Opis patentowy opublikowano: 15.11.1977 89037 MKP C07d 51/18 C07d 49/34 Int. Cl.* C07D 239/00 C07D 233/00 [czytelnia! Urzedu Patentowego 1 1 HllUI| IUtl|)KIIHI| LIIHWI | Twórca wynalazku Uprawniony z patentu: Asta-Werke Aktiengesellschaft Chemische Fabrik, Brackwede (Republika Federalna Niemiec) Sposób wytwarzania nowych cyklicznych pochodnych mocznika Wynalazek dotyczy nowych, izasadowo podstawio¬ nych, cyklicznych pochodnych mocznika o ogólnym wzorze 1, w którym ,m oznacza liczbe 2 lub 3, R oznacza grupe alkilenowa o lancuchu prostym lub rozgalezionym z 2—4 atomami wegla, Rt oznacza reszte nasyconego lub nienasyconego weglowodoru alifatycznego z 1—18 atomami wegla o lancuchu prostym lub rozgalezionym, R2 i R3, które moga byc takie same lub rózne, oznaczaja wodór lub nizszy rodnik alkilowy z 1—4 atomami wegla lub razem z atomem azotu, z którym sa zwiazane, ozna¬ czaja reszte pirolidonowa, piperydynowa, homopi- perydynowa lub morfolinowa i A oznacza reszte zwiazanej przez obydwa atomy azotu piperazyny ewentualnie podstawionej jedna lub kilkoma gru¬ pami zwlaszcza 1 lub 2 grupami metylowymi i/lub etylowymi; lub A oznacza reszte zwiazanego przez obydwa atomy azotu 1,4-dwuazacykloheptanu, 1,4- lub 1,5-dwuazacyklooktanu lub reszte alifatycznej dwuaminy o wzorze -N/-R4/-B^N/-R5/-, przy czym B oznacza lancuch polimetylenowy z 2—3 atoma¬ mi wegla, a R4 i R5 oznaczaja wodór lub nizszy rodnik alkilowy z 1—4 atomami wegla, zwlaszcza rodniki metylowe, ewentualnie w postaci soli z do¬ puszczalnymi farmakologicznie kwasami.Sposób wytwarzania nowych zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1 i ich soli polega na reakcji stechio- metrycznych ilosci zwiazków o ogólnych wzorach 2, H-A-H, X-R-X i 3 w których to wzorach X moze byc takie samo lub rózne i oznacza reszty zdolnych do reakcji estrów, zwlaszcza atomy chlo¬ rowca i/lub reszty estrów kwasu sulfonowego, Y' oznacza atom chlorowca, nizsza reszte alkoksylowa lub reszte fenoksylowa, zwlaszcza atom chlorowca, a m, R, Ru R2, R3 i A maja takie samo znaczenie jak we wzorze 1, które stopniowo przereagowuja ze soba w obecnosci obojetnego rozpuszczalnika i ewentualnie w obecnosci zasadowego srodka kon- densujacego, w podwyzszonej temperaturze po io czym otrzymane zasady o wzorze 1, w miare po¬ trzeby, przeksztalca sie w sole z dopuszczalnymi farmakologicznie kwasami, lub otrzymane sole tych zwiazków przeksztalca sie w wolne zasady.Sposób wedlug wynalazku mozna prowadzic tak, ze zwiazki o wzorach 2 i H-A-H przereagowuja najpierw tworzac zwiazki o wzorze 4, w którym R2, R3 i A maja wyzej podane znaczenie, a zwiazki o wzorach X-R-X i 3 przereagowuja tworzac zwiazki o wzorze 5, w którym R, R1? X i m maja jo wyzej podane znaczenie i nastepnie zwiazki o wzo¬ rach 4 i 5 reaguja tworzac zwiazki o ogólnym wzo¬ rze 1. Wedlug drugiego wariantu sposobu zwiazki o wzorach X-R-X i 3 jak uprzednio reaguja z wy¬ tworzeniem zwiazków o wzorze 5, a zwiazki o wzo- rach 5 i H-A-H reaguja z wytworzeniem zwiazków o wzorze 6, w którym R, R1? A i m maja wyzej podane znaczenie, po czym dopiero zwiazki o wzo¬ rach 6 i 2 reaguja z wytworzeniem zwiazków o ogólnym wzorze 1. Wedlug trzeciego wariantu spo- 36 sobu zwiazki o wzorach 2 i H-A-H reaguja z wy- 89 0373 tworzeniem zwiazków o wzorze 4, zwiazki o wzo¬ rach 4 i X-R-X reaguja z wytworzeniem zwiazków 0 wzorze 7, w którym Rt, R2, R3, A i X maja wyzej podane znaczenie i dopiero zwiazki o wzo¬ rach 7 i 3 reaguja z wytworzeniem zwiazków o ogólnym wzorze 1. Wreszcie wedlug czwartego wa¬ riantu sposobu, zwiazki o wzorach H-A-H i X-R-X reaguja z wytworzeniem zwiazków o wzorze H-A- -R-X i ten zwiazek o wzorze H-A-R-X albo reagu¬ je ze zwiazkiem o wzorze 2 dajac zwiazek o wzo¬ rze 7 i ten zwiazek o wzorze 7 reaguje jak uprzed¬ nio ze zwiazkiem o wzorze 3 do zwiazków o ogól¬ nym wzorze 1, albo zwiazki o wzorze H-A-R-X reaguja ze zwiazkiem o wzorze 3 do zwiazków o wzorze 6 i te zwiazki o wzorze 6 poddaje sie re¬ akcji jak uprzednio, ze zwiazkami o wzorze 2 otrzymujac zwiazki o ogólnym wzorze 1. Kolejnosc przereagowywania, to znaczy wiazania poszczegól¬ nych skladników czasteczkowych nie jest istotna.Sposób wytwarzania zwiazków o ogólnym wzorze 1 stale obejmuje trzy stopnie reakcji.Sposób wedlug wynalazku korzystnie przeprowa¬ dza sie w obojetnym rozpuszczalniku organicznym, zwlaszcza w eterze, takim jak dioksan, albo w we¬ glowodorze aromatycznym, takim jak benzen, to¬ luen lub ksylen. Jako zasadowy srodek kondensa¬ cyjny wprowadza sie zwlaszcza Ill-rz. amine lub pochodna metalu alkalicznego, jak weglan postasu.Szczególnie korzystna j€st trójetyloamina. Moga równiez powstawac najpierw sole, na przyklad sole metalu alkalicznego produktów wyjsciowych, na przyklad zwiazków o wzorze 3 przez przereago- wanie z amidkiem metalu alkalicznego lub z wo¬ dorkiem metalu alkalicznego. Mozna jednak rów¬ niez nie stosowac dodatku srodka kondensacyjne¬ go, przy czym w ostatnim etapie natychmiast otrzy¬ muje sie kazdorazowo sole zwiazków o ogólnym wzorze 1. Sposób wedlug wynalazku przeprowadza sie w podwyzszonej temperaturze, zwlaszcza w tem¬ peraturze wrzenia stosowanego rozpuszczalnika.Szczególnie korzystne jest zastosowanie stechiome- trycznych ilosci skladników reakcji.Jako zwiazki o wzorze H-A-H, w których A sa resztami cyklicznymi, stosuje sie w pierwszej ko¬ lejnosci takie, przy których jeden z obydwu ato¬ mów azotu w pierscieniu jest podstawiony przez latwo ponownie odszczepialna grupe, zwlaszcza przez grupe karboalkoksylowa, aby zadane pólpro¬ dukty o wzorach 4, 6 wzglednie H-A-R-X otrzymac w mozliwie czystej postaci i o wysokiej wydaj¬ nosci. Otrzymany produkt reakcji poddaje sie na¬ stepnie hydrolizie alkalicznej z alkoholowym roz¬ tworem wodorotlenku potasowego i tak uwalnia sie drugi reaktywny atom azotu. Tak otrzymuje sie pólprodukty o ogólnym wzorze 4, przykladowo 