DE2150438A1

DE2150438A1 - Neue cyclische harnstoffderivate und ihre salze mit pharmakologisch unbedenklichen saeuren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltend pharmazeutische praeparate

Info

Publication number: DE2150438A1
Application number: DE19712150438
Authority: DE
Inventors: Juergen Prof Dr Potel; Klaus Dr Pressler; Rolf Dipl-Chem Dr Rebling
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1971-10-09
Filing date: 1971-10-09
Publication date: 1973-04-12
Also published as: HU165870B; JPS5728702B2; IL40411A; IL40411A0; DD101159A5; CS200165B2; NO137965C; YU35594B; LU66250A1; HK51777A; DE2150438C3; FI57588C; IE36716L; EG11262A; FR2157839B1; KR780000046B1; FR2157839A1; DE2150438B2; NL7213559A; ZA726402B

Description

42 962

Anmelder: ASTA-Werke AG Chemische Fabrik, 4812 Bra.ckwede, Bielefelder Straße 79-91

Neue cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharniakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate

Die vorliegende Erfindung betrifft neue basisch substituierte cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I

.N-CO-A-R

worin m die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder verzv/eigtkettige Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R. ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger aliphatischer Kohlenwasserstoffrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Rp und R^, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidon-, Piperidin-, Homopiporidin- oder Morpholin-

309815/1233 2 -

Rest bedeuten und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen Piperazins, 1,4-Diazacycloheptans oder 1,4- oder 1,5-Diazacyclooctans oder eines aliphatischen Diamins der Formel -N-B-N- ist, wobei B eine Polymethyl etikett e mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R. und R₅ Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen, vorzugsweise Methylgruppen, darstellen; die vorliegende Erfindung betrifft weiter die Salze der Verbindungen der Formel I mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

Der Rest des Piperazins ist vorzugsweise unsubstituiert oder mit einer oder mehreren, vorzugsweise 1 oder 2 Methyl- und/oder Äthylgruppen substituiert; die anderen Reste Adnd vorzugsweise unsubstituiert.

Das Verfahren ztir Herstellung der neuen Verbindungen der allgemeinen Formel I und deren Salzen ist dadurch gekennzeichnet, daß man in Gegenwart eines inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls eines basischen Kondensationsmittels bei erhöhter Temperatur A) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II

II

worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters, vorzugsweise ein Halogenatom oder der Rest eines Sulfonsäureesters ist und m, R und R^ die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,

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Anlage ζ. Eingabe vom ή.11.1971 i. Sachen der Patentanmeldung Aktz.: P 21 50 438.1 - Araaelder: Asta-Werke AG Chemische Fabrik U.Z.: 42 962-BR/H -J- ^

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einem Dir;min der allrre-neinen Formel III

^R2

N-CO-A-H III

Worin R2f H₇ und A die gleiche Bedeutung \.^rie in der allgemeinen For-i-ol I habon oder

B) ein cyclischcc Harnstoffderivo.t dor allgemeinen Formel IY

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C) ein cyclisches Hamntoffderivat der all^cneinen Formel VI

Me ~N ^K-R. VI

worin K₁ und m die gleiche Bedeutung \rio in der allgemeinen Formel I haben und Me ein Alkalimetall, z.B. Natrium oder Ki^! 3 iu"i i st,

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mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

^R2

N-CO-A—R—Hal VII

^R3

worin R, R₂, R₃, A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben und Hai ein Halogenatom ist, umsetzt und erhaltene Basen der Formel I, falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichenSäuren oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.

Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei den Varianten A und B vorteilhafterweise in einem organischen inerten Lösungsmittel durchgeführt, vorzugsweise in einem Äther wie Dioxan oder in einem aromatischen Kohlenwasserstoff wie Benzol, Toluol oder Xylol. Als basisches Kondensationsmittel wird vorzugsweise ein teriäres Amin oder ein Alkaliderivat, wie Kaliumcarbonat, eingesetzt. Besonders bevorzugt ist Triäthylamin. Man kann aber auch ohne Kondensationsmittelzusatz arbeiten, wobei man sogleich die jeweiligen Salze der Verbindungen der allgemeinen Formel I erhält. Das erfindungsgemäße Verfahren wird bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des jeweiligen Lösungsmittels durchgeführt. Es werden bevorzugt äquimolare Mengen der Reaktionskomponenten angewandt. Bei der VerfahrensVariante C wird das Ausgangsprodukt der allgemeinen Formel VI mittels Natriumhydrid oder Natriumamid hergestellt. Die Umsetzung mit der Verbindung der allgemeinen Formel VII erfolgt dann in einem inerten organischen Lösungs-

3 0 9 815/1233 " ⁵

mittel wie z.B. Dioxan oder Toluol bei erhöhter Temperatur, insbesondere beim Siedepunkt des Lösungsmittels. Die bei diesem Verfahren zur Anwendung kommenden 1-Alkyl-3-( u/ -halogenalkyl)~ imidazolidon-(2)-Verbindungen der allgemeinen Formel II sind aus N-(u> -Halogenalkyl)-oxazolidonen und Alkylisocyanaten entsprechend der deutschen Patentschrift 1 226 589 zugängig.

Setzt man diese 1-Alkyl-3-(^-halogenalkyl)-imidazolidon-(2)-Verbindungen oder die entsprechenden Hexahydrop3!^rrimidin-on-(2)-Verbindungen nach allgemein üblichen Methoden beispielsweise mit Mono-N-carbalkoxy-piperazin um und unterwirft das hieraus resultierende Reaktionsprodukt anschließend der alkalischen Hydrolyse mit alkoholischer Kalilauge, so erhält man Ausgangsprodukte, die den Verbindungen der allgemeinen Formel IV entsprechen.

Bei Verbindungen, in denen A ein aliphatisches Diamin darstellt, kann man wie folgt vorgehen:

Man setzt beispielsweise Verbindungen der allgemeinen Formel II mit einem Überschuß (4-fache der ber. Menge) an Alkylendiamin um und erhält dabei Verbindungen der allgemeinen Formel IV. Diese Verbindungen werden dann mit Verbindungen der allgemeinen Formel V entsprechend Verfahrensweg B zu Verbindungen der allgemeinen Formel I umgesetzt.

