DE2837794A1 - Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel - Google Patents
Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittelInfo
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Description
2I377S4
Anmelder: ASTA-WERKE AKTIENGESELLSCHAFT, Chemische Fabrik,
Artur-Ladebeck-Str. 128-152, 4800 Bielefeld
Basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende
Arzneimittel
Die vorliegende Erfindung betrifft neue basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe und Salze hiervon, die
sich durch eine antiviral© Kemmwirkraig bei DNS- und RNS-Viren
auszeichnen.
Die bisherige Entwicklung antiviraler Verbindungen hat
nur zu wenigen klinisch anwendbaren Produkten geführt. Dazu haben,die bekannten, zur antiviralen Chemotherapie
eingesetzten bzw. sich in der Erprobung befindlichen Verbindungen zum großen Teil ein sehr schmales Wirkungsspektrum,
das sich nur auf bestimmte Sulrfcypen erstreckt. Die als Antinietabolite fungierenden Nukleosidanaloga zeigen
dagegen erhebliche zytotoxische Wirkungen auf den Stoffwechsel
der gesunden Zelle, die zu schweren Nebenwirkungen wie Teratogenität, Anämien, Ataxie, Stomatitis, Fingernagelverlust,
Thrombocytopenie und dergl. führen können. Andere Verbindungen wirken nur als unspezifische Immunstimulatoren.
Die erfindungsgemäßen basisch substituierten Harnstoffe und Thioharnstoffe entsprechen der allgemeinen Formel I
—2—
030011/0181
L Y
Il
N-A-N-C-N-R1 (I)
>n^ *3 «2
worin
R.J einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen
oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis
18 C-Atomen,
R^ und R,, die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff
atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen,
A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 C-Atomen,
η und sä* die gleich oder verschieden, sein könnenr 2 oder 3S
Υ Sauerstoff oder Schwefel,
X 2H, GH«, Sauerstoff, den Rest ^ KR^ bedeuten, wobei
R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4
C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest,. ein Alkylsulfonylrest mit
1 bis 4 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen,
die Benzoylgruppe, eine Carbamoylgruppe der Formel
-C-IT
»
0
»
0
"s
oder der Rest -(CHg)-CO-IU ist, wobei
und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein
Wasserstoffatom, den Phenylrest, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder, R,- und Rg zusammen, eine
Polymethylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann,
den gegebenenfalls durch Methyl, Halogen oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen Niederalkylrest
mit 1 bis 4 C-Atomen und
1 oder 2
1 oder 2
030011/0181
bedeuten. Die Erfindung "betrifft weiter die pharmazeutisch
gebräuchlichen Salze dieser Harnstoffe und Thioharnstoffe.
Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Harnstoffderivate, d.h. die Verbindungen der Formel I, worin Y=O ist. Unter diesen
Harnstoffen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II
Il N-(CHp)-N-C-N-R1 (II)
* p ι ι Ί
R3 R2
in der
X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe R,-N
ρ die Zahl 2 oder 3,
R1 eine Alkylgruppe mit 6 bis 14 C-Atomen,
R2 und R^ Methyl oder Äthyl und
R^ Methylsulf onyl, Diäthylcarbamoyl oder -
bedeuten, wobei Rq Methyl, Methoxy oder Chlor ist, und
ihre pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.