837 4 z mono-N-karboalkoksypiperazyny i ewentualnie podstawionych chlorków karbamylu, które nastep¬ nie poddaje sie hydrolizie alkalicznej, przy pomo¬ cy alkoholowego roztworu wodorotlenku pbtasowe- 3 go.Ze zwiazkami, w których A oznacza reszte alifa¬ tycznej dwuaminy o otwartym lancuchu, postepuje sie w ten sposób, ze alkilenodwuamine x wzorze H-A-H wprowadza sie w nadmiarze (44crotny do ii wyliczonej ilosci). Przy znacznym nadmiarze dwu¬ aminy otrzymuje sie zadane pólprodukty o dobrej wydajnosci.Pólprodukty o ogólnym wzorze f wytwarza sie takze, na przyklad przez reakcje zwiazków o ogól- 11 nym wzorze 4 z tlenkiem etylenu i -nastepnie wy¬ mianie zwiazków hydroksy na chlorowiec lub reszte estru kwasu sulfonowego. - Zwiazki wedlug wynalazku o ogólnym wzorze 1 mozna otrzymywac jako wolne zasady lub jako fizjologicznie dopuszczalne sole addycyjne kwasów, jak na przyklad chlorowodorki, maleiniany lub cy¬ tryniany.. Zwiazki wytworzone sposobem wedlug wynalaz¬ ku o ogólnym wzorze 1 wykazuja dzialanie prze- ciwgrzybicowe i przeciwwirusowe przy bardzo nie¬ znacznej toksycznosci i dobrej przyswajalnosci.Przy wykorzystaniu ich jako substancji przewwi- rusowej moga byc zastosowane przeciwko wirusom DNS (np. wirusy Herpes simplex, wirusy ospy i wirusy gruczolów) i RNS (np. rózne wirusy in- fluenzy, wirusy Newcastle Dieseaze, wirusy Polio- myelithis, wirusy Coxackie i wirusy Vesicularsto- matites) u ludzi i zwirzat. Do tego stosuje sie je albo doustnie albo poza jelitowo jako drazetki, ta- l5 bletki i kapsulki lub zewnetrznie w postaci masci, do rozpylania i tym podobnych. Wykazuja one w stosunku do dotychczas znanych produktów jak chlorowodorek adamantanu równoczesne dzialanie przeciwko wirusom DNS i RNS oraz, mozna je sto-.. 40 sowac do leczenia nie tylko na krótko przed in¬ fekcja, lecz takze po infekcji.Badanie substancji hamujacej rozwój wirusa przeprowadza sie przy pomocy metody badania rozwoju wirusa ma tkankach lub doswiadczen na zwierzetach.W tablicy 1 dla zwiazków o ogólnym wzorze 1 w kolumnie „Hamowanie rozwoju wirusa" uwzgledniono badania doswiadczalne dwiema me- w todami: 1. Test plytkowy rozwoju tkanek przy infekcji fibroblastowych ¦ embrionów tkanek kurzych wiru¬ sem nietypowej zarazy drobiu (NDV). 2. Hamowanie zachorowalnosci myszy po infekcji „ wirusem influenzy.89 037 Tablica 1 Chlorowodorek zwiazku o wzorze 1 Przyklad Nr 8 i 13 9 4 1 i 2 3 7 6 11 12 14 17 18 16 Substan¬ cja po¬ równaw¬ cza Hi CH3- n-C6H13- n^C8H17- n-C10H21- n-C12H25- n-*Ci4H29- n-C14H29- n-C14H29- n-C16H33- CH3- n-C14H29- CH3- CH3- CH3- njC14H29- n-C14H29- Adamantan x HCL R2 C2H5- C2H5- C2H5- C2H5- C2H5- C2H3- C2H5- n-C3H7- C2H5- C2H5- CH3- C?HS- C,H5- C2H5- wzó wzó Rs C2H5- C2H5- C2H5- C2H5- C2H5- C2H5- C2H5- n-C3H7 C2H5- C2H,- CH3- C2H5- C2H5- C2H5- r 10 r 11 A wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 9 wzór 8 wzór 8 wzór 8 wzór 8 R -/CH2/2- -/CH*/,- -/CH^- -/CHj/g- -/CH2/2- -/CH2/2- -/CH2/3- -/CH^- -/CH2/2- -/CH2/3- -/CH2/2- -ICHJr- -/CH2/4- CH3 1 -CH2—C— 1 H -/CH2/2- -/CH2/2- m 2 2 2 2 1 2 2 1 2 2 2 3 2 2 2 2 2 2 Tempera¬ tura topnie¬ nia (°C) 184r—185 176—179 173—176 | 167—169 165—168 162^165 162^169 131—136 160—164 179—180 145—148 145—147 124—126 147—148 185—187 190—192 Hamowanie rozwoju wirusa*) Rozwój tkanek wobec wirusa NDV ++ (+) + ++ + ++ <+¦ + + + + ++ ++ + (+) + 0 Badanie na myszy wobec wirusa influenzy ++ + (+) ++ (+) ++ ++ + ++ + (+ (+) + (+ <+) + (+) *) Bxak hamowania: O slabe hamowanie: (+) Dla chlorowodorku l-[2-/l-dwuetylokarbamylo-4- -piperazynyloZ-etylol-S-n-tetradecylo-imidazolidyno- nu-2 (przyklad I i II) uzyiskano nastepujace wy¬ niki badan doswiadczalnych na skutecznosc ha¬ mujaca wirusa: 1. Hamowanie rozwoju wirusa na tkankach ba¬ dano testem plytkowym. Dodatek rozcienczalników substancji (zasada) po infekcji tkanek wirusem w srednie hamowanie + silne hamowanie + + 45 okresach podanych w tablicy 2. Usuwanie substan¬ cji przez zmiane roztworu pozywek po 3—4 go¬ dzinach. 2. Wplyw na myszy zakazenia wirusem influenzy (wirusa A2) Hongkong, wirus — RNS). 50 Dozowanie: 10 mg/kg (zasada). Iloraz ochronny (%), uzyskany na podstawie ilorazu wskaznika ochronnego K i próby kontrolnej LD50 (ID50).Tablica 2 Próba kontrolna 1 y/ml ¦ 2 y/ml % zakazonego wirusem testu plytkowego (srednia wartosc) wirus—Herpes (wirus—DNS) jednoczesnie z infekcja 75 lh 57 18 4 2\ 75 32 3h 81 31 9 4h 100 44 ./. wirus—Coxackie (wirus—RNS) jednoczesnie z infekcja 100 ./. ./. lh 95 19 13 2h 100 6 •A 3h 100 689 037 Produkt Przyklad I Adamantan | x HC1 Tabl jednoczesnie z infekcja LD50 44# 44$ ID50 33$ 33^ ica 2 2 godziny po infekcji LD50 33$ U* ID50 2b% * 4 godziny po infekcji LD50 33* 0% ID50 16* 0% 3. Miejscowe traktowanie zachorowan wywola¬ nych wirusem — Vacoinia (wirus-DNS) na skórze królików (2 zwierzeta/grupa). Poczatek leczenia po pelnym wyksztalceniu sie pryszczycy dziewiatego dnia po infekcji, przy jednorazowym dziennie pedz- lowaniu substancja biologicznie czynna 0,0Q5% (9— —13 dnia po infekcji).Tablica 4 Grupa kontrol- | na 1 Grupa trakto- | wana Nasilenie (%) krost ospowych 1 Dzien 9 100 100 100 63 11 75 50 12 63 38 13 50 12,6 Nastepujace przyklady objasniaja sposób wytwa¬ rzania wedlug wynalazku zwiazków o ogólnym wzorze 1, jak tez pólproduktów.Przyklad I. N-dwuetylokartoamylo-piperazy- na: 226 ,g (1,43 mole) monokaTboetoksy-piperazyny i 144,5 g (1,43 mola) trójetyloaminy rozpuszcza sie w 850 ml osuszonego dioksanu. Do tego w ciagu 2 godzin podczas mieszania i chlodzenia, wkrapla sie 194 g (1,43 mola) chlorku. kwasu dwuetylokar- baminowego. Nastepnie miesza sie jeszcze w ciagu 1 godziny w temperaturze pokojowej i w ciagu 2 godzin w stanie wrzenia pod chlodnica zwrotna.Po ochlodzeniu odsacza sie wytracony chlorowo¬ dorek trójetyloaminy, przemywa dioksanem, zateza przesacz i pozostalosc destyluje pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie N-karboetoksy-N'-/dwu- etylokarbamylo/Hpiperazyne (temperatura wrzenia 153—155°C/0,2), która utrzymuje sie w stanie wrze¬ nia w absolutnym alkoholowym wodorotlenku po¬ tasu (177 g KOH w 1000 ml absolutnego etanolu) w ciagu 15 godzin podczas mieszania. Nastepnie chlodzi sie, odsacza wytracony weglan potasowy, przemywa dodatkowo aibsolutnym etanolem i prze¬ sacz zateza. Pozostalosc o barwie zóltej rozpuszcza sie w 5 n NaOH i nastepnie ekstrahuje dwukrotnie eterem. Roztwór eterowy suszy sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, odpedza sie eter i ciekla po¬ zostalosc frakcjonuje sie dwukrotnie pod zmniej¬ szonym cisnieniem za pomoca olejowej pompy próz¬ niowej. Otrzymuje sie 169,5 g {=64% wydajnosci teoretycznej) N-/dwuetylokarbamylo/-piperazyny; temperatura wrzenia 103^108°C/0,01. l-[2-/l-dwuetylokarbamylo-4-piperazynylo/etylo]- -3-n-tetradecylo-imidazolidynon-2: 57,5 g (0,31 mo¬ la) N-dwuetylókarbamylo-piperazyny i 106,9 g (0,31 mola) l-n-tetradecylo-3-/B-chloroetylo/-imidazolido- nu-2 (wytworzonego z 1-n-tetradecylo-imidazolido- nu-2 i l-chloro-2-bromoetanu lub tlenku etylenu i nastepnej wymianie grupy hydroksylowej na chlor -za pomoca chlorku tionylu w chloroformie) pod¬ daje, sie 8 godzinnemu ogrzewaniu do wrzenia pod chlodnica zwrotna z 31,4 g (0,31 mola) trójetyloami¬ ny w 300 ml dioksanu. Z ochlodzonej mieszaniny reakcyjnej odsacza sie wytracony chlorowodorek trójetyloaminy, przemywa go dioksanem i przesacz zateza. Pozostalosc laczy sie z 400 ml chlorku me- tylenu, przemywa roztwór kilkakrotnie, kazdorazo¬ wo po 400 ml wody i osusza nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym. Po odciagnieciu rozpuszczalnika otrzymuje sie ciemny olej. Wydajnosc w stanie su¬ rowym 134 g (87,6°/o wydajnosci teoretycznej); nD«=1,4890.Chlorowodorek l-{2-/-dwuetylo:kaTbamylo-4^pipe- razynylo/-etylo]-3-n-tetradecylo-imidazolidynonu-2 otrzymuje sie, gdy do roztworu 133 g (0,27 mola) powyzszej zasady w stanie surowym w absolutnym eterze wkrapla sie wyliczona ilosc eteru zakwaszo¬ nego HC1, jednakze tylko do odpowiedniej reakcji kwasnej. Odsacza sie wytracony chlorowodorek i krystalizuje z 360 ml mieszaniny aceton/alkohol ¦(5 :1). Temperatura topnienia 158—164°C; wydaj- nosc 83 g (58% wydajnosci teoretycznej).Do bardziej czystego produktu" dochodzi sie, gdy przy pomocy eteru zakwaszonego HC1 wytracony chlorowodorek przeprowadza sie w zasade i z tej zasady . dopiero przeprowadza sie frakcjonowane wytracanie chlorowodorku w eterze, eterem zakwa¬ szonym HC1. W ten spos6b otrzymuje sie chloro¬ wodorek, który po przekrystalizowaniu z aceto¬ nu/etanolu (5:1), uzyskuje temperature topnienia 162—165°C.Przyklad II. l-[2-/l-piperazynylo/-etylo]-3-n- -tentradecylo-imidazolidynon-2; 104 g (0,3 mola) 1- n-tetradecylo^3-/B-chloroetylo/-imidazolidonu-2 (wy¬ tworzonego z l-n-tetradecylo-imidazolidonu-2 i 1- -chloro-2-bromoetanu), 47,5 g (0,3 mola) monokar- 40 boetoksypiperazyny i 30,5 g (0,3 mola) trójetyloami¬ ny rozpuszcza sie w 200 ml dioksanu i w czasie mieszania ogrzewa sie w ciagu 8 godzin do wrze¬ nia. Odsacza sie wytracona sól (chlorowodorek trójetyloaminy), przesacz zateza, pozostalosc roz- 45 puszcza w roztworze 37 g (0,66 mola) wodorotlen¬ ku potasu w 200 ml absolutnego etanolu i nastep¬ nie ogrzewa w ciagu 20 godzin do wrzenia.Wytracony weglan potasowy odsacza sie o od¬ rzuca, filtrat sie zateza, pozostalosc rozpuszcza sie 50 w chlorku metylenu i wielokrotnie przemywa wo¬ da. Osusza sie roztwór nad siarczanem sodowym, przesacza i nastepnie oddestylowuje ponownie chlo¬ rek metylenu. Pozostaje ciemnobrazowa, tlusta ma¬ sa (wydajnosc 81 g=68,5°/o teoretycznej wydajnosci), 55 która oczyscic mozna dwuchlorowodorkiem, podczas gdy surowa zasade rozpuszcza sie w absolutnym eterze i przy trwajacym mieszaniu i chlodzeniu, zadaje sie eterem zakwaszonym kwasem solnym az do reakcji slabo kwasnej. Wytracona, podobna do 60 mydla, sól (dwuchlorowodorek) poddaje sie prze¬ krystalizowaniu z acetonu/etanolu. (Wydajnosc 27,5 g=35°/o teoretycznej wydajnosci); temperatura to¬ pnienia 176—250°C, (nieostra).Z dwuchlorowodórku uwalnia sie zasade za po- 65 moca roztworu 3 n-wodorotlenku potasowego i89 037 9 wchlania przez chlorek metylenu. Po osuszeniu te¬ go roztworu rozpuszczalnik oddziela sie. Otrzymuje sie 22,7 g (96% teoretycznej wydajnosci) l-[2-/l- s-piperazynylo/etylo]-3-n-tetradecylo-imidazolidyno- nu-2, który nastepnie poddaje sie dalszemu prze- reagowaniu. l-{2-/l-dwuetylokarbamylo-4Hpiperazynylo/-etylo]- -3-n-tetradecylo-imidazolidynon-2: Rozpuszcza sie 39,5 g (0,1 mola) H2-/l-piperazynylo/-etylo]-3-n- -tetradecylo-imidazolidynonu-2 (patrz przyklad II) i 11,1 g (0,11 mola) trójetyloaminy w 100 ml diok¬ sanu i oddzialywuje sie, zadajac kroplami 14,9 g (0,11 mola), chlorkiem kwasu dwuetylokarbamino- wego. Nastepnie mieszanine reakcyjna pod chlodni¬ ca zwrotna ogrzewa sie do wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin. Ochlodzona mieszanine reakcyjna przenosi sie do wody i przeprowadza kilkakrotna ekstrakcje eterem. Polaczone wyciagi eterowe przemywa sie wielokrotnie woda i nastepnie osusza nad siarcza¬ nem sodowym. Po oddzieleniu rozpuszczalnika otrzymuje sie 40 g zasady w stanie surowym (80,9% wydajnosci teoretycznej). Odfpowiedni chlorowodo¬ rek otrzymuje sie w ten sposób, ze do rozwtoru 39,5 g (0,08 mola) powyzszej zasady w stanie su¬ rowym w absolutnym eterze wkrapla sie wyliczo¬ na ilosc eteru zakwaszonego HC1, jednakze tylko do odpowiedniej kwasnej reakcji. Odsacza sie wy¬ tracony chlorowodorek i przekrystalizowuje z mie¬ szaniny aceton/etanol. Temperatura topnienia 158— —464°C; wydajnosc 18 g (42,4% teoretycznej wy¬ dajnosci).Przyklad III. l-[3-/l-dwuetylokarbamylo-4-pi- perazynylo/-propylo]-3-n-tetradecylo-imidazolidy- s non-2: 18 g (0,05 mola) l-n-tetradecylo-3-/v-chlo- ropropylo/-imidazolidonu-2 (wytworzonego z równo¬ waznikowych ilosci l^chloro-3-^romopropanu i 1- -n-tetradecylo-imidazolidonu-2) i 9,3 g (0,05 mola) N-dwuetylokaribamylopiperazyny (wytworzonej wedlug przykladu I) ogrzewa sie z 5,1 g (0,05 mo¬ la) trójetyloaminy w 50 ml dioksanu w ciagu 6 go¬ dzin pod chlodnica zwrotna. Ostudzona mieszanine reakcyjna przenosi sie do wody i przemywa dwu¬ krotnie chlorkiem metylenu. Polaczone wyciagi przemywa sie dwukrotnie woda, osusza roztwór chlorku metylenu nad siarczanem sodowym i usu¬ wa sie rozpuszczalnik do konca pod zmniejszonym cisnieniem. Otrzymuje sie 23,5 g (95% wydajnosci teoretycznej) zasady w stanie surowym.Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie naste¬ pujaco: 24,3 g (0,046 mola) oleistej zasady w stanie surowym, rozpuszczonej w absolutnym eterze, za¬ daje sie podczas mieszania i chlodzenia eterem zakwaszonym HC1 do reakcji slabo kwasnej. Wy¬ tracona sól przekrystalizowuje sie dwa razy z octa¬ nu etylu. Otrzymuje sie 10 g (40,0% wydajnosci teoretycznej) chlorowodorku l-[3-/dwuetylokarba- mylo-4-«piperazynylo/JpTopylo]-3-n-tetradecylo-imi- dazolidynonu-2. Temperatura topnienia 162—169°.W podobny sposób wytwarza sie nastepujace zwiazki: chlorowodorek l-{2-/l-morfolino-karbonylo-4^pi- perazynylo/-etylo]-3-n-tetradecylo-imidazolidynonu- -2. Temperatura topnienia 182^188°C. chlorowodorek l-[2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pi- ir perazynylo/-etylo]-3-allilo-imidazolidynonu-2. Tem¬ peratura topnienia 167-J169°G. chlorowodorek l-(2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pi- perazynylo/-etylo]-3-oleilo-imidazolidynonoi-2. Tem- peratura topnienia 155—158°C. chlorowodorek l-[2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pipe- razynylo/-etylo]-3-yi,4-dwume'tylopentyio/-imidazoli- dynonu-2. Temperatura topnienia 179—482°C. chlorowodorek l-{2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pipe- io (razynylo/-etylo]-i3-IIIrz.butylo-imidazolidynonu-2.Temperatura topnienia 207^212°C. chlorowodorek l-{2-/l-dwuizopropylokarbamylo- -4-piiperazynylo/-etylo]-3-n-tetradecylo-imidazolidy- nonu-2. Temperatura topnienia 217—219°C.Przyklad IV. l-[2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pi- perazynylo/-etylo]-3-n-dodecylo-imidazolidynon-2: Te zasade otrzymuje sie analogicznie jak w przy¬ kladzie III z l-n-dodecylo-imidazolidonu-2, tlenku etylenu, piperazyny, wzglednie N-karboetoksy-pipe- razyny i chlorku dwuetylokarbamylu, a mianowicie w ostatniem etapie z 15,8 g (0,05 mola) 1-n-do- decylo-3-/p-chloroetylo/-imidazolidonu-2, 9,3 g (0,05 mola) N-dwuetylokarbamylopiperazyny i 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ml dioksanu. Wydajnosc: 22 g (94,4% wydajnosci teoretycznej) zasady w sta¬ nie surowym.Odpowiedni chlorowodorek mozna wytwarzac przez traktowanie 21,9 g (0,04 mola) zasady w sta¬ nie surowym za pomoca eteru zakwaszonego HC1 do uzyskania reakcji slabokwasnej, analogicznie do przykladu III. Po przekrystalizowaniu z 600 ml octanu etylu, 'posiada on temperature topnienia 165—168°C. Wydajnosct16 g (67% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad V. l-{2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pi- perazynylo/-etylo]-3-n-decylo-imidazolidynon-2: Te zasade otrzymuje sie w ostatnim etapie analogicz¬ nie do przykladu III z 14,4 g (0,05 mola) 1-n-decy- lo-3-/iP-chloroetylo/imidazolidonu-2, 9,3 g (0,05 mo- 40 la) N-dwuetylokarbamylo-piperazyny i 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ml dioksanu. Wydajnosc: 21 g zasady w stanie surowym (95,9% wydajnosci teoretycznej). Pólprodukty wytwarza sie zgodnie z opisanymi etapami wstepnymi. 45 Odpowiedni chlorowodorek uzyskanej zasady o- trzymuje sie przez traktowanie 21,0 g zasady w stanie surowym za pomoca eteru zakwaszonego HOl do reakcji slabo-kwasnej, analogicznie jak w przykladzie III. Po przekrystalizowaniu z 600 ml 50 octanu etylowego, posiada on temperature topnie¬ nia 167—169°C. Wydajnosc: 15 g (65,8% wydajnosci teoretycznej).Przyklad VI. l-i[2-/l-dtwuetylokailbamylo/-4- ^piterazynylo/-etylo]-3-n-lheksadecylo-imidazolidy- 55 non-2: Ta zasade otrzymuje sie w ostatnim etapie analogicznie jak w przykladzie III z 18,6 g (0,05 molla) l-n-helksadecylo-3-/P-chloroetylo/-Lmidazoli- donu-2, 9,3 g (0,05 mola) N-dwuetyaokarbamylo-pi¬ perazyny i 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ml 60 dioksanu. Wydajnosc: 20 g surowej zasady w po¬ staci stalego mydla (76,6% teoretycznej wydajnosci).Odpowiedni chlorowodorek wytwarza sie przez traktowanie 19,8 ,g zasady w stanie surowym za pomoca eteru zakwaszonego HC1, analogicznie jak 65 w przykladzie III. iPo przekrystalizowaniu z octanuSS037 11 12 etylowego, temperatura topnienia wynosi 160— —164°C. Wydajnosc: 14 g (06,0% wydajnosci teore¬ tycznej).Przyklad VII. l-i[2-/lndwu-n-ipropylokarba- imylo-4Hp'iiperazynylo/-etylo]-3-n-tetradecylo-imid'a- zolidynon-2: Te zasade wytwarza sie w ostatnim etapie analogicznie jak w przykladzie lit z 17,2 g (0,05 mola) l-n-tetradecylo-3-/{J-chloroetyilo/-imida- zolidonu-2, 10,7 g (0,05 mola) N-dwu-n^proipylokar- bamylo-piperazyny i 5,1 g (0,05 mola) trójetyloami- ny w 50 ml dioksanu. Wydajnosc: 25 g oleistej za¬ sady w stanie surowym (97,5% wydajnosci teorety¬ cznej).Odpowiedni chlorowodorek powyzszej zasady o- trzymuje sie przez traktowanie 25 g zasady w sta¬ nie surowym za pomoca eteru zakwaszonego HC1, analogicznie jak w przykladzie III. Po przekrysta- lizowaniu 2-krotnym z octanu etylu wykazuje on temperature topnienia 131—126°C. Wydajnosc: 9 g (33,6% wydajnosci teoretycznej).Przyklad VIII. Chlorowodorek l-[2-/l-dwu- etylokaribaimylo-4ipiperazynyilo/-etylo]-3^metylo- -imidazolidynonu-2: 15 g l^[2-piperazynylo/-etylo]- -3-metylo-imidazolidynonU-2 (wytworzonego przez przereagowanie równowaznikowych ilosci 3-metylo- -imidazolidonu-2 i tlenku etylenu, przeksztalcenie