Säurechloriden in Gegenwart von Triälhylamin aeyliert.

Nach der USA.-Patentschrift 3 249622 wird (w\PS mit einem Disilazan in Gegensvart eines inerten Lösungsmittels, wie aliphatischen Kohlenwasserstoffen, aromatischen Kohlenwasserstoffen und oiler cyclischen Athern oder vorzugsweise in Gegenwart von Disilazan als Lösungsmittel umgesei/l. Im Beispiel 6 der Patentschrift wird das Verfahren in der Weise erläutert, daß man 6-APS und Hexameihyldisilazan als Lösungsmittel bei SO C 4 bis 5 Stunden, dann bei 120 C ' ,Stunde erhitzt und überschüssiges llexamethvltlisilazaii unter Vakuum abdestilliert. Der Rückstand, tier, wie festgestellt svurde. sorherrschend disilslierte 6-APS ist. wird in I etraliydrofuran gelöst und in Gegenwart son I riiithylamin acylieri. Im Beispiel 12 tier Patentschrift werden die Reaktionspartner in Benzol in den für die Monosils lierung erforderlichen theoretischen Verhältnissen umgesetzt, bi·. kein Ammoniak mehr entwickelt ssird. und das sich ergebende Gemisch ssird acylieri. Beim Wiederholen ties Verfahrens son Beispiel 12 verblieh jedoch ein großer Anteil an nicht umgesetzter fi-A PS selbst nach 6 Stunden Rückfluß.

Nach tier irischen Patentschrift 7463 ssir.i 6-APS mit einem '"'herschuß eines I lcxaalky !disilazan als Alternative zu dem bevorzugten SihlierungsveiTahren unter Verwendung von 1 rimellis Isilvldiailiv l.imin erhitzt. Is ssird berichtet (Beispiel! tier Patentschrift!, daß durch 3stündiges I ihitzeii son 6-APS mit drei Molaranteilen Hexameihyldisilazan bei 120 C und danach durch Filtrieren und Konzentrieren unter Vakuum eine 64.5" »ige ,Ausbeute an disilvlierler APS erhallen werden kann.

Die vorliegende I'lliiuliiiig iM eine VcihcsscMiiij: tier bisherigen Verfahren zur Herstellung von n-Aniinoacylpcnicillansäuren auf dem Silylweg. Nach dem verbesserten Verfahren erhitzt man einen Molaranleil 6-APS mit ungefähr 0.6 bis ungefähr O.X Molekularanteilen llexamethyklisilazan in Metliylenchlorid ungefähr 2 bis ungefähr 4 Stunden am Rücklli ß und kühlt dann die sich ergebende Lösung. Das Reaklionsgemisch wird dann mit ungefähr einem Mokkiilaranleil eines sei.wachen Amins, wie N.N-Dinietliylanilin. Pyridin oder C hinolin. behantlell und danach mil ungefähr einem Molekularaiiteil eines Säiirchaloüciiidhv-

i 960

drohalogcnids der allgemeinen Formel R O

Die Silylgruppe wird dann durch Solvolyse mit Wasser oder Alkohol enifernt, wodurch man eine Lösung des

!Il π - Aminoacylpenicillansäurehydrohalogenids erhält.

R₁ C C X Wie 'c-Aminoacylpenicillansaure wird dann, beispiels-

I 5 weise durch Einstellung des jsoelektrischen Punktes

NH, HX ^m'H Alkali, isoliert. Die einzelnen Reaklionsstufcn

werden durch die nachfolgende schematische Darin X ein Chlor- oder Hromatom ist. umgesetzt. stellung erläutert:

H
al APA + l,2|CH_,)₃SiNSi(CH,)₃ —^Monosilyl APA f !/2NH₃ ⁺

R O

! Il /=\

b) Monosilyl APA H-R'—C—C-Cl + ζ V-N(CH₃), ►

j \j7

NILHC

CH,

R¹

C (-·■ NH CM CH C CH., +

NH₁HCl C N CHCOSi(CH,),

^l\ il

ο ο

R ο s cn,

ei R' -C C NH CH CH C (Ή,

NHJK 1 C N CHCOSiICH,),

O

RO S CIl,

R' C C NH (H CII C CW,

Nil, C N CW COH

N(CHj)₂HCl

(!) H₂O
(2) Alkali

Violin R fin WassetslolTatom mill R' cmc l'hcinljiruppe ist. ns en η R und R¹ getrennt Mini, oilei ssenn die Reste R und R' verbunden sind, sie einen Imlaiiniler (veloalkvlring mit 4 bis ') ('-Atomen bilden.