Ganz besonders wirkungsvoll und daher besonders bevorzugt sind
a) N,N»-Dimethyl-N-tetradecyl-N ·- f2-.( 1-diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthylj-harnstoff
und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid; (Formel II: X =
>N-R^, ρ = 2, R1 = n-Cj4H29, R2 und R3 =
CH3, R^ = Diäthylcarbamoyl)
b) N, N' -Dimethyl-N-tetradecyl-N»-[2- [1 - (2-p-toluoyläthyl )-4-piperazinyl]-äthyl|
-harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze, insbesondere sein Dihydrochlorid;
-4-030011/0181
(Formel II: X = ^XN-R4, ρ = 2, R1 = n-C^IL,^ R2 und R
3 4 2CH2C -<Q-CH
CH3, R4 = -CH2CH2C -
c ) N, N · -Dimethyl-N-hexyl-N · - (2-morpholj.no- äthyl) -harnstoff
und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid; (Formel II:X=O, p=2, R^=
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch
gebräuchlichen Salze zeichnen sich durch ein breites antivirales Wirkungsspektrum aus, das sowohl DNS- als auch RNS-Viren
umfaßte Sie haben eine geringe Toxizität und eine direkte Wirkung auf den Replikationsz^klus der Viren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind in der Humanmedizin insbesondere zur lokalen Behandlung
von Viruserkrankungen der Haut, der Hornhaut des Auges
und der Schleimhäute wie Herpes labialis, Herpes genitalis,
Herpes carneae (Herpeskeratitis), Herpes zoster, Exzeraa
vaccinatum, Vaccina progressiva gangraenosa, Stomatitis aphthosa oder Condylomata acuminata geeignet. Außerdem
eignen sie sich für die systemische Prophylaxe bzw. therapeutische Behandlung akuter viraler Infektionen der Luftwege
wie Influenza, Bronchitis, Rhinitis, Rhinopharyngitis,
wie des Zentralnervensystems wie z.B. Herpesenzephalitis, sowie der Virushepatitis. Weiter sind die Produkte zur
Behandlung einer Vielzahl viral bedingter Tiererkrankungen
geeignet.
Der Dosisbereich liegt für die lokale Anwendung bei 0,01
bis 0,05 &Lgen Anwendungsformen und für systemische orale Anwendung beim Menschen bei ca. 300 mg täglich.
Die erfindungsgemäßen Harnstoffe und Thioharnstoffe können folgendermaßen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt
werden: ,.
030011/0181 ~5~
283779*
Α) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV
X NH + Q-A- N-C-N-R.
Il
X (CH2)/ R3 R2
(III) (IV)
worin X, m, n, A, Y, R1, R2 und R7 die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen und Q ein Halogenated oder eine
Alkylsulfonyloxy-G-ruppe darstellt,
B) durch Umsetzung einer Verbindimg der allgemeinen Formel
V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI
(CH0) x Y
X N-A-Q + HTJi-C-N-R1
\ (CH2)/ R3 R2
(V) (VI)
worin X, m, n, Q, A, R1, R2, R3 und Y die oben angegebenen
Bedeutungen besitzen,
C) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel
VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII
K YR,
X N-A-NH + Z-C-N
(VII) (VIII)
worin X, m, n, A, Y, R1, R2 und R3 die gleiche Bedeutung
wie in Formel I haben und Z eine Austrittsgruppe
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2137784
wie z.B. Halogen, Alkoxy, Phenoxy oder Imidazolyl bedeutet;
werden Verbindungen mit R2 = H hergestellt,
kann anstelle der Verbindung VIII auch eine Verbindung IX Y=C=N-R1 eingesetzt werden.
In Verbindungen, in denen R2 oder R, Y/asserstoff sind,
können nachträglich Alkylgruppen durch geeignete Alkylierungsraittel wie Alkylhalogenide oder Alkylester der Schwe
felsäure oder von Sulfonsäuren in an sich bekannter Weise eingeführt werden.
Sämtliche Verfahrensvarianteil werden in organischen
Lösungsmitteln durchgeführt, wobei jeweils äquiraolare Mengen der Reaktionskoniponenten eingesetzt werden.
Bei der Alkylierungsreaktion B werden neben Benzol,
Toluol, Dioxan und Tetrahydrofuran vor allem dipolar
aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid,
Dimethylformamid, Acetonitril usw. verwendet. Als Kondensationsmittel werden besonders die Alkalihydride,
-amide, -alkoholate oder -hydroxide benutzt. Die Reaktionstemperaturen liegen je nach Lösungs- und Kondensationsmittel
zwischen O0C und 1100C. Bei der Alkylierungsreaktion
A werden außerdem noch niedere Alkohole als Lösungsmittel benutzt; als Säurefänger kommt neben
Kaliumcarbonat vor allem Triäthylamin zur Anwendung. Wird ohne Säurefanger gearbeitet, so erhält man die jeweiligen
Salze der beanspruchten Verbindungen. Die Anlagerungen von Aminen an Isocyanate bzw. Isothiocyanate
und die Carbamoylierung (Verfahren C) von Aminen werden in inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wobei aromatische
Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol und Toluol oder auch Äther wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran bevorzugt
werden; gegebenenfalls können Säurefänger wie z.B. Tri-
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äthylamin oder Pyridin zugesetzt werden. Die Reaktionen
werden bei Temperaturen zwischen 0° und 1100C durchgeführt.