zwiazku (3-hydroksyetylowego w zwiazek (3-chloro- etylowy, przereagowanie otrzymanego l-/|3-chloro- etylo/-3-metylo-imidazolidonu-2 z N-monokarboeto- ksy-piperazyna i odszczepienie grupy karboetoksy- lowej rozpuszcza sie w 100 ml acetonu d po doda¬ niu 9,'59 g chlorku dwuetylokarlbamylu ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 6 go¬ dzin. Przy ostyganiu wytraca sie produkt reakcji w postaci chlorowodorku. Odsacza sie go i celem dal¬ szego oczyszczenia przekrystalizowuje sie z aceto¬ nu. Temperatura topnienia 184—185°C. Wydajnosc: 12,5 g (51% wydajnosci teoretycznej).Przyklad IX. l-[2-/l-dwuetylokarbamylo-4- -piperazynylo/-etylo]-3-n-heksylo-imidazolidynon-2: Te zasade wytwarza sie w ostatnim etapie analo¬ gicznie jak w przykladzie III z 11,6 g (0,05 mola) l-n-haksylo-S-/|3-chloroetylo/-imidazolidonu-2, 9,3 g (0,05 mola) N-idWuetylokartbamylo^piperazyny i 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ml dioksanu, wy¬ dajnosc: 18 g oleistej zasady w stanie surowym (94,2% wydajnosci teoretycznej).Odjpowiedni chlorowodorek powyzszej zasady o- trzymuje sie przez traktowanie 17,6 g (0,046 mola) zasady w stanie surowym eterem zakwaszonym HC1 analogicznie jak w przykladzie III. Tak otrzy¬ many chlorowodorek przekrystalizowuje sie z oko¬ lo 600 ml octanu etylu. Wykazuje on temperature topnienia 1716—1'79°C. Wydajnosc: 11 g (57,2% wy¬ dajnosci teoretycznej).Przyklad X. 1-i[2-/l-dwuetylokarbamylo-4-pi- perazynylo/-etylo]-3-n-oktylo-imidazolidynon-2: Te zasade otrzymuje sie w ostatnim etapie analogicz¬ nie jak w przykladzie III z 13,0 g (0,05 mola) 1-n- -oktylo-3-/|3^hloroetylo/-imidazolidonu-2, 9,3 g (0,05 mola) N-dwuetylokaribamylo^piperazyny i 5,1 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ,ml dioksanu. Wydaj¬ nosc: 18,5 g oleistej zasady w stanie surowym (90,2% wydajnosci teoretycznej).Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie przez traktowanie 18,5 g (0,045 mola) powyzszej zasady eterem zakwaszonym HC1 do reakcji s*abo kwas¬ nej, analogicznie jak w przykladzie III. Po przekry- stalizowaniu z 600 ml octanu etylu. wykazuje on temperature topnienia 173—1'76°C. Wydajnosc: 14 g (69,6% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XI. H3-/l-dwuetylokar;bamylo-4- -piperazynylo/^propylo]-3jmetyloHnadwodoro^piry- midynon-2: 9,25 g (0,05 mola) dwuetylokarbamylo- piperazyny (wytworzonej wedlug przykladu I) roz¬ puszcza sie w 100 ml dioksanu i po dodaniu 9,5 g (0,05 mola) l-me;tyiIo-3-/Y-chilorópropylo/-szesciowo- dorojpirymidynonu-2 i 5 g (0,05 mola) trójetyloami¬ ny podgrzewa w ciagu i5 godzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po oziebieniu odsacza sie stra¬ cony osad eh]orowodorku trójetyloaminy, a dioksan oddestylowuje na lazni parowej. Pozcstaly osad poddaje sie frakcjonowanej destylacji w wysokiej prózni. Otrzymuje sie 13,5 g (71,8% wydajnosci teoretycznej) HS-Zdwuetylokarbamylo^-piperazy- nylo/-propylo]-3-metylo-nadwodoro-pirimidynon-2 o temperaturze wrzenia 185—190°C/0,01.Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie naste¬ pujaco: 10 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 250 ml absolutnego eteru i na zimno zadaje sie wyliczona iloscia eteru zakwaszonego HC1. Wytra¬ cony chlorowodorek odsacza sie i rozpuszcza w okolo 100 md osuszonego acetonu. Roztwór ten za- teza sie do polowy jego objetosci. Pirzy oziebieniu w mieszaninie lód-sól kuchenna wykrystalizowuje chlorowodorek. Po odsaczeniu przemywa sie go dodatkowo eterem i wysusza w szafkowej suszar¬ ce prózniowej w temperaturze 120°C. Temperatura topnienia: 170—180O;C.Przyklad XII. l-[2-/l-dwumetyloka.ribamylo- -4-piperazynylo/-etylo]-3-n-tetradecylo-imidazollidy- non-2: Otrzymywanie w ostatnim etapie jest ana¬ logicznie jak w przykladzie III. 17,2 g (0,06 mo¬ la) l-n-teitradecylo-3-/(3-chloroetyloimidazolidoniu-2, 40 (wytworzonego z l-n-tetradecylo^imidazolidonu-2 i l-chloro-2-bromoetanu), poddaje sie reakcji z 7,9 g (0,05 mola) N-dwumetylokar(bamylopiperazyny, (wy¬ tworzonej z chlorku dwumetylokarlbamylu i N-mo- nokarboetoksy-piperazyny a nastepnie odszczepie- 45 nia grupy karboetoksylowej od'powiednio do 'spo¬ sobu podanego w przykladzie I) i 54 g (0,05 mola) trójetyloaminy w 50 ml dioksanu z nastepujacym potem wytworzeniem chlorowodorku. Temperatura topnienia: 14»5-h148°C. 50 Przyklad XIII. l^dwuetylokarbamylo-4-|3- -chlbroetylo-piperazyna: 37 g (0,2 mola) dwuetylo- karbamylopiperazyny (wytworzonej wedlug przy¬ kladu I )rozpiuszcza sde w 100 m wadza tlenek etylenu w ciagu 2 godzin w tempe- 55 raturze pokojowej. Nastepnie oddestylowuje sie me¬ tanol na lazni parowej i pozostaly osad frakcjonu¬ je w wysokiej prózni. Temperatura wrzenia 130—r -^li35°C/0,01. Wydajnosc 27 g. 23 g (0,1 mola) otrzymanej 1-dwueftylokarSbamylo- 60 -4-(3-oksyetylo-piperazyny rozpuszcza sie w 150 ml chloroformu i wprowadza kwas solny az do nasy¬ cenia. Przy tym tworzy sie chlorowodorek po¬ wyzszej zasady. Wtedy na zimno w temperaturze okolo 5°C wkrapla sie 12 g (0,1 mola) chlorku tio- 65 nylu i nastepnie podgrzewa mieszanine reakcyjna13 MHI37 14 w ciagu 2 godzin do wrzenia. Pozostajacy po odde¬ stylowaniu chloroformu chlorowodorek 1-dwuetylo- karbamylo-4-(3-chloroetylo-piperazyny poddaje sie jako nieoczyszczony dalszej przeróbce. 1-dwuetylo- karibamylo-4-(3-chloroetylo-piperazyne. otrzymuje sie z jej chlorowodorku przez wydzielenie zasady za pomoca 316201":ego lugu sodowego, potraktowanie e- terem i oddzielenie rozpuszczalnika. 