Von den verschiedenen '/-Aniinoacvlpeniui'ans.iuren. die nach dem Verfahren der vorliegenden I rlin-ιΐιιημ hergestellt werden können, seien in beispielhafter Weise civvii

ii-( i)-2-Aniinophenvlacetaniiilo)-penieillaiisaure

(.\mpicillin).
<i-{ l-Aminocyclobiitan-cjrhoxamidol-pcnieillan-

säure.
fi-( I -.•■\minoeycltipeiitaiiearho\amiilo)-pemeillan-

säiirc.
f»-( l-Aminocyclohexancarboxaniidol-penieillan-

siiurc.
(■v(l-Aminoeyelolieptencaiboxamiilo)-penieillan-

säure.
i»-( l-AininoeyelooctaiKaiboxaniidol-penicillan-

säure.
(i-( I -Ami iiocyclonona near bo\aniido)-pen ieillan-

säure.
ft-( l-Amino-l-indaneaiboxamido)-peniciilaii-

säiire.
6-(2-Aniino-2-iiHlanearboxamiilo)-penicilhmsäure.

Das Verfahren der vorliegenden I rl'indunu /m Herstellung von Aminopenieillinen unterscheidet sich von den vergleichbaren Verfahren nach dem Stand der Technik darin, daß Methylenchlorid als Reaktionsmedium verwendet wird, ein bemerkenswert geringerer llexamethyldisila/anübersehul.i verwendet wird, höhere Temperaturen vermieden werden und die Destillation von Lösungsmitteln und überschüssigem Hexamethyldisila/an nicht erforderlich ist. Das Zwischenprodukt ist monosilylierte fvAPS. die ohne Isolierung in (icgenvvart einer schwachen Hase acylicrl wird unter Hildung der gewünschten ./-Aminoaeylpenicillansäuren. deren antibiotische Wirksamkeit bekannt ist. Die Überlegenheit von Meihylenchlorid als Reaktionsinedium gegenüber solchen, die nach ilem Stand der Technik empfohlen werden, wird durch die folgenden Ausbeuten an wasserfreiem Ampicillin, die in ilcrei Versuchen unter Verwendung von O.X Mol Hexamethyldisila/an pro Mol 6-APS erhalten wurden, aufge/eigt:

Kc. I kl Il HtS Ii lsi IM !'s 111 Il U'l

Ben/.ol

Chloroform

Methylenchlorid

c .im \mpki!lin

24",, W)" »

Die nachfolgenden Beispiele dienen der trliiuterung der Erfindung,

Beispiel 1

Herstellung von wasserfreier 6-(u-2-Aminophenylacetamidopenicillansäure (wasserfreies Ampicillin)

In einem l-l-3-Halskolben, ausgestattet mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler mit Trockenrohr, wurde ein Gemisch von 43,2 g (0,20 Mol) 6-Aminopenicillansäure, 400 ml Methylencblorid und 25,8 g (0,16 Mol) Hexamethyldisilazan 3 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei man NH₃ entweichen ließ. Nach Abkühlen wurden der trüben Lösung bei 15"C unter Stickstoff 29,1g (0,24 Mol) Ν,Ν-Dimethylanilin und 6 ml einer 3,16n-Lösung von Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben.

Dann wurden 41,3 g (0,20 Mol) n-( - )-Phenylglycylchloridhydrochlorid portionsweise dem Reaktionsgcmisch bei 0 ± 2 C während 20 Minuten zugegeben. Nach 15 Minuten langem Rühren bei O'( und weiter 15 Minuten langem Rühren bei 10"C wurde das Reaklionsgcmisch in 1200 ml kaltes Wasser gegossen. Die tich ergebende Lösung wurde durch Filtrieren geklärt (pH 1.6) und 150 ml Äthylacetat wurden zugegeben.

Zu diesem Gemisch wurde bei 5 bis 10" C eine Lösung von 52 g (0,25 Mol) //-Napht.halinsulfonsäure tropfenweise zugegeben, während gleichzeitig verdünntes Natriumhydroxid zugegeben wurde, um den pH-Wert auf 1.5 bis 1,7 zu halten. Nach 16 Stunden Rühren wurde das kristalline Produkt mittels Filtrieren gesammelt und gründlich mit kaltem Wasser und zuletzt mit Älhylacetat gewaschen. Nach Trocknen des nassen Filterkuchens erhielt man 105 g /i'-Naphthalinsulfonsäurcsalz von Ampicillin oder 94% der -,5 theoretischen Menge.