Die bei diesen Verfahren zur Anwendung kommenden Ausgangsverbindungen
werden nach den in der organischen Chemie bekannten Standardverfahren hergestellt.
Die Isocyanate der allgemeinen Formel IX und die Carbamoyl-Derivate
der allgemeinen Formel VIII werden, sofern sie nicht im Handel erhältlich sindf aus den entsprechenden
Aminen nach Houben-Weyl 8, 119 bis 128 bzw. 8, 115 bis
117 hergestellt.
Die Harnstoffe der allgemeinen Formeln IV und VI werden nach den bekannten Standardverfahren (Houben-¥eyl 8, 149
bis 162) synthetisiert.
Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Säureadditionssalze
überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Säuren wie z.B. Chlorwasserstoff
säure, Bromwasserstoffsäure» Schwefelsäure, Phorphorsäure,
Methansulfonsäuref Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure,
Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure und Embonsäure und dergleichen verwendet werden.
Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung und beschreiben die erfindungsgemäßen Verbindungen.
N,N'-Dimethyl-N-(n-tetradecvl)-N'- B-(1-diäthvlcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthvl·] -harnstoff
H5°2. rs
N-CO-N N-CH2-CH2-^-CO-N-C14H29-11
HcCo Cii-x CH·;»
030011/0181 "8"
2137794
14,5 g (0,05 Mol) Methyl-in-tetradecylJ-carbamidsäurechlorid,
gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-methylaminoäthyl)-piperazin
und 5,1 g (0,05 Mol) Triethylamin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird
noch 1 Stunde bei ca. 100 C nachgerührt. Vom erkalteten Rk-Gemisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid
abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äther aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen
und über NapSO. getrocknet. Nach Abziehen des
Äthers erhält man 23,5 g = 94,8 % der Theorie der öligen Rohbase.
Zur Darstellung des Hydrochlorides löst man die Base in
abs. Äther und tropft unter Rühren und Kühlung die entsprechende Menge 9Ji salzsäure© Äther zu.
Fp.: 167 bis 170° C aus Essigester/wenig Methanol.
N. N, N' -Trimetfavl-N' - 2- (1 -diätfaylcarbamoyl-Ajjjiperazinyl)
äthyl -harnstoff
H5C2X η
TI-CO-N N-CH0CH0N-CO-N-CHx
/ V_y · 2 2| ι 3
HC CH CH
5,4 g (0,05 Mol) Dimethylcarbamidsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in
eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-methylaminoäthyl)-piperazin
und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthyl amin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1
Stunde bei ca. 100° C nachgerührt. Vom erkaltenen Rk-Gemisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt
und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in
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150 ml Äther aufgenommen, zweimal mit je 150 ml 5n NaOH gewaschen
und über Na2SO/ getrocknet. Nach Abziehen des Äthers erhält man 15,3 g = 97,6 % der Theorie der öligen
Rohbase.
Hydrochlorid: Fp.: 193 bis 196° C aus Aceton/wenig Methanol.
Hydrochlorid: Fp.: 193 bis 196° C aus Aceton/wenig Methanol.
N. N' ~Dimethyl-~N- (n-tetradecy 1 )-N' - (diäthylarnxno~äthyl,jr.
harnstoff
H-CU
5 2\
CH3
14,5 g (0,05 Mol) Methyl-(n-tetradecylj-carbamidsäurechlorid,
gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 13,0 g (0,1 Mol) N,N-Diäthyl-Nfmethyläthylendiamin
in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 10O0C nachgerührt. Vom erkalteten
Rk.-Gemisch wird das ausgefallene Ν,Ν-Diäthyl-N1-methyl-,
äthylendiamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äther aufgenommen, dreimal
mit je 150 ml Wasser gewaschen und über Na2SO^ getrocknet.