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Die Ausgangsverbindungen der allgemeinen Formel III lassen sich beispielsweise ebenfalls aus Mono-N-carbalkoxypiperäzin und gegebenenfalls substituierten Carbamidsäurechloriden und anschließender alkalischer Hydrolyse des Reaktionsprodukts mit alkoholischer Kalilauge herstellen.

Die Darstellung von Verbindungen der allgemeinen Formel V ist allgemein in der Literatur bekannt. Die Aiisgangsverbindungen der allgemeinen Formel VII lassen sich z,B. durch Umsetzung von Verbindungen der allgemeinen Formel III mit Äthylenoxyd und nachfolgendem Austausch der Hydroxylverbindung gegen Halogen herstellen.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen Formel I können als freie Basen oder als physiologisch unbedenkliche Säureadditionssalze wie z.B. Hydrochloride, Maleinate oder Citrate erhalten v/erden.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen der allgemeinen.Formel I zeichnen sich durch antimykotische und antivirale Wirkung bei sehr geringer Toxizität und guter Verträglichkeit aus. Bei der Verwendung als antivirale Substanz können sie gegen DNS- und RNS-Viren bei I.'ensch und Tier eingesetzt werden. Hierzu werden sie ent "Hler oral oder parenteral, als Dragee, Ta-. blette oder in Kapseln oder äußerlich als Salbe, Spray und

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dergleichen eingesetzt. Gegenüber bisher bekannten Produkten zeichnen sie sich durch die gleichzeitige Wirkung gegen DNS- und RNS-Viren und durch die Tatsache aus, daß sie sowohl kurz vor der Infektion als auch nach der Infektion zur Therapie benutzt werden können.

Die Prüfung einer vxrushemmenden Substanz kann mittels Gewebekulturtechnik oder Tierversuch erfolgen. In der Tabelle 1 für Verbindungen der allgemeinen Formel I sind in der Spalte "Virushemmung" Versuchsanordnungen mit beiden Techniken berücksichtigt:

1. Plättchen-Test in der Gewebekultur bei der Infektion des Hühnerembryofibroblastengewebes mit dem Virus der atypischen Geflügelpest (NDV).

2. Hemmung der Erkrankung nach Infektion der Maus mit Influenza-Virus .

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Für 1-/2"- (1-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl )-äthyl7-3-n~tetradecyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid (Beispiel 1 und 2) werden für die virushemmende Wirksamkeit Ergebnisse experimenteller Untersuchungen nachfolgend aufgeführt:

1. Hemmung von Virus im Gewebekultur-Plaque-Test. Zugabe der Substanzverdünnungen (Base) nach Infektion des Gewebes mit Virus zu den in der Tabelle angegebenen Zeiten. Entfernung der Substanz durch Wechsel der Nährlösung nach 3-4 Stunden.

	% der virusbedingten Plaques (Mittelwert) Herpes-Virus (DNS-Vir.) Coxsackie-Virus (RNS-Vir. simultan 1^h 2^h 3^h 4^h simultan 1^h 2^h 3^h	57	75	81 100	100	95	100 100
Kon trolle	75	18	32	31 44	./.	19	6 30
1 ^/ml	5	4	10	9 -/.	./.	13	./. 6
2 0f/nl	15

2. Beeinflussung der Influenza-Virus-Infektion (Ap/Hongkong-Virus, RNS-Virus) der Maus. Dosierung: 10 mg/kg (Base). Angabe des Schutzquotienten (%), ermittelt aus Quotienten von Schutzindex K und LD₁-Q (ID^₀) der Kontrolle.

Simultan	50	2^hp.	inf.	4^hp.	inf.
^LD50	33 %	LD₅₀	^ID50	LD₃₀	^ID50
44 %	33 %	25 %	33 %	16 %

- 11 -

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3. Lokale Behandlung der Vaccinia-Virus-Erkrankung (DNS-Virus) der Haut beim Kaninchen (2 Tiere/Gruppe). Therapiebeginn nach Vollausbildung der Pusteln am 9. Tag nach Infektion bei täglich einmaliger Pinselung mit der Wirksubstanz 0,005 % (9. - 13. Tag nach Infektion).

Stärke {%) des Pockenbefalls)

	Tag	9	10	11	12	13	5
Kontrollgruppe	100		100	,75	63	50
Behandlungsgruppe	100		63	50	38	12,

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung der Ver bindungen der allgemeinen Formel I sowie die bisher nicht beschriebenen Zwischenprodukte. Für die Herstellung der anspruchsgemäß als Ausgangsstoffe dienenden Verbindungen der allgemeinen Formel IV wird ein Schutz nicht begehrt.

Beispiel 1

1-J.2-(1-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthylJ 3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon.

"^-CO-

N-CH₂CH₂-N

H₅C₂

=0

57,5 g (0,31 Mol) N-Diäthylcarbamoyl-piperazin und 106,9 g (0,31 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2) werden mit 31,A g (0,31 Mol) Triethylamin in 300 ml Dioxan 8 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Vom erkalteten Reaktionsgemisch wird das ausgefallene Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgev/asclien und das Filtrat eingeengt. Man nimmt den

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. - 12 -

Rückstand in 400 ml Methylenchlorid auf, wäscht diese Lösung mehrmals mit je 400 ml Wasser und trocknet sie über Natriumsulfat. Nach dem Abziehen des Lösungsmittels erhält man ein dunkles OeI. Rohausbeute 134 g (87,6 % d.Th.) n²j: 1,4890.

Das Hydrochlorid des 1- [^-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthylj -J-n-tetradecyl^-imidazolidinon wird erhalten, indem eine Lösung von 133 g (0,27 Mol) obiger Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge HCT-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus 360 ml Aceton/Alkohol-Gemisch (5:1) um. Schmelzpunkt: 158 - 164⁰C. Ausbeute: 83 g (58 % d.Th.)