Dc^r nasse Filterkuchen wurde in einem Gemisch von 240 ml Isopropanol und 19.3 g(0.19 MolJ'lriäihvlamin bei 70 bis 75 C" 15 Minuten erhitzt und das Produkt mittels Filtrieren gesammelt und mit 85%igcm Isopropanol gewaschen. Die Ausbeute an getrocknetem wasserfreiem Ampicillin betrug 60.2 g oder 86% Gesamtausbeute aus 6-APS; jodomctriM.-he Untersuchung 983 meg mg.

Führt man das gleiche Verfahren mit Chloroform (wie es von Glombitza verwendet wird) oder mit Benzol (nach der USA.-Patentschrifl 3 24⁽)iO2) als Reaktionsmedium durch, so werden die Gesamlausbnuten an wasserfreiem Ampicillin auf 60 bzw. 24"· η der theoretischen Menge verringert, wie dies aus den ^u beiden nachfolgenden Beispielen zu ersehen ist.

Beispiel 2
Herstellung von Ampicillin (wasserfrei)

Das Verfahren von Beispiel I wurde wiederholt, wobei alkoholfreies Chloroform, über P₂O₅ getrocknet, an Stelle von Mcthylenchlorid als Reaktionsmedium verwendet wurde. Die Gesamtausbeute an wasserfreiem Ampicillin betrug 60% der theoretischen Menge, bezogen auf 6-APS.

Beispiel 3
Herstellung von Ampicillin (wasserfrei)

Das Verfahre! von Beispiel 1 wurde wiederholt, ausgenommen daß Benzo! an Stelle von Mcthylenchlorid als Reaktionsmedium verwendet wurde. Nach

55 Gießen des Reaktionsgemisches in Wasser und Filtrieren wurde Wasser abgetrennt und mit zwei zusätzlichen Wasserextrakten (450 ml) der Benzolphase zusammengegeben, bevor die Ausfällung des Naphthalinsulfonsäuresalzes von Ampicillin vorgenommen wurde. Die Gesamtausbeute an wasserfreiem Ampicillin betrug 16,5 g oder 24% der theoretischen Menge, bezogen auf 6-APS.

Beispiel 4
Herstellung von Ampicillintvihydrat

In einem l-l-3-Halskolben, ausgestattet mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückllußkühlcr mit Trocknungsrohr, wurde ein Gemisch von 43,2g 6-APS, 400 ml Methylenchlorid und 25,8 g Hexamethyldisilazan. eine Qualität wie im Handel erhältlich. 2 Stunden am Rückfluß erhitzt, wobei man Ammoniak entweichen lief* Nach Kühlen der leicht trüben Lösung auf 15 C unter trockenem Stickstoff wurden 29.1 g (0.24 Mol) N.N-Dimethylanilin. danach 6 ml einer 3,16n-Lösung von Dimeihylanilinhydrochlorid in Methylenchlorid zugegeben.

Dann wurden 41,9 g (0.20 iVTol) n( - )-Phen\lgl>cylchloridhydrochlorid portionsweise bei 0 C über 20 Minuten zugegeben. Man ließ das Gemisch sich langsam auf 10 C erwärmen und rührte bei 10 C zusätzliche 15 Minuten. Das Gemisch wurde unter Rühren in 850 ml kaltes Wasser gegossen. Die sich ergebende Lösung (pH 1.7) wurde mittels Filtrieren geklärt und mit 5n-Natriumhydroxidlösung auf pi I 5.0 eingestellt.

Nachdem man über Nacht bei 5 bis 8 C gerührt hatte, wurde das weiße kristalline Ampicillintrihydrat mittels Filtrieren gesammelt, gründlich gewaschen und bei 45"C getrocknet: Ausbeute 65.3g oder ΧΓ\, der theoretischen Menge, bezogen auf 6-APS: 1 euditigkeitsgehalt 13.3%. jodometrische Untersuchung 860 meg mg (theoretisch 867).