Nach Abziehen des Äthers erhält man 17,1 g » 89,2 % der Theorie der öligen Rohbase.
Hydrochlorid: Fp.: 54° C aus Essigester.
Hydrochlorid: Fp.: 54° C aus Essigester.
N. N' -Dimethvl-N- (n-decvl )-Nf -
Ϊ3- (
1 -diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl )-propyl"] -harnstoff
H5C2\ /-\
N~C0"N\_/N""
HeCrt CH-j
5 2 3
"■ - . -10-
030011/0181
Zu 5»1 g N-Diäthylcarbamoyl-N'-y-methylamino-propyl-piperazin
(0,02 Mol) und 2 g Trläthylaiain (0,02 Mol) in 50 ml
Dioxan läßt man 4,7 g Methyl-ii-decylcarbaminsäurechlorid
(0,02 Mol) zutropfen. Nach "beendeter Zugabe wird noch eine
Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt, vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im
Vakuum eingeengt.
Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die verbleibende Rohbase in absolutem Äther aufgenommen und mit salzsaurem
Äther umgesetzt. Das Hydrochlorid v/ird nach dem Absaugen
zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert.
Ausbeute: 4,3 g = 43,9 % Fp.: 112 bis 114° C
N-(n-Tetradecyl)-N'-methyl-N'-Γ2-(1-diäthvlcarbamovl-4-piperazinyl)-äthy
!/-harnstoff
H5C2\ ΓΛ
5 2
N-CO-N N22
CH
23.3 g (0,07 Mol) N-(n-Tetradecyl)-N'-methyl-N' (2-chloräthyl)-harnstoff
werden mit 13,0 g (0,07 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-piperazin
und 7,1 g (0,07 Mol) Triathylamin in 120 ml Dioxan 6 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt.
Vom erkalteten Rk-Geraisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt.
Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit Je 200 ml Wasser gewaschen und über
Na2SO- getrocknet.
Nach Abziehen des Methylenchlorids erhält man 31,5 g =
93.4 % der Theorie der öligen Rohbase.
Zur Darstellung des Hydrochlorides löst man die Base in
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Aceton und tropft unter Rühren, und Kühlung die entsprechende
Menge salzsauren Äther zu.
Fp.: 145 Ms 147° C aus Essigester/wenig Methanol.
N.N'-Dimethyl-N-(n-tetradecyl)-N'-Γ2-(1-diäthyl-carbamoyl-4-piperazinyl)-äthylI)-thioharnstoff
H5C2\
12,2 g (O,04 Mol) Methyl-(n-tetradecyl)-thiocarbamidsäurechlorid,
gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 9,7 g (O,04 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-inethylaminoäthyl)»piperazin
und 4,0 g (0,04 Mol) Triethylamin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 10O0C nachgerührt. Vom erkalteten
Rk.-Gemisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand
wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Na2SO^ getrocknet. Nach Abziehen des Äthers kristallisiert
man den Rückstand aus Petroläther um. Fp.: 35 bis 36° C
Ausbeute: 10,2 g = 49,8 % der Theorie.
Ausbeute: 10,2 g = 49,8 % der Theorie.
Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die Base in abs. Äther und tropft unter Rühren und Kühlung die entsprechende
Menge an salzsaurem Äther zu.
Fp.: 161 bis 164° C aus Essigester/wenig Methanol.
Fp.: 161 bis 164° C aus Essigester/wenig Methanol.
-12-030011/0181
2037794
N.N *-Dimethvl-N-(n-tetradecyl)-N'-Γ2-(1-raethansulfonyl-4
piperazinyl )-äthvH-harnstoff
H3C-SO2-N N-CH2CH2-W-CO-N-C
^-^ CH, CH,
3 3
14,5 g (0,05 Mol) Methyl-(n-tetradec3''l)-cart»amidsäurechlorid,
gelöst in 20 ml Dloxan, werden bei Raumtemperatur unter
Rühreii in eine Lösung von 11,1 g (0,05 Mol) 1 -Methansulfonyl-4-(2-inethyl-amin.oäthyl)~piperazin
tmd 5y1 g (0f05 Mol) Triäthylamin
in 40 ml Dioxan getropft. Anschließend wird noch
1 Stunde bei ca. 100°C nachgerührt. Vom erkalteten Rk-Geraisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt
und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml
Methyleiichlorid aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und über NanSO/ getrocknet. Nach Abziehen des
Methylenchlorids kristallisiert man die Base aus Essigester um.