Zu einem noch reineren Produkt gelangt man, wenn man aus dem mit salzsaurem Äther gefällten Hydrochlorid die Base zurückarbeitet und mit dieser nun eine fraktionierte Hydrochloridfällung in Äther mit HCl-Äther durchführt. Auf diese Weise erhält man ein Hydrochlorid, das aus Aceton/Äthanol (5:1) umkristallisiert, einen Schmelzpunkt von 162 - 165°C erreicht.

Das in diese Reaktion eingesetzte N-Diäthylcarbamoyl-piperazin kann wie folgt dargestellt werden: ,

226 g (1,43 Mol) Monocarbäthoxy-piperazin und 144,5 g (1,43 Mol) Triäthylamin werden in 850 ml trockenem Dioxan gelöst. Dazu wird innerhalb von 2 Stunden unter Rühren und Kühlung 194 g (1,43 Mol) Diäthylcarbamidsäurechlorid getropft. Anschließend rührt man noch 1 Stunde bei Raumtemperatur und 2 Stunden beim Sieden unter Rückflußbedingungen. Nach dem Abkühlen wird das ausgefallene Triäthylarainhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan gewaschen, das Filtrat eingeengt und der Rückstand unter vermindertem Druck destilliert.

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Man erhält N-Cärbäthoxy-N^!-(diäthylcarbamoyl)-piperazin (Kp ο 153 - 155°C), welches man in abs. alkoholischer Kalilauge (177 g KOH in 1000 ml abs* Aethanol) 15 Stunden unterführen zum Sieden erhitzt. Dänach läßt man abkühlen, saugt vom ausgefallenen Kaliumcarbonat ab, wäscht mit abs. Aethanol nach und engt das Filtrat ein. Der gelbe Rückstand wird in 5 η NaOH aufgenommen und dann zweimal mit Äther extrahiert. Die ätherische Lösung trocknet man über Natriumsulfat, zieht den Äther ab und fraktioniert den flüssen Rückstand zweimal unter vermindertem Druck im Oelpumpen-

vakuum. Man erhält 169,5 g (= 64 % d.Th.) N-(Diäthylcarbamoyl)-piperazin; Kp_{0 o1} 103 - 108° C.

Beispiel 2

a) 1.·*, [ 2-(i-Piperazinyl)-äthyl!l ^-n-tetradecvl^-imidazolidinon

HN N-(CH₂)₂-N 1=0

104 g (0,3 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 47,5 g (0,3 Mol) Monocarbäthoxypiperazin und 30,5 g (0,3 Mol) Träthylamin werden in 200 ml Dioxan gelöst und unter Rühreil 8 Stunden zum Sieden erhitzt. Man saugt das ausgefallene Salz (Triäthylaminhydrochlorid) ab, engt das Filtrat ein, löst den Rückstand in einer Lösung von 37 g (0,66 Mol) Kaliumhydroxyd in 200 ml abs. Aethanol und erhitzt anschließend 20 Stunden zum Sieden. Das ausgefallene Kaliumcarbonat wird abgesaugt und verworfen, das Filtrat eingeengt, der Rückstand in Methylenchlorid aufgenommen und mehrmals mit Wasser gewaschen. Man trocknet die Lösung über Natriumsulfat, filtriert und destilliert das Methylenchlorid anschließend wieder ab. Zurück bleibt eine dunkelbraune, fettartige Masse (Ausbeute 81 g « 60,5 % d.Th.), die man über dan Dihydrochlorid reinigen kann, indem man

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die Rohbase in abs. Äther löst und unter Rühren und Kühlung mit sälzsaurera Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene, seifige Salz (Dihydro chlor id) wird aus Aceton/Aethanol umkristallisiert (Ausbeute: 27,5 g = 35 % d.Th.)_f F: 176 - 250⁰C, ziehend. Aus dem Dihydrochlorid wird die Base mit 2n-Kaliumhydroxydiösung freigesetzt und mit Methylenchlorid aufgenommen. Nach dem Trocknen dieser Lösung wird das Lösungsmittel abgezogen« Man erhält 22,7 g (98 % d.Th.) 1- [2-(i-Piperazinyl)-äthyl] -^-n-tetradecyl-^- imidazolidinon, das nun wie folgt weiter umgesetzt wird.

k) 1- C2-(i-Diäthylcarbamoyl~4-piperazlnyl)-äthyl3 -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon

Ii-GO-N N-CH₀CH₀-N ,=0

^H5^e2

: Man löst 39,5 g (0,1 Mol) 1- [ 2-(1-Piperazinyl)-äthyl] -3-ntetradecyl-2-imidazolidinon (siehe Beispiel 2 a) und 11,1 g (o,11 Mol) Triäthylamin in 100 ml Dioxan und läßt 14,9 g (0,11 Mol) Diäthyl-

If carbamidsäurechlorid tropfenweise einwirken. Anschließend wird das Reaktionsgeniisch noch 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in Wasser gegeben und mehrmals mit Äther extrahiert. Die vereinigten ätherischen Auszüge werden mehrmals mit Wasser gewaschen und anschließend über Natriumsulfat getrocknet. Nach Abziehen des Lösungsmittels erhält man 40 g Rohbase (80,9 % d.Th.). Das entsprechende Hydrochlorid wird dadurch erhalten, daß eine Lösung von 39,5 g (0,08 Mol) obiger Rohbase in abs. Äther mit der berechneten Menge HCl-Äther tropfenweise, jedoch nur bis zur eben

309815/1233 ~ ¹⁵ "

- 15 -

sauren Reaktion, versetzt wird. Man saugt das ausgefallene Hydrochlorid ab und kristallisiert aus Aceton/Aethanol um. Schmelzpunkt: 158 - 164°C.
Ausbeute: 18 g (42,4 % d.Th.).