Beispiel 5

"Das Verfahren von Beispiele wurde wiederholt, ausgenommen, daß die verwendete Hexamcilnldisilazanmengc 22.6 g (0.14 Mol) betrug und die Riickflußzeit 3 Stunden dauerte. Die Ausbeute am Ampicillintrihydrat betrug 58.Og oder 72% der theoretischen Menge; Feuchtigkeitsgehalt 13.1"». jodomctrischc Untersuchung 839 meg mg.

Beispiel 6

Herstellung von 6-(l-Amino-l-cyclohe\ancarboxamido)-penicil !ansäure

In einem 1-1-3-Halskolbcn mit Rührwerk. Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühlcr mit 1 rocknungsröiirc wurde eine Gemisch \on 43.2g fi-APS. 400 ml trockenem Mcthylenchlorid und 25,8 u Hexamethyldisilazan 2 Stunden am Rückfluß erhitzt. Nach Kühlen der Lösung unter Stickstoff auf 0 C wurden 16,6g (0,21 Mol) Pyridin zugegeben.

Dann vurden 41,0g (0,207 Mol) 1-Amino-l-eyclohcxancarbcnsäurrchloridhydrochlorid portionsweise bei 0 C während 15 Minuten zugegeben. Nach Rühren bei 0⁰C und zuletzt I'/2 Stunden bei 20" C wurde das Rcaktionsgemisch in 300 ml kaltes Wasser gegossen, durch Filtrieren gereinigt und der pH-Wert auf 5.4 durch Zugabe von verdünnter Natriumhydroxidlösung eingestellt.

Nachdem man über Nacht bei 20⁰C gerührt hatte, wurde das Produkt mittels Filtrieren gesammelt, mit Aceton gewaschen und bei 45 C getrocknet. Die Ausbeute an 6-(l-Aminocyclohexancarboxamido)-penicillansäuredihydrat betrug 63,5 g oder 84% der thcroretischen Menge, bezogen auf 6-APS; Feuchtigkeitsgehalt 9,8%, Reinheit bei jodimetrischer Untersuchung 98%.

Beispiel 7

IO

In einem l-l-3-Halskolben mit Rührwerk, Thermometer, Stickstoffeinlaß und Rückflußkühler mit Soda-Kalk-Trocknungsrohr wurden 22,6 g (0,14 Mol) Hexamethyldisilazan handelsüblicher Qualität zu 43,2 g 6-APS und 400 ml trockenem Methylenchlorid gcgeben und das Gemisch 3 Stunden unter milden Bedingungen am Rückfluß gehalten. Nach Abkühlen des Gemisches auf 15° C unter Stickstoff wurde die nicht umgesetzte 6-APS durch Filtrieren unter Stickstoff entfernt; Trockengewicht 2,5 g.

Das klare Filtrat wurde im Vakuum zu einem farblosen öl konzentriert, das unter 1 mm Druck bei 40° C 4 Stunden weiter konzentriert wurde. Der sich ergebende brüchige Feststoff wog 55,1 g entsprechend 101% der theoretischen Menge für Monosilyi-APS.

bezogen auf die verbrauchte 6-APS. Nach Lösen diesei Monosilyl-APS in Methylenchlorid. Zugabe vor Ν,Ν-Dimethylanilinhydrochlorid und Acylieren mi i)(— l-Phenylglycylchloridhydrochlorid. wir im Bei spiel I beschrieben, wurde wasserfreies Ampicillin ir einer Ausbeute von 81% erhalten.

Blei spiel 8

Die Wirkung der Erhöhung des Hexamcthylclisilazanüberschußes (HMDS) in der Silylierungsstufe au die Ausbeute von Ampicillintrihydrat in der Acylierungsstufe wurde nach dem allgemeinen Verfahrer von Beispiel 4 in einer Reihe von vier getrennten Versuchen demonstriert. Die Wirkung ist in der nachfolgenden Tabelle A erläutert:

Tabelle A

Molverhältnis
HMDS : Λ PS

0.7

0.8 1.0 2,0

(icsiiniMushciilc
Ampicillinirilmlnii

72% 8 i % 66%

Claims (1)

1. I 960

   Patentansprüche:

   I. Verfahren zur Herstellung von κ-Aminoacylpenicillansäuren der allgemeinen Formel

   /
   R¹

   -R ü S CH,

   i Il / ' ■

   C-CNHCH CH CCH,

   I ill'

   NH, C N CH - COH

   Il Il

   ο ο