Ausbeute: 18,5 g = 77,9 % der Theorie. Fp.: 73 bis 75° C.
Zur Darstellung des Hydrochloride löst man die Base unter Erwärmen in Aceton und tropft bei Raumtemperatur unter
Rühren die entsprechende Menge an salzsaurem Äther zu. Fp-: 153 bis 157° C aus Essigester/wenig Methanol.
N-(n-Tetradecvl)-N'-äthvl-N'-Γ2-C1-diäthvlcarbamovl-4-•piperazinvl) -äthylJ -harnstoff
H5C2\ ΓΛ
N-CO-N N-CH2-CH2-N-CO-NH-C14H29_n
H5C2 C2H5
030011/0181
6,0 g (0,025 Mol) n-Tetradecylisocyanat in 10 ml Toluol
werden zu 6,4 g (0,025 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-äthylaminoäthyl)-piperazin
in 40 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Rühren getropft. Anschließend wird 1 Stunde unter
Rückfluß erhitzt. Das Rk-Gemisch wird dann eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, dreimal mit V/asser gewaschen
und über Na-SuIfat getrocknet. Nach Abziehen des
Äthers erhält man 12,3 g - 99,2 % d. Th. der öligen Rohbase.
Zur Darstellung des Hydrochlorides löst man die Base in abs.
Äther und tropft unter Rühren und Kühlung die entsprechende Menge an salzsaurem Äther zu.
Fp. j 94 bis 95°Caus Essigester.
Fp. j 94 bis 95°Caus Essigester.
N, N-DijJthyjU;N| -methyl-N' -3-morphol A nopro'oyl-harnr/b-of fhydro
cMorid
-CH0CH0-CH0-N-CO-N χ HCl
2 2 2 ι \
13 g (0,1 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-N-niethylharnstoff vrerden in
100 ml abs. Dioxan gelöst, mit 3,9 g (0,1 Mol) NaI1JHp versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten
läßt man 16,4 g (0,1 Mol) N-(3-Chlorpropyl)-morpholin
in 50 ml abs. Dioxan zutropfen und erhitzt 6 Stunden unter
Rückfluß. Man läßt erkalten und saugt vom ausgefallenen NaCl ab. Das Filtrat wird eingeengt und der verbleibende
Rückstand destilliert.
Kp0 5: 145 bis 150° Ausbeute: 12,5 g = 48,6 %.
Die Base wird zur weiteren Reinigung in 50 ml Methanol gelöst und über eine Säule mit Kieselgel gegeben. Als
030011/0181
2337794 - λ/-JS
Lauf mittel wird Chloroform, Methanol, Benzol im Verhältnis
2:1:1 verwendet. Die so gereinigte Base wird in abs. Äther gelöst land mit der berechneten Menge salzsäure^ Äther zum
Hydrochlorid umgesetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Essigester umkristallisiert.
Fp.: 130 bis 132° C.
Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen
wurden nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahren und Einsatz entsprechender Ausgangsprodukte hergestellt.