Beispiel 3

1- [3-(1-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl3 - 3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon

N-CO-N N-CH₀-CH₀-CH₀-N ,=0

_r(CH₂)_i2-CH₃

18,ο g (0,05 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-( ~chlorpropyl)-imidazolidon-(2) und 9»3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin werden mit 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan 6 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Das erkaltete Reaktionsgemisch wird in "Wasser gegeben und zweimal mit Methylenchlorid extrahiert. Die vereinigten Auszüge wäscht man zweimal mit Wasser, trocknet die Methylenchloridlösung über Natriumsulfat und entfernt das Lösungsmittel zum Schluß unter vermindertem Druck. Man erhält 23,5 g (95 % d.Th.) Rohbase. Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 23»4 g (0,046 Mol) der öligen Rohbase, in abs. Äther gelöst, werden unter Rühren und Kühlung mit HCl-Äther bis zur schwach sauren Reaktion versetzt. Das ausgefallene Salz wird zweimal aus Essigester umkristallisiert. Man erhält 10 g (40,0 % d.Th.) 1- [ 3-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl] -^-n-tetradecyl^-imidazolidinonhydrochlorid.

F: 162 - 169⁰C

- 15a-

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In entsprechender Weise wurden die folgenden Verbindungen hergestellt:

1-/2-(1-Morpholino-carbonyl-^-piperazinyl)-äthyl/-3-ntetradecyl-2-imidazolidinon~hydrochlorid

O N-CO-N N-CH₂CH₂-N .=0 x HCl

O N-CO-N N
^V"""^/^ ^N

₂CH₂

Schmelzpunkt: 182 - 188° C

1 -jjL- (1 -Diäthylcarbamoyl-'^-piperazinyl) -äthylJ-S-

imidazolidinon-hydrochlorid

-CO-N V

CH₀CH₀-N. ,=0 χ HCl

Schmelzpunkt: 167 - 169° C

-CH₂-CH=CH₂

1-/2-(i-Diäthylcarbamoyl-A-piperazinyl)-äthyl7-3-oleyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid

5 ^C\ /"Λ

N-CO-li N-CH₂CH₂-N ,=0 χ HCl

Schmelzpunlct: 155 - 158° C

1.-/2-(1-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl7-3-(1,4-dimethyl pentyl)^-imidazolidincn-hydrochlorid

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Ii-CO-N N-CH₂CH₂-N .=0 χ HCl

H₅C₂^ \~/ Iv^, N-^H-CH₂CH₂CH-CH₃

CH₃ CH₃

Schmelzpunkt: 179*- 182° C

1 -/2- (1 -Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl) -äthyl_7-3-tert. -tnityl-2-iaidaz olidinon-hydrο chlo ri d

'Ni-CO-N N-CH₂CH₂-N j=0 CH^ χ HCl

H₅C₂ ¹^N- C ^-CH₃

CH-,

Schmelzpunkt: 207 - 212° C

1-J2-(1-Diisopropylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl7~3-ntetradecyl-2-imidazolidinon-hydrochlorid

ISO-H₇C₃

N-CO-N N-CH₂CH₂-N 1=0 x HCl

iso-H₇C-, ^^— L. N-CH₉-(CH₀)^₀

Schmelzpunkt: 217 - 219° C

- 16 -309815/1233

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Beispiel 4

1- £ 2-(1-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl ] -3-n-dodecyl 2-imidazolidinon

N-CO-N N-CH₉-CH^jN—,=0

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 15,8 g (0,05 Mol) 1-n-Dodecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 9,3 g (0,05 Mol) P N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Träthylamin in 50 ml Dioxan. Ausbeute 22 g (94,4 % d.Th.) Rohbase.

Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch Behandeln von 21,9 g (0,04 Mol) Rohbase mit salzsaurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion analog Beispiel 3 herstellen. Aus 600 ml Essigester umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 165 - 168°C Ausbeute 16 g (67 % d.Th.).

fc Beispiel 5 ·

1- E 2-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyll -3-n-decyl-2-imidazolidinon

H₅C

N-CO-N N-CH₂-CH₂-N ,=0

H₅C₂ I N-CH₂- (CH₂)Q-CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3ais 14,4 g (0,05 MoI) 1-n-Decyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan.

Ausbeute: 21 g (95,9 % d.Th.) Rohbase.

309815/1233 _ _1? _

- tr -

Das entsprecnende Hydrochloric! erhält man durch Behandeln von 21,0 g Rohbase mit salzsaurem Äther bis zur schwach sauren Reaktion analog Beispiel 3. Aus 600 ml Essigester umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 167 - 169°C. Ausbeute 15 g (65,8 % d.Th.)·

Beispiel 6

1- C 2-(1-Diäthylcarbamoyl)-4-piperazinyl)-äthyl] -3-n-hexadecyl-2-imidazolidinon

_{N /} N-CO-N N-CH₂CH₂-N ,=0

^H5^C2 I_n^N-CH₂ ( ^CH2) 14"^CH3

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 18,6 g (0,05 Mol) 1-n-Hexadecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoyl-piperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan. Ausbeute: 20 g seifenartig-feste Rohbase (76,6 % d.Th.)· Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich durch Behandeln von 19,8 g Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3 herstellen. Aus Essig- A ester umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 160 - 164°C. Ausbeute: 14 g (66,0 % d.Th.).

Beispiel 7

1- L 2-(i-Di-n-propylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon η H₇C,

N-CO-N N-CH₀-CH₀-N ,=0

/ N t ² ^Δ I

η H₇C₃

₇ ^/₁₂₃

- 18-

309815/1233

2 15CH38

If-

Diese Base wird analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 10,7 g (0,05 Hol) N-Di-n-propylcarbamoyl-piperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan hergestellt. Ausbeute: 25 g ölige Rohbase (95,7 % d.Th.).

Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base erhält- inan durch ·- Behandeln von 25 g Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3. Zweimal aus Essigester umkristallisiert hat es.einen Schmelzpunkt von 131 - 136⁰C. Ausbeute: 9 g (33,6 % d.Th.). ■

Beispiel 8 .

1- [ 2-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinvl)-äthylI -5-methvi.-2'-imidazolidinon-liydrochloria

N-CO-N , N-CH₀-CH₀-N ,=0 χ HCl

/ \ / ²I I

C₂H₅

15 g 1-L 2-(i-Piperazinyl)-äthyl3 -3-methyl-2-imidazolidinon werden in 100 ecm Aceton gelöst und nach' Zugabe von 9,59 g Diäthylcarbamidsäurechlcrid 6 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Beim Erkalten fällt das Umset-zungsprodukt als Hydrochlorid aus. Es wird abgesaugt und zur weiteren Reinigung aus Aceton umkristallisiert. Schmelzpunkt: 184 - 185⁰C.
Ausbeute: 12,5 g (51 % d.Th.)-r

Beispiel 9

1 - L 2- (1 -Dio^hylcarbry'rioyl-^-piDerazinyl ^-^: ith^^rll -."-n-hexvl·-P- inidazolj dinon

ORIGINAL

CGPY

2150Λ30

-Hf-

N-CO-N N-CH₂-CH₂-N . =0

H.C₀

Diese Base wird analog· Beispiel 3 aus 11,6 g (0,05 Mol) 1-n-Hexyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 9,3 g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan hergestellt. Ausbeute: 18 g ölige Rohbase (94,2 % d.Th.). Das entsprechende Hydrochlorid der obigen Base erhält man durch Behandeln von 17j6 g (0,046 Mol) Rohbase mit salzsaurem Äther analog Beispiel 3· Das so erhaltene Hydrochlorid wird aus ca. 600 ml Essigester umkristallisiert und hat einen Schmelzpunkt von 176 - 179°C. Ausbeute: 11 g (57,2 % d.Th.).

Beispiel 10

1- [ 2-(i-Dläthylcarbamoyl-4-prperazinyl)-äthyl] ~3-n-octyl-2-imidazolidinon ■

N-CO-N N-CH₂-CH₂-N ,=0

H₅C₂ ¹S_n^-CH₂-(CH₂ )₆-CH₃

Diese. Base erhält man analog Beispiel 3 aus 13»0 g (0,05 Mol) 1-n-0ctyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2), 9,3g (0,05 Mol) N-Diäthylcarbamoylpiperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan. Ausbeute: 18,5 g ölige Rohbase (90,2 % d.Th.). Das entsprechende Hydrochlorid erhält man durch Behandeln von 18»5 g (0,045 Mol) obiger Rohbase mit salzsaurem Äther bis zur

309815/1233 -20-

schwach sauren Reaktion analog Beispiel 3. Aus 600 ml Essigester

umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 173 - 176°C. Ausbeute: 14 g (69,6 % d.Th.)·

Beispiel 11

1 - ί 3-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piOerazinyl)-OroOvl7 -3-methvlperhydro-2-pyrimidinon

N-CO-N N-CH₀CH₀CH₀-N F-CH-, / ^Δ *■ ^ \ j ■>

9,25 g (0,05 Mol) Diäthylcarbanoylpiperazin werden in 100 ml Dioxar» gelöst und n*ach Zugabe von 9,5 g (0,05 Mol) 1-Methyl-3-( y--chlorpropyl)-hexahydro-pyrimidin-2-on und 5 g (0,05 Mol) Triäthylamin 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Erkalten wird vom ausgefallenen Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt und das Dioxan auf dem Dampfbad abdestilliert. Der verbleibende Rückstand wird im Hochvakuum fraktioniert destilliert.

Man erhält 13,5 g (71,8 % d.Th.) 1- [3-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-propyl] -3-methyl-perhydro-2~pyrimidinon vom Kp_n _ηΛ 185 - 190⁰C.

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 10 g obiger Base werden in 250 ml absol. Äther gelöst und in der Kälte mit der berechneten Menge salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und in ca. 100 ml getrocknetem Aceton gelöst» Diese Lösung engt man auf die Hälfte ihres Volumens ein. Beim Abkühlen in Eis-Kochsalz-Mischung kristallisiert das Hydrochlorid aus. Es wird nach dem Absaugen mit Äther nachgewaschen und

309815/ 1 233

- 21 -

- 33-

im Vakuunitr ο ck en schrank bei 120 getrocknet.

Schmelzpunkt: 179 - 180

C.

Beispiel 12

1-L 2-(i-Dimethylcarbomoyl-4-piperazinyl)-äthylJ -3-n-tetradecvl-2,-imjdazolidinon

H,C

N-CO-N N-CH₀CH₀-N 1=0

H₃C ¹S_n^, N-CH₂- ( CH₂ ) ₁₂-CH₃

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 3 aus 17,2 g (0,05 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ß-chloräthyl-imidazolidon-(2), 7,9 g (0,05 Mol) N-Dimethylcarbaraoylpiperazin und 5_f1 g (0,05 Mol) Triäthylamin in 50 ml Dioxan mit anschließender Bildung des Hydrochloride. Schmelzpunkt: 145 - 148°C.

Beispiel 13

a) i-Diäthylcarbanioyl-4-ß-oxyäthyl-piperazin

N-CO-N N-CH₀CH₀OH
/ \ / ^d *

C₂H₅

37 g (0,2 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 100 ecm Methanol gelöst und bei Zimmertemperatur 2 Stundοη A ethylen·- oxyd eingeleitet. Anschließend destilliert man dr !!ethanol auf dem Dampfbad ab rnd fraktioniert den verbleibend'■] ^ri^;clrtand im Hocuvakui:ni. Kp_{0 Q1} 130 - 135'"'·
Ausbeute 27 g.

30981 B/1233 _

BAD

b) i-Diäthylcarbamoyl^-ß-chloräthyl-piperazin-hydrochlorid

C₂H₅

N-CO-N N-CH₀CH₀Cl χ HCl \ / 2 2

C₂H₅

23 g (0,1 Mol) i-Diäthylcarbamoyl-4-ß-oxyäthyl-piperazin werden in 150 ecm Chloroform gelöst und bis zur Sättigung HCl eingeleitet. Dabei bildet sich das Hydrochlorid obiger Base. Nun läßt man in der Kälte bei ca. -5°C 12 g (0,1 Mol) Thionylchlorid zutropfen und erwärmt das Reaktionsgemisch anschließend 2 Stunden zum Sieden. Der nach dem Abdestillieren des Chloroforms verbleibende Rückstand von 1-Diäthylcarbamoyl-4-ß-chloräthyl-piperazinhydrochlorid wird roh weiterverarbeitet.

c) 1- /^-(i-Diäthylcarbamoyl-^-piperazinvl)-äthy!L7 -5-methyl-2-imidazolidinon

N-CO-N N-CH₀CH₀-N 1=0

/ N f ^{2 2} |~

5 g (0,05 Mol) N-Methyl-imidazolidon-(2) werden in 250 ml absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 2 g (0,05 Mol) Natriumamid 1 Stunde unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Anschließend läßt man das Reaktionsgemisch abkühlen und fügt 11,7 g (0,05 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-ß-chloräthyl-piperazin hinzu. (Das 1-Diäthylcarbamoyl-4-ß-chloräthyl-piperazin erhält man aus seinem Hydrochlorid durch Freisetzung der Base mittels konz. Natronlauge, Aufnahme derselben in Äther und Abziehen des Lösungsmittels).

- 23-309815/1233

Man erhitzt nach beendeter Zugabe weitere 5 Stunden unter Rückfluß zum Sieden, saugt nach dem Erkalten vom ausgefallenen Natriumchlorid ab und engt das Filtrat im Vakuum auf dem Dampfbad ein. Der verbleibende Rückstand wird in 200 ecm absol. Äther ' 'aufgenommen und iii der Kälte mit der berechneten Menge salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene HydroChlorid v/ird abgesaugt und aus Aceton mit wenig Methanol umkristallisiert. Schmelzpunkt: 184 - 185°.
Ausbeute 2,5 g (14,4 % d.Th.).

Schmelzpunkte des Maleinats 106 - 110 (aus Essigester) Schmelzpunkt des Citrats 62° C unter Blasenbildung (aus Aceton/ Methanol 10:1).

Beispiel 14
1-/2-(1-Diäthylcarbamoyl-4-perhydrodiazepinyl)-äthyl7-3-methyl-

2-imldazolidinon-hydrochlorid

H₅C₂

X /

TJ-CO-

N N-CH₉CH₉-N- , =0

I Uh *^HC1

-\~l 1.3.-1

Die Darstellung erfolgt analog Beispiel 8 aus 4,5 g (0,02 Mol) 1 -[Z- (1 -Perhydrodiazepinyl) -äthyl/^-methyl^-imidazolidinon und 2,7 g (0,02 Mol) Diäthylcarbamidsäurechlorid in 100 ml Aceton. Schmelzpunkt 145-147 C (aus Aceton und wenig Methanol). Ausbeute: 3 g (41,7 % d.Th.).

Analog wird die entsprechende Perhydrodiazocinverbindung hergestellt.

-23a-

309815/1233

ORIGINAL INSPECTED

Beispiel 15

1 -££■- (1-Piperidino cart oinyl-4-pip er azinyl) -äxhylT"—3-ntetradecyl-2~imid5zolidinon

-24-

309815/1233

-CO-N N-CH₂CH₂-N ,=0

-(CH.

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 20,3 g (0,1 Mol) Piperidin-N-carbonyl-piperazin, 34,4 g (0,1 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2) und 10,2 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 100 ml abs. Dioxan.

Ausbeute: 45,8 g (90,5 % d.Th.) Rohbase« Das entsprechende Hydrochlorid erhält.man analog Beispiel 3. Aus Essigester mit wenig Aethanol (30:1) umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 185 - 187⁰C. (Ausbeute: 70 % d.Th.)«

Beispiel 16

1- C2-(1-Hexamethvlenimii+ocarbonyl-4-piperazinyl)-äthylJ -3-ntetradecyl-2-imidazolidinon

-CO-N N-CH₂CH₂-N-—* =0

N-CH₂-(CH₂)₁₂-CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 53,8 g (0,25 Mol) Hexamethylenimincarbonyl-piperazin, 86,3 g (0,25 Mol) 1-n-Tetradecyl-3-(ß-chloräthyl)-imidazolidon-(2) und 25,3 g (0,25 Mol) Triethylamin in 250 ml abs. Dioxan. Ausbeute 107 g (82,3 % d.Th.) Rohbase; aus Petroläther umkristallisiert. Schmelzpunkt 46 - 48°C, Das entsprechende Hydrochlorid läßt sich analog Beispiel 3 aus 39 g obiger Base darstellen. Aus Aceton mit wenig Alkohol (25:1) umkristallisiert hat es einen Schmelzpunkt von 190 - 192⁰C.

Ausbeute 35 g (84 % d.Th.).

- 25-

309815/1233

Beispiel 17

1- L4-(i-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-butyl3 -3-methyl-2-imidazolidinon

N-CO-N N-CH₂CH₂CH₂CH₂-N >=0

H₅C₂ L^N-CH₃

Diese Base erhält man analog Beispiel 3 aus 5 g (0,026 Mol) 1-Methyl-3-(o-chlor-n-butyl)-imidazolidon-(2), 4,7 g (0,026 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin und 2,6 g (0,026 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan. Siedepunkt 190 - 195°C/0,01 mm; Schmelzpunkt des Hydrochlorids 124 - 126°C.

Beispiel 18

a) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(ß-oxypropvl)-piperazin

^cz\

N-CO-N N-CH₀-CH-

22,25 g (0,12 Mol) Diäthylcarbamoylpiperazin werden in 150 ecm Methanol gelöst und in der Kälte mit 14,5 g (0,25 Mol) 1,2-Propylenoxyd versetzt. Man läßt über Nacht bei Zimmertemperatur stehen und zieht anschließend den Alkohol auf dem Dampfbad ab. Der verbleibende Rückstand wird im Vakuum fraktioniert. Kp_{Q Q}~ 130 - 135°C Ausbeute: 20 g.

- 26 309815/1233

b) 1-Diäthvlcarbamoyl-4-(ß-chlor-propyl)-piperazin-hydrochlorid

Ή3

₅^ _y^ 93
V-CO-N N-CH₂-OH-Cl χ HCl

19,5 g (0,08 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(ß-oxy-propyl)-piperazin werden in 100 ecm Chloroform gelöst und bei Zimmertemperatur allmählich mit 11,9 g Thionylchlorid (0,1 Mol) versetzt. Nach beendeter Zugabe erhitzt man anschließend 3 Stunden unter Rückfluß und zieht das Chloroform auf dem Dampfbad ab. Der verbleibende feste Rückstand wird aus Aceton und etwas Methanol umkristallisiert. Fp: 145 - 147°C.

c) 1- L2-(1-Diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-1-methyl-äthvlJ -3-methyl-2-imidazolidinon

^C2^H5v Γ-Λ

^i-CO-N N-CH₂-CH-N , =0

7 g (0,07 Mol) 1-Methyl-imidazolidon-(2) werden in 150 ecm absol. Dioxan gelöst und nach Zugabe von 3,1 g (0,08 Mol) Natriumamid 2 Stunden unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten setzt man 18,3 g (0,07 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(-ß-chlorpropyl) -piperazin zu und erhitzt das Reaktionsgemisch erneut 12 Stunden unter Rückfluß zum Sieden. Vom ausgefallenen Natriumchlorid wird nach dem Erkalten abgesaugt und nach dem Abziehen des Dioxane der verbleibende Rückstand im Hochvakuum fraktioniert. Siedepunkt 180 - 182°/0,01 mm. Ausbeute:13 g.

- 27 309815/1233

-H-

Zur Herstellung des Hydrochloride wird obige Base in absol. Äther gelöst und in der Kälte mit salzsaurem Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Aceton umkristallisiert.
Schmelzpunkt: 147 - 140° C.

Beispiel 19

1-^2-/T- (2-Pyrrolidon-N-carbonyl) -4-piperazinyl7-äthy3^ -3-

methyl-2-imidazolidinon
0

FV-CO-N N-

CH₂CH₂-N , =0

14,8 g (ö»1 Mol) 2-Pyrrolidon-N-carbonsäurechlorid werden in 20 ml abs. Dioxan gelöst. Diese Lösung tropft man zu einer Lösung von 21,2 g (0,1 Mol) 1-/2-(1-Piperazinyl)-äthyl7-3-metLyl-2-imidazolidinon und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 50 ml abs. Dioxan unter Rühren und Kühlung. Danach erhitzt man das Reaktionsgemisch 1 Stunde unter Rückfluß, engt ein und löst den Rückstand in wenig Wasser. Durch Zugabe von konz. Katronlauge wird die gewünschte Base als Öl abgeschieden. Man extrahiert das öl zweimal mit Methylenchlorid und trocknet die Auszüge über Natriumsulfat. Man erhält 21 g (65 % d. Th.) Rohbase, die analog Beispiel 3 in das Hydrochlorid überführt und aus Isopropanol umkristallisiert werden.
Ausbeute* 13,5 g (57,7 % d.Th.)
Scheelipunkt des Hydrochloride 209 - 216° C.

309815/1233 ,

Beispiel 20

1 -/2- (1 -Carbomyl-4-piperazinyl) -athyl7-3-iaethyl-2-imid.azolid.on

H₂N-CO-N N-CH₂CH₂-N 1 =0

13,7 g (0,1 Mol) Carbamidsäurephenylester und 21,23 g (0,1 Mol) 1-/2~-(1-Piperazinyl)-äthyl7-3-methyl-2-imidazolidinon werden mit ' 100 ml dest. Wasser versetzt und 2 Stunden bei Raumtemperatur gerührt und anschließend 2 Stunden unter Rückfluß zum Sieden erhitzt. Nach dem Abkühlen trennt man das Phenol ab und engt die wäßrige Phase ein. Der ölige Rückstand erstarrt beim Anreiben mit Äther. Das Festprodukt wird abgesaugt und aus Essigester/Methanol (50:1) umkristallisiert. Ausbeute: 13 g (50,9 % d.Th.). Fp.: 140 - 142° C,

Das entsprechende Hydrochlorid erhält man wie folgt: 5 g der Base werden in 200 ml Aceton gelöst und mit der entsprechenden Menge HCl-Äther versetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird abgesaugt und aus Isopropanol umkristallisiert. Ausbeute: 4g. Schmelzpunkt: 170° C.

21

-fZ- (1 -rionoiiiethylcarbamoyl-4-pipera^inyl) -

imide.2olidii:on

N-CO-NN-CH^CH,--i·: .=0

309815/1233

Eine Lösung von 9»3 g (0,1 Mol) Monomethylcarbamidsäurechlorid in 50 ml abs. Dioxan tropft man unter Rühren und Kühlen zu einer Lösung von 21,6 g (0,1 Mol) 1-/2-(1-Piperazinyl)-äthyl7-3-methyl-2-imidazolidinon und 10,1 g (0,1 Mol) Triäthylamin in 150 ml. abs. Dioxan. Danach wird das Reaktionsgemisch 1 Stunde bei Raumtemperatur und anschließend noch 2 Stunden in der Siedehitze unter Rückfluß gerührt. Nach dem Abkühlen wurde Triäthylaminhydrochlorid abgesaugt, mit Dioxan nachgewaschen und das

κ Filtrat eingeengt. Den Rückstand löst man in wenig Wasser und versetzt diese Lösung mit konz. Natronlauge bis zur öligen Abscheidung der Base. Nun extrahiert man zweimal mit Methylenchlorid trocknet die vereinigten Methylenchloridphasen über Natriumsulfat und entfernt schließlich das Methylenchlorid im Vakuum. Als Rückstand bleiben 27 g Rohbase zurück, die nach einiger Zeit kristallisiert. Aus Essigester umkristallisiert wurden 20 g Base erhalten. Ausbeute: 74 % d.Th. Fp.: 111 - 112⁰C. Darstellung des Hydrochlorids analog Beispiel 20. Schmelzpunkte des Hydrochlorids 179 - 182° C (aus Essigester/Methanol).