1^[2Vl-dwuetylo!kaifbamylo-4-piperazynylo/-ety!ljo]- -3-metylo-iiriiidazolidynon-2: 0y5 g (0,05 mola) 1-me- tylp-imidazolidonu-2 rozpuszcza sie w 250 ml abso¬ lutnego dioksanu i po dodaniu 2 g (0,05 mola) a- midku sodowego podgrzewa sie do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Nastepnie ipozostawia sie mieszanine reakcyjna do ostygnie¬ cia i dodaje 11,7 g (0,05 mola) l^dwiuetylokarbamy- lo-4-P-chloiroe'tylo-ipiperazyny. Po skonczonym do¬ dawaniu ogrzewa sie w dalszym ciagu w ciagu godzin pod chlodnica zwrotna do wrzonia, po o- studzeniu odsacza sie wyltracony chlorek sodowy el przesacz zateza na lazni parowej pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostalosc przenosi sie do 200 ml abso¬ lutnego eteru i na zimno zadaje wyliczona ilosc eteru zakwaszonego kwasem solnym. Wytracony chlorowodorek odsacza sie i przekrystalizowuje z acetonu zawierajacego mala ilosc metanolu. Tem¬ peratura topnienia: 184—1&5°C. Wydajnosc: 2,5 g (14,4% wydajnosci teoretycznej). Temperatura top¬ nienia maleinianu: 106—410°C (z octanu etylowego).Temperatura topnienia cytrynliamu: G2°C z tworze¬ niem sie pecherzyków (z acetonu/metanolu 10 :1).Przyklad XIV. Chlorowodorek l-f2-/l-dwu- etylokaribamylo-4-nadwodorodwuazepiinylo/-etylo]- -3-metylo-imid^zollidynonu-2: Otrzymywanie w o- statnim etapie nastepuje analogicznie jak w przy¬ kladzie VIII z 4,5 g (0,02 mola) H3-/l-nadwodoro- dwuazepinylo/-etylo]-3-metylo-imidazolidynonu-2 i 2,7 g (0,02 mola) chlorku kwasu dwueitylokarbami- nowego w 100 ml acetonu. Temperatura topnienia 145—147°C (z acetonu z mala iloscia metanolu). Wy¬ dajnosc: 3 g (41,7% wydajnosci teoretycznej). Ana¬ logicznie wytwarza sie odpowiedni zwiazek nadwo- dorodwuazepinylowy.Przyklad XV. l-(2-/l-piperydynokaribamylo- -4-piiperazynylo/-etylo]-3-n-tetradecylo-imidazolidy- non-'2: Te zasade otrzymuje sie .w ostatnim etapie analogicznie jak w przykladzie III z 20,3 g (0,1 mo¬ la) piperydyno-N-kartbonylo-piperazyny, 34;4 g (0,1 mola) l-n-tetradecylo-3-/(3-chiloroetylo/-imidazolido- nu-2 i 10,2 g (0,1 mola) trójetyloaminy w 100 ml absolutnego dioksanu. Wydajnosc: 45,8 g (90,5% wy¬ dajnosci teoretycznej) zasady w stanie surowym.Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje s[ie analo¬ gicznie jak w przykladzie III. Przekrystalizowany z octanu etylowego z mala domieszka etanolu (30 : 1) wykazuje on temperature topnienia 185—il87°C.Wydajnosc: 70% wydajnosci teoretycznej.P r z y k l a d XVI. l-[2-/l-heksametylenoimino- kailbonylo-4-piperazynyloi/-etylo]-3-n-tetradecylo- imidazolidynon-2: Te zasade otrzymuje sie w osta¬ tnim etaipiie analogicznie jak w przykladzie III z 53,8 g (0,25 mola) 'heksametylenoimdnokarbonylo-pi- perazyny, 86,3 g (0,25 mola) l-n-tetradeey:io-3-/P- -chloroetylo/-imidazolidonu-2 i 25,3 g (0,25 mola) trójetyloaminy w 250 ml absolutnego dioksanu. Wy¬ dajnosc: 107 g #2,3% wydajnosci teoretycznej) za¬ sady w stanie surowym. Przekrystalizowano z ete¬ ru naftowego. Temperatura topnienia 46—48°C.Odpowiedni chlorowodorek wytwarza sie analo- gicznlie jak w przekladzie III z 39 g powyzszej za¬ sady. Przekrystalizowany z acetonu z mala do¬ mieszka alkoholu (25 : 1) wykazuje temperature top¬ nienia 1#0^192°C. Wydajnosc: 35 g (84% wydaj¬ nosci teoretycznej). io Przyklad XVII. l-[4-/;l-dwuetylokarbamylo- -4-pi:perazynylo-butylo-]-3-meJtylo4mid'azolidynon-2: Te zasade otrzymuje sie w ostatnim etapie, analo¬ gicznie jak w przykladzie III z 5 g (0,026 mola) 1-metylo-3-/o-chloro-n-butylo/-imidazolidonu-2, 4,7 ig (0,026 mola) dwretylokarfbamylopiperazyny i 2,6 g .(0,026 mola) trój etyloaminy w 50 ml aibsolutnego dilcksanu. Temperatura wrzenia 190^196°C/0,01 mm; temperatura topnienia chlorowodorku 124—126°C.Przyklad XVIII. l-dwuetylokarbamylo-4-/|3- -chil3ropropylo/-piperazyna: 22,25 g (0,12 mola) dwu- etylokarfbamylopiperazyny (wytworzonej wedlug przykladu I) rozpuszcza sie w 150 ml metanolu i na zimno zadaje sie 14,5 g (0,25 mola) 1,2-epoksy- propanu. Pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej i nastepnie usuwa sie alkohol na lazni parowej. Pozostajaca reszte frakcjonuje sie pod zmniejszonym olsnieniem. Temperatura wrzenia 13O^13'5°C/l0,<0i5 wydajnosc: 20 g. 19,5 g (0,08 mola) otrzymanej 1-dwuetylokarba- mylo-4-/|3-keto-propylo/-piperazyny rozpuszcza sie w 100 ml chloroformu i w temperaturze pokojowej zadaje sie stopniowo 11,9 g chlorku tionylu (0,1 mola). Po zakonczonym dodawaniu nasitepnie o- grzewa sie w ciagu 3 godzin pod chlodnica zwrot- na i usuwa chloroform na lazni parowej. Pozosta¬ ly staly osad przekrystalizowuje sie z acetonu z ma¬ la domieszka metanolu. Temperatura topnienia 145—il47°C. Wolna zasade otrzymuje sie z chloro¬ wodorku przez wyodrebnienie przy pomocy steizo- 40 nego lugu sodowego, wprowadzenie zasady do ete¬ ru -i oddzieleniu rozpuszczalnika. 1-[2-/1-dwuetylokartoamylo-4-piperazynylo/-l -me¬ tylo-etylo]-3-metylo-imidazolidynon-2: 7 g (0,07 mo¬ la) l-metylo-imidazolidonu-2f rozpuszcza sie w 150 45 ml absolutnego dioksanu i po podaniu 34 g (0,08 mola) amidku sodowego ogrzewa sie w ciagu 2 go¬ dzin do wrzenia pod chlodnica zwrotna. Po ozie¬ bieniu zadaje sie 18,3 g (0,07 mola) 1-dwuetylo- karbamylo^-/f3-clhloropropylo/-piperazyny i miesza¬ no nine reakcyjna ponownie ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu Ii2 godzin. Po ostygnie¬ ciu odsacza sie wytracony chlorek sodowy i po oddzieleniu dioksanu frakcjonuje sie pozostaly o- sad pod wysoka próznia. Temperatura wrzenia 180— 55 —182°O/0r01 mm; wydajnosc: 13 g.Dla wytworzenia chlorowodorku powyzsza zasa¬ de rozpuszcza sie w absolutnym eterze i zadaje sie na zimno eterem zakwaszanym HOl. Wytracony chlorowodorek, po odsaczeniu, poddaje sie prze- 60 krystalizowaniu z acetonu. Temperatura topnienia: 147—148°C.Przyklad XIX. l-(2-[l-/pirolidyno-2-N-karbo- nylo/-4-piperazynylo]-etylo}-3-metylo-imidazolidy- non-2: 14,8 g (0,1 mola) chlorku kwasu pirolidyno- 65 -2-N-karboksylowego rozpuszcza sie w 20 ml abso-ftdoa? 16 lutnego dioksanu. Roztwór ten wkrajpla sie do roz¬ tworu 21,2 g (0,1 mola) l-[2-/l-piperazynylo/-etylo]- -3-metylo-imidazalidynonu-2 (wytworzonego zgad¬ nie ze siposoibem wedlug przykladu II wprowadza¬ jac t-metylo-imidazolidon-2 zamiast 1-n-tetradecy- lo-imidazolddonu-2) i 10,1 g <0,1 mola) trójetyloami- ny w 50 ml aibsolutnego dioksanu podczas mie¬ szania i chlodzenia. Nastepnie mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie w ciagu 1 godziny pod chlodnica zwrotna, zateza pozostalosc i rozpuszcza w malej ilosci wody. Przez dodanie stezonego wodorotlenku sodowego wydziela sie pozadana zasada w postaci oleju. Olej ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenowym i osusza wyciagi nad siarczanem so¬ dowym. Otrzymuje sie 21 g (65% wydajnosci teore¬ tycznej) zasady w stanie surowym, która analogicz¬ nie jak w przykladzie III, przeprowadza sie w chlo¬ rowodorek i przekrystalizowuje z izopropanolu.Wydajnosc: 13,5 g (57,7% wydajnosci teoretycznej).Temperatura topnienia chlorowodorku 200—216°C.Przyklad XX. 1-[2!-/l-karbamylo-4-piperazy- nylo/-etylo]-3-metylo-imidazolidynonJ2: 13,7 g (0,1 mola) estru fenylowego kwasu karlbaminowego i 21,23 g (0,1 mola) l-[2-/l-piperazynylo/-etylo]-3-me- tylo-imidazolidynonu-2 (wytworzonego wedlug przy¬ kladu XIX) zadaje sie 100 ml wody i w ciagu 2 godzin miesza sie w temperaturze pokojowej i na¬ stepnie w ciagu 2 godzin podgrzewa sie do wrze¬ nia pod chlodnica zwrotna. Po ochlodzeniu oddziela sie fenol i faze wodna zateza. Pozostalosc oleista zastyga przy zarabianiu eterem. Produkt w stanie stalym odsyca sie i przekrystalizowuje z octanu etylowego/metanolu {50 : 1). Wydajnosc 13 g (50,9% teoretycznej wydajnosci); temperatura topnienia 140—142QC.Odpowiedni chlorowodorek otrzymuje sie naste¬ pujaco: 5 g zasady rozpuszcza sie w 200 ml ace¬ tonu i zadaje odpowiednia iloscia eteru zakwaszo¬ nego HC1. Wytracony chlorowodorek odsacza sie i przekrystalizowuje z izopropanolu. Wydajnosc: 4 g; temperatura topnienia 170°C.Przyklad XXI. l-[2-/l-jednometylokaribamy- lo-4-piperazynylo/-etylo]-3-metylo-imidazoiidynon-2: Roztwór 9,3 g {0,1 mola) chlorku kwasu jednomety- lokanbaminowego w 50 ml aibsolutnego dioksanu wkrapla sie, podczas mieszania i ochlodzenia, do roztworu 21,6 g {04 mola) l-[2-/l-^piperazynylo/-ety- lo]-3-metylo-imidazolidynonu-2 {wytworzonego we¬ dlug przykladu XIX) i 10,1 g {0,1 mola) trójetylo- amtiny w 150 ml absolutnego dioksanu. Nastepnie mieszanine reakcyjna miesza sie w ciagu 1 godzi¬ ny w temperaturze pokojowej i potem w tempe¬ raturze wrzenia pod chlodnica zwrotna jeszcze w ciagu 2 godzin. Po ochlodzeniu odsacza sie chloro¬ wodorek trójetyloaminy, przemywa dioksanem i filtrat zateza. Pozostalosc rozpuszcza sie w malej ilosci wody i zadaje ten roztwór stezonym roztwo¬ rem wodorotlenku sodowego az do wydzielenia sie oleistej zasady. Teraz ekstrahuje sie dwukrotnie chlorkiem metylenowym, osusza polaczone fazy chlorku metylenowego nad siarczanem sodowym i wreszcie usuwa chlorek metylenowy pod zmniej¬ szonym cisnieniem. Pozostaje jako reszta 27 g za¬ sady w stanie surowym, która po jakims czasie krystalizuje. Po przekrystaldzowaniu z octanu ety¬ lowego otrzymuje sie 20 g zasady. Wydajnosc: 74% teoretycznej wydajnosci; temperatura topnienia 111^112°C.Otrzymywanie chlorowodorku analogicznie jak w przykladzie XX. Temperatura topnienia chlorowo¬ dorku 179—182°C (z octanu etyilowego/metanolu).Przyklad XXII. l-[2-/l-dwuHnJbutylokartoa- mylo-4-piperazynylo/-etylo]-3-metylo-midazolidy- nonn2: Te zasade otrzymuje sie w ostatnim etapie io analbgicznie jak w przykladzie XIX z równowazni¬ kowych ilosci chlorku kwasu dwu-n-butylokariba- minowego, l-[2-/l-piperazynylo/-etylo]-<3-metylo- -imidazolidynonu-2 i trójetyioaminy w dioksanie.Temperatura topnienia chlorowodorku 112—114°C (z octanu etylowego).Przyklad XXIII. 2-[2-/l -metylo-2-keto-imi- dazdidynylo-3/etylo-amino]-etylomocznik: 18,6 g (0,1 mola) N-[2-/l-metylo-2-ketx)-(imidazolidyny,lo-3/- -etylo]-etylenodwuaminy i 13,7 g {0,1 mola) karba- minianu fenylu zelbrano razem. Po krótkim czasie, wskutek samoogrzewania nastapila reakcja. Dla za¬ konczenia reakcji podgrzewa sie jeszcze w ciagu minut na lazni wodnej i nastepnie rozciencza sie okolo 100 ml wody. Pozwala slie ostygnac i od- sacza sie od wytraconego osadu fenol. Dla usunie¬ cia pozostalego fenylu ekstrahuje sie eterem i wte¬ dy zateza pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostaje 19 g zasady w stanie surowym (82,9% teoretycznej wydajnosci).W celu wytworzenia maleinianu, 5 g powyzszej zasady rozpuszcza sie w 100 ml absolutnego ace¬ tonu i zadaje sie roztworem zawierajacym nad¬ mierna ilosc kwasu maleinowego w absolutnym e- terze. Wytracony po staniu przez noc ciagndstoplyn- ny produkt zadaje sie alkoholem izopropylowym.Powstaly przy tym zestalony maleinian poddaje sie obróbce eterem pod chlodnica zwrotna, aby znaj-* dujacy sie jeszcze kwas maleinowy wydalic i po odessamiu przekrystalizowac z mieszaniny ace- 40 ton/metanol. Temperatura topnienia 160—102°C.Analogicznie wytwarza sie 3-[2-i/l-metylo-2-keto- -imidazolidynylo-3/-etylo-amino]-pro!pylomocznik (cytrynian: temperatura topnienia 113—lil5°C) i N- -2-[l2,-/l-metylo-2-keto-imidazolidynylo-3/-etyio-me- 45 tylo-amino]-etylb-N-metylomocznik. Temperatura wrzenia 160—'165oCV0,01 mm.Przyklad XXIV. l-/2-hydrazynoetylo/-3-me- tylo-imidazolidynon-2: (Do 81 g l^metylo-3-j3-cn!o- roetyloimidazolidonu-2 (0,5 mola) rozpuszcza sie w 50 300 ml metanolu dodaje sie 80 g wodzianu hydra¬ zyny (80 procentowy; 2 mole). Mieszanine reakcyj¬ na ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna do wrzenia w ciagu 5 godzin ii nastepnie metanol odprowadza sie pod zmniejszonym cisnieniem. Pozostala reszte 55 rozpuszcza sie w wodzie i produkt wymiany przy pomocy stezonego NaOH wytraca sie jako olej. Ten olej oddziela sie w rozdzielaczu i wchlania przez aceton. Pozostala po suszeniu nad K^OOs i usunie¬ ciu acetonu reszte ekstrahuje sie eterem. Polaczo¬ ne wyciagi eterowe zateza sie, a pozostaly olej frakcjonuje sie pod wysoka próznia. Temperatura wrzenia = 140^145°C/0,01; n^= 1,5080; wydajnosc: " 47 g. l-[2-/l£-dwuazacyklooktylo-d/-etylo]-3-metylo- 65 -imidazolidynon-2: Roztwór 15,8 g l-/2-hydrazyno-89 037 17 etylo-3-met'ylo-imidazolidynonu-2 (0,1 mola) w 200 md etanolu zadaje sie 40,2 g l,3Kiwubromopropanu (0,2 mola) d 21,2 g (bezwodnej sody (0,2 mola) i na¬ stepnie ogrzewa do wrzenia w ciagu 8 godzin. Po ochlodzeniu do okolo 0°C odsacza sie od nierozpu¬ szczalnej soli i zateza przesacz przy obnizonym cisnieniu. Otrzymana pozostalosc ekstrahuje eterem celem usuniecia obojetnych zanieczyszczen rozpusz¬ czalnych w eterze. Pozostaly bromek l-[2-/l-mety- lo-2-ketó-imidazolidynylo-3/-etylo]-l,2-trójmetyle- nopirazolidyniowy nastepnie przewarstwia sie przy uzyciu 20 g amalgamowanych wiórków glinowych i 250 ml eteru d nastepnie przy chlodzeniu lodem dodaje sie porcjami ra?em 40 mil H^O. Mieszanine reakcyjna pozostawia sie w spokoju w ciagu 48 godzin, poczatkowo w temperaturze okolo 0°C. W tym czasie ma miejsce zmiana zabarwienia z bru¬ natnego do nieomal bezbarwnego. Wtedy do mie¬ szaniny reakcyjnej w temperaturze okolo 0°C do¬ daje sie w nadmiarze staly KOH, faze organiczna oddziela sie i pozostalosc ekstrahuje wielokrotnie eterem. Polaczone wyciagi eterowe zateza sie, a po¬ zostalosc frakcjonuje sie pod wysoka próznia. Tem¬ peratura wrzenia = 155—168°C/0,01 mm; n^ = = 1,5160; wydajnosc: 7,5 g. l-{2-/l-dwuetylokaribamyJo-l,5-dwuazacyklookty- lo-5-/-etylo]-3-metylo-'imidozoladynon^2: Do roztwo¬ ru 7,2 g l-(2-/l,5-dwuazacyklooktylo-l/-etylo]-3-me- tylo-imidazolidynonu-2 (0,03 mola) i 3 g trójetylo¬ aminy (0,03 mola) w 100 ml acetonu dodaje sie na zimno 4,1 g chlorku dwuetylokaitbamylu (0,03 mo¬ la). Nastepnie ogrzewa sie w ciagu 2 godzin na lazni parowej. Odsacza sie z osadu chlorowodorek trójetyloaminy, a przesacz zateza pod próznia. Po¬ zostala reszte przemywa sie niewielka iloscia H20, zadaje stezonym NaOH i wydzielony olej roz¬ puszcza w eterze. Po osuszeniu nad K2COs i od¬ ciagnieciu eteru pozostaly olej destyluje sie pod wysoka próznia. Temperatura wrzenia = 195— —a98°C/O,01; wydajnosc; 6 g.Przyklad XXV. Ester 2V3-metylo-2-keto-imi- dazolidynylo-/-etylowy fcwasu p-toluenosulfonowe- go: 46,8 ig (0,2 mola) chlorku toluenosulfonylu i 28,8 g (0,2 mola) l-/i3-hydroksyetylo-3-metylo-imidazoli- dynonu-2 (wytworzonego z l-metyloimidazolidonu-2 i tlenku etylenowego), rozpuszczonych uprzednio w 1O0 ml chloroformu, zadaje sie kroplami 35 g (0,35 mola) trójetyloaminy^Temperatura przy tym wzra¬ sta do 30°C. Tak dlugo nastepnie miesza sie, dopó¬ ki nie wydziela sie krysztaly i mieszanina nie wy¬ tworzy brei. Wytracone krysztaly odsacza sie, prze¬ sacz zateza, zadaje 150 ml benzenu i wytrzasa ze 100 ml wody. Faze benzenowa osusza sie nad siar¬ czanem sodowym i ponownie zateza. Na zimno wykrystaMzowuje produkt, który przekrystalizowu- je sie nastepnie z mieszaniny 80 ml eteru i 5 ml acetonu. W lodówce wykrystalizowuje zadany zwia¬ zek. Temperatura topnienia 53—55°C; wydajnosc: 22,4 g. l-[2-/l-dwuetylokaribamylo-4-piperazynylo/-ety- lo]-3-metylo-imidazolidynon^2: 15 g (0,05 mola) estru 2-/3-metylo-2-keto-imidazolidynylo-1/-etylo¬ wego kwasu p-toluenosulfonowego i 9 g (0,05 mola) dwuetylokarbamylopiperazyny (wytworzonej jak w przykladzie I) poddaje sie ogrzewaniu w ciagu 6 18 godzin z 30 ml toluenu do wrzenia. W ciagu nocy w mieszaninie; reakcyjnej przez oziebienie wypada¬ ja oleiste ochrawo-zólte krysztaly, które pod wply¬ wem dodatku 100 ml eteru staja sie stale w posta- 8 ci platków [krysztaly wydziela sie przez odsacze¬ nie i przemywa 50 ml eteru. Nastepnie produkt wprowadza sie do 70 ml 5n wodorotlenku sodowe¬ go i' wytrzasa w 100 ml benzenu. Faze benzenowa oddziela sie,"osusza nad siarczanem sodowym i za- io teza w wyparce rotacyjhej. Pozostalosc destyluje sie pod wysoka próznia, przy czym frakcja glówni przechodzi w granicach 169^174°C przy prózni 0,004 mm. Uzyskuje sie wydajnosc 7:ig'(= okolo 44,9% wydajnosci teoretycznej).Przyklad XXVI. l-[2-/l-dwuetylokarbamylo- -2,5-dwumetyk)-4-piperazynylo/etylo]-3-metylo-imi- dazolidynon-2: 10,7 g (0,05 mola) N-dwuetylokarba- mylo-2,5-dwumetylo-piperazyny (wytworzonej ana¬ logicznie jak w przykladzie I) li '8,1 g (0,05 mola) l-metylo-3-/p-chloroetylo/-'imidazoilidbnu (wytworzo¬ nego analogicznie jak w przykladzie I) z 5,1 g (0,06 mola) trójetyloaminy w 50 ml absolutnego dioksa¬ nu ogrzewa sie pod ethlodnica zwrotna w ciagu 15 godzin. Przed ostudzeniem odsacza sie z mieszani- ny reakcyjnej chlorowodorek trójetyloamliny, prze¬ mywa dioksanem i filtrat zateza. Pozostalosc roz¬ puszcza sie w malej ilosci wody i zadaje stezonym wodorotlenkiem sodowym az do oleistego wytrace¬ nia. Tb wytracenie oleiste oddziela sie, przenosi do chlorku metylenu, suszy nad siarczanem sodowym i odparowuje rozpuszczalnik. Wydajnosc w stanie surowym: 16,7 g=i98,2°/o wydajnosci teoretycznej.Ma" wytworzenia chlorowodorku rozpuszcza sie 16,6 g (0,049 mola) zanieczyszczonej zasady w abso- . 35 * lutnym eterze i w czasie mieszania * i chlodzenia zadaje sie eterem zakwaszonym HO az do slabo- -kwasnej reakcji. Eter dekantuje sie z wytraco¬ nego chlorowodorku w postaci oleistej, a sól prze- krystalizowuje sie dwukrotnie z acetonu. Tempera- 40 tura topnienia: 171—'176°C.P r z y k l a d XXVII. l-[2-/l-dwuetylokarbamy- lo^-pfiperazynylo/-etylo]j3-n-oktedecylo4midazoli- dynbn-2: Te zasade otrzymuje sie w ostatnim eta¬ pie, analogicznie jak w przykladzie I, z 20,1 g 45' (0,05 mola) l-n-oktadecylo-3-/p-chloroetylo/-imida- ,zolidbnu-2, 9 g (0,05 moda) n-ldwuetylokarbamylopi- perazyny i 5,1 g (0,5 mola) trójetyloaminy w 50 ml dioksanu. Wydajnosc: 21,8 g zasady w stanie nie- oczyszczonym. 50 Odpowiedni chlorowodorek wykazuje temperatu¬ re topnienia 165—167°C. Przekrystalizowuje sie go z mieszaniny octan etylowy/metanol 20:1. Wydaj¬ nosc: 44,8% wydajnosci teoretycznej. 55 or 10 Wzór M Bltk 1062/77 r. 110 egz. A4 Cena 10 zl PL PL