-15-030011/0181
Tabelle 1 Y
B-A-N-C-N-R,
B-A-N-C-N-R,
χ HCl
Fp. 0C
10 | H5C2N /-\ | |
O | 11 | N-C-N N |
<*> | __ _ / IL N / | |
O | 12 | 5 2 |
O | ||
"·* | 13 | |
«^, | ||
O | ||
14 | ||
OO | ||
15 | ||
16 | ||
17 | ||
18 | ||
19 | ||
20 | ||
21 | ||
22 | ||
CH2CH2- | i-C3H7 | i-C3H |
CH2CH2- | C4H9 | CH3 |
CH2CH2- | C4H9 | C4H9 |
CH2CH2CH2- | C4H9 | CH3 |
CH2CH2- | C6H13 | CH3 |
CH2CH2- | C8H17 | CH3 |
CH2CH2- | C10H21 | CH3 |
CH2CH2- | C12H25 | CH3 |
CH2CH2- | C13H27 | CH3 |
CH2CH2- | C14H29 | CH3 |
CH2CH-CH3 | C14H29 | CH3 |
CHpCHp CHp— | C14H29 | CH3 |
CH2CH2- | C14H29 | CH3 |
CH-CH, CH,
CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH,
0 | 156 - 16O |
0 | 174 _ 177 |
0 | 155 - 157 |
0 | 105 - 107 |
0 | 173 - 176 |
0 | 175 - 178 |
0 | 170 - 173 |
0 | 171 - 173 |
0 | 167 - 169 |
S | 161 - 164 |
0 | 127 - 130 |
0 | 118. - 120 |
0 | 103 - 108 |
ca ο
to
Beispiel B | ~\ N- |
A | R1 | R2 | R3 | Y | Fp. 0C |
23 | _/ | -CHgCH2- | C14Hg9 | CH3 | C4H9 | 0 | 68 - 69 |
24 | -CHgCHg- | C14Hg9 | CH3 | C2H5 | 0 | 99 - 102 | |
25 | -CHgCHg- | C14H29 | C2H5 | CgH5 | 0 | 78 84 | |
26 | -CHgCHg- | C14H29 | C2H5 | CH3 | 0 | 128 - 131 | |
27 | -CHgCHg- | C14H29 | C3H7 | CH3 | 0 | 126 - 128 | |
28 5\c-Nr | -CHgCHg- | C14H29 | C4H9 | CH3 | 0 | 127 - 129 | |
29 H5C2^ 0 V | -CHgCHg- | H | H | 0 | I63 - 166 | ||
30 | -CHgCHg- | ^l TT | H | H | 0 | 169 - 174 | |
31 | -CHgCHg- | C15H31 | CH3 | CH3 | 0 | 167 - 169 | |
32 | -CHgCHg- | C16H53 | CH, D |
CH3 | 0 | 165 - 168 | |
33 | -CHgCH2- | C18H37 | CH3 | CH3 | 0 | 163 - 166 | |
34 | -CHgCH2- | (1) Geranyl |
CH3 | CH3 | 0 | 163 - 165 | |
35 | -CH2CH2- | C14H29 | H | C2H5 | 0 | 94 - 96 | |
36 | -CH2CH2- | Oleyl ^2^ | H | CH, | 0 | 140 - 142 | |
es»
Beispiel B | 3 \ /—\ N-C-N N- / H N J H O |
A | R1 | R2 | R3 | Y | Fp. 0C | - | \ | fO OO |
|
37 | -CH2CH2- | ^14H29 | CH3 | CH, 3 |
0 | 177 .- 181 | GO | ||||
38 | ^N-C-N Y- / Il V-/ H3C" ο |
-CH2CH2- | C6H13 | CH3 | O | 165 - 167 | t£> | ||||
03001 | 39 | f~\ -N-CO-NN- | -CH2CH2 | C6H13 | CH3 | CH3 | O | 131 - 135 ι | |||
40 < | -CH2CH2- | C14H29 | CH3 | CH, D |
0 | 179 - 183 | |||||
41 | H5C2 7 O ^^ | -CH2CH2- | C14H29 | H | CH3 | O | 112 - 115 | ||||
42 43 |
H3C-CO-Nn ^N- | -CH2CH2- -CH2CH2- |
C14H29 C12H25 |
CH3 CH3 |
CH3 CH3 |
0 0 |
127 - 129 129 - 131 |
||||
44 | ö-c°-O" | -CH2CH2- | C14H29 | .. CH3. | CH3 | O | 158 - 163 | ||||
45 | -CH2CH2- | C14H29 | CH3 | CH3 | O | 192 - 194 | |||||
Beispiel B | HKCo0-C-N N- 52 ft ^ |
A | R1 | R2 | R3 | Y | Fp. 0C | • | |