Beispiel 22
1-/2-(1-Di-n-butylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl7-3-methyl-2-

irnidazolidinon

-30-

309815/1233

N-CO-N N-CH₀CH₀-N , =0

Diese Base erhält man analog Beispiel 19 aus äquimolaren Mengen Di-n-butylcarbamoylchlörid, 1-/2-(1-Piperazinyl)-äthyl7-3-methyl-2-imidazolidinon und Triäthylamin in Dioxan, Schmelzpunkt des Hydrochlorids 112 - 114° C (aus Essigester).

Beispiel 23

2-ßi- (1-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl) -äthyl-aminoT-

äthylharnstoff

H₂N-CO-NH-CH₂CH₂-NH-Ch₂CH₂-N I=O

VN

18,6 g (0,1 Mol) N-/2"-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl·)-äthyl7-äthylendiamin und 13»7 g (0,1 Mol) Carbamidsäurephenylester werden zusammengebracht« Nach kurzer Zeit tritt unter Selbsterwärmung Reaktion ein. Zur Beendigung der Reaktion wird noch 15 Minuten auf dem Wasserbad erwämt und anschließend mit ca. 100 ecm Wasser verdünnt. Man läßt erkalten und saugt vom ausgefallenen Phenol ab. Das Piltrat wird zur Entfernung des * restlichen Phenols mit Äther extrahiert und dann im Vakuum eingeengt. Es verbleiben 19 g Rohbase (82,9 % d. Th.).

Zur Darstellung des Maleinats werden 5 g obiger Base in 100 ecm absol. Aceton gelöst und mit einer Lösung von überschüssiger

309815/1233

Maleinsäure in absol. Äther versetzt. Das nach dem Stehen über Nacht ausgefallene zähflüssige Produkt wird mit Isopropylalkohol versetzt. Das dabei festgewordene Maleinat wird unter Rückfluß mit Äther behandelt, um noch vorhandene Maleinsäure zu entfernen, und nach dem Absaugen aus einem Aceton/Methanol-Gemisch umkristallisiert.
Fp.: 160 - 162° C
Analog wurden

^ 3-/2- (i-Methyl-Z-oxa-imidazolidon-J-yl) -äthylaminoT-PFopylharnstoff und

N-2-/2-(1-Methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl)-äthyl-methyl-amino7-äthyl-N-methyl-harnstoff

hergestellt.

Patentansprüche

309815/1233

Claims

Patentansprüche:

Cyclische Harnstoffderivate der allgemeinen Formel I

-CO-A-R--^R3 ^2>m' .

in der m die Zahl 2 oder 3, R eine gerad- oder verzweigtkettige Alkylengruppe mit 2-4 Kohlenstoffatomen, R. ein gesättigter oder ungesättigter, gerad- oder verzweigtkettiger Kohlenwasserstoffrest mit 1-18 Kohlenstoffatomen, Rp und R,, die gleich oder verschieden voneinander sein können, Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen oder zusammen mit dem Stickstoffatom, an das sie gebunden sind, einen Pyrrolidon-, Piperidin-, Homopiperidin- oder Morpholin· Rest bedeuten und A der Rest eines über die beiden Stickstoffatome gebundenen Piperazins, 1,4-Diazacycloheptans oder 1,4- oder 1,5-Diazacyclooctans oder der Rest eines aliphatischen Diamins der Formel -N-B-N- ist» wobei B eine Polymethylen-

R₄ R₅

kette mit 2-3 Kohlenstoffatomen und R< und R^ Wasserstoff oder Niederalkylreste mit 1-4 Kohlenstoffatomen sind, und deren Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren.

- 33 -

309815/1233
2. Verbindungen gemäß Anspruch 1» dadurch gekennzeichnet,

daß in der allgemeinen Formel I m die Zahl 2, R. ein Kohlenwasserstoffrest mit 1-18

Kohlenstoffatomen, R₂ und R^ je ein Niederalkylrest und A ein Piperazin- oder ein Homopiperazinrest ist.
3. Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß in der allgemeinen Formel I m die Zahl 2 oder 3,

R. ein Kohlenwasserstoffrest mit

1-18 Kohlenfjtoffatomen, Rp und R_v je ein Niederalkylrest und A ein Piperazinrest ist.
4. Verfahren zur Herstellung der Verbindungen gemäß Ansprüchen 1-3» dadurch gekennzeichnet» daß man in Gegenwart eines, inerten Lösungsmittels und gegebenenfalls eines basischen Kondensationsrnittels bei erhöhter Temperatur

a) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen Formel II q

X- R -N N-R., II

worin X der Rest eines reaktionsfähigen Esters ist und in, R und R^ die gleiche Bedeutung v/ie in der allgemeinen Formel I haben,
mit einem Dianin der allgemeinen Formol III

K-CO-A-H

815/1233 -..;/.

BAD ORIGINAL

worin R₂, R-z und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder

b) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen For-

mel IV ₀

II

H-A R —N N-R₁ IV

4>

worin m, R, R^ und A die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben,

mit einem Carbainidsäurederivat der allgemeinen Formel V

N-COY'

worin Y¹ ein Halogenatom oder ein Niederaloxyrest ist und Rp und R-, die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel I haben, oder

c) ein cyclisches Harnstoffderivat der allgemeinen For mel VI ₀
η

Me-ITN-R₄ VI

worin R,. und m die gleiche Bedeutung wie in der allge meinen Formel I haben und Me ein Alkalimetall ist, mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VII

N-CO-Λ— R—Hal VII

- 3'5 -

9 015/1733

worin R, Rp, R-*» A und η die gleiche Bedeutung wie in der allgemeinen Formel 1 haben und Hai ein Halogenatom darstellt,

umsetzt und erhaltene Basen der Formel I, falls erwünscht, in Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren oder erhaltene Salze dieser Verbindungen in freie Basen umwandelt.
5. Pharmazeutische Zubereitungen, bestehend aus einer Verbindung gemäß Ansprüchen 1-3 und üblichen Träger- und/ oder Verdünnungsstoffen.

03815/1233