46 | -CH2CH2- | C14H29 | CH3 | CH3 | 0 | 138 - 141 | |||
47 ( | H-Z[V | -CH2CH2- | C14H29 | CH3 | CH, | 0 | 161 - 164 | ||
48 | H,C-Z"V 2 \ / |
-CH2CH2- | C14H29 | CH3 | CH3 | 0 | 164(3) | ||
030C | 49 50 |
O | -CH2CH2 -CH2CH2 |
C14H29 | CH3 CH3 |
CH3 CH3 |
0 S |
144 | κ> OO -J CD |
i 1 1/018 1 | 51 53 |
ο- | -CH2CH2- -CH2CH2- |
C14H29 | CH3 CH3 |
CH3 CH3 CH3 |
0 S 0 |
137 - 140 ι 140 - 144 s^ 118 - 120 ι |
|
54 55 |
ov_y" | -CH2CH2- -CH2CH2- |
C12H25 | CH3 CH3 |
Ω Ω
W W VjJ VjJ |
0 0 |
1Ί1 - 114 fc 112 - 115 |
||
56 57 58 59 |
-CH2CH2- -CH2CH2CH2- -CH2CH2- |
C6H13 C8H17 C8H17 |
CH3 CH3 CH3 CH, |
CH3 CH3 CH3 CH3 |
0 0 0 0 |
117 - 120 95 - 97 123 - 126 128 - 133 |
|||
Beispiel B A R1 Rg R3
60 0V^yN- -CHgCHgCH2- C1OH21 CH3 CH3
61 -CH2CH2- C12H25 CH3 CH3
62 -CH2CH2CH2CHg- C13Hg5 CH3 CH3
63 -CHgCHg- ^Λ"^97 ^^3 CH,
o 64 -CH2CHg- C14H29 CH3 CH3
0 65 -CHpCHp- C..HpQ CH, CH,
x 66 -CH0CH0CHp- C^ /,Hp Q CH, CH,
O 67 -CHgCH2CHg- C14K29 CH3 C2H5
» 68 -CH2CHgCH2- C14Hg9 CgH5 C2H5
69 -CH2CHgCHgCH2 C14H29 CH3 CH3
70 -CH2CH2- C15H31 CH3 CH3
71 -CH2CH2CH2CH2- C10H21 CH3 CH3
72 -CH0CH0- Geranyl1^ __CH- CH,
73 H3C-SO2-N N- -CHgCH2- C8H17 CH3 CH- 0 158-161 CD
74 -CHgCH2- cioH21 CH3 CH3 ° 159-162 ^j
75 -CH2CH2- C14Hg9 CH3 CHg 0 153-157 %
Y | Fp. 0C |
0 | 100 - 101 |
0 | 133 - 137 |
0 | 104 |
0 | 134 - 138 |
0 | 102 |
S | 139 - 143 |
0 | 105 - 106 |
0 | 116 - 119 |
0 | 109 - 113 |
0 | 106 |
0 | 135 - 140 |
0 | 99 |
0 | 115..- 118 |
0 | 158 - 161 |
0 | 159 - 162 |
0 | 153 - 157 |
Beispiel B A R1 R£ R3 Y Fp. 0C
76 H3C-SO2-N N- -CH2CH2- CH5 H H O 214-217
77 -CH2CH2- C14H29 CH3 CH3 S 159-162
78 -CH2CH2- Geraixyl(1 ^ CH3 CH3 O 145-147
79 -CH2CH2- C7H15 CH3 CH3 O 168-174
β 80 H5C2-SO2-N N- -CH2CH2- C9H1g CH3 CH3 0 167-171
ο 81 -CH2CH2- C13H27 CH3 CH3 ° 168-171
-· 82 -CHpCH2- C14H^q CH, CH, 0 166 - I69
/—s
-ou-N^ ^N- -CH2-OH2- C14 29 3 3
Ö4 UoW-OU-JM JM- -OWo-uiio- ^ι/ι"·?α c"·* CH, 0 197 - 200
C \_ _ / C
C
I1+ Cy J
J _ _^
85 /"^-ΝΗ-σ-κΓΛίΤ- -CHp-CHo- C.,HoQ CH, CH, O 179 - 183
\ / W \ / CC
I '+ <1Ϊ7 J O
2-CH2- C14H29 CH3
86 H3C^-C- (CH2 J2-N7II -CH2-CH2- C9H19 CH3 CH3 0 179 -
87 ° -CH2-CH2- C12H25 CH3 CH3 0 180 - 181
88 -CH2-CH2- C14H29 CH3 CH3 0 I69 - 171
89 H,C -_, -CHpCH? C19H9- CH, CH, 0 180 - 181
3^C(CH)ir>
2 2 12 25 3 3 ^3
Fp. 0C
90
92 93
95
97
98 99
19
CHgCH2 | C14H29 |
CHgCH2- | . C9K19 |
CHgCH2- | C12H25 |
CHgCHg- | ..__C14H29 |
CHgCHg- | C12H25 |
CHgCHg- | C14H29 |
«-5ΤΤ rrrr UllpVXlo"" |
C9H19 |
CHgCHg- | C12H25 |
CHgCHg- | C14H29 |
CH,
CH,
CH,
CH,
CH
3..
CH,
CH,
CH,
CH,
CH,
CH, CH,
CH
CH, CH, CH.
CH
CH,
(1) Geranyl = CH3-C=CH-CH2-CH2-C=CH-Ch2-
(2) Oleyl = CH3-(CH2)?-CH=CH-(CH2J7-CH£-
(3) Fp. als Dihydrochlorid
172 -
177 -
180 206 -
(3)
(3)
204(3) 201^3'
206(3)
202 199, 204 197
195 212 -
56,4 | mg |
24,6 | mg |
5,0 | mg |
19,0 | mg |
20,0 | mg |
1,5 | mg |
7,5 | mg |
1.0 | m& |
135,0 | mg |
Aus der Verbindung des Beispiels 56 wurden die galenischen Zubereitungen gemäß den folgenden Beispielen hergestellt.
Beispiel 100 Filmtabletten 50 mg Base
1 Kern enthält:
N,N1-Dimethyl-N-hexyl-N1-(2-morpholinoäthyl)-harnstoff-hydrochlorid
Calciumhydrogenphosphat DAB 7 Talkum Eu.A.B. III
Avicel PH 101 Maisstärke Eu.A,B. I Aerosil 200 Polyplasdone XL
Magnesiumstearat USP XIX
N, N' -Dimethyl-N-hexyl-N' - ( 2-morpholinoäthyl) -harnstof f hydrochlorid,
Calciumhydrogenphosphat und Talkum werden durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gegeben, in einem Wirbelschichtgranuliergerät
gemischt und durch Besprühen mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet. Die relative Feuchte
des Granulates soll 45 % betragen. Anschließend wird dieses Granulat zusammen mit Avicel, Maisstärke, Aerosil, Polyplasdone
XL und Magnesiumstearat durch ein 0,8 mm-Sieb gegeben und bis zu homogener Verteilung aller Bestandteile
gemischt.
Die preßfertige Masse wird zu Kernen von 7 mm Durchmesser einem Wölbungsradius von 5 mm und einem Gewicht von 135 mg
verpreßt.
030011/0181
2ϊ'
-μτ-
Die Kerne werden in üblicher Weise in einem Wirbelschichtlackiergerät
mit 4 mg eines Filmüberzuges, bestehend aus Lacksubstanz, Weichmacher und Farbpigmenten, versehen.
Beispiel 101 In.iektionslösung 0,1
%
Ampullen zu 5 ml (= 5 mg Wirkstoff)
Ampullen zu 10 ml (= 10 mg Wirkstoff)
1 ml enthält:
N, N' -Dimethyl-N-hexyl-N' - (2-morpholinoäthyl )·-
harnstoff-hydrochlorid 1,13 mg
Natriumchlorid 4,30 mg
Natriumdihydrogenphosphat DAB 7 1,97 mg
Natriummonohydrogenphosphat DAB 7 19,30 mg
Injektionswasser ad 1,0 ml
Der Wirk- und die Hilfsstoffe werden in einem Teil des
Injektionswassers gelöst und mit Injektionswasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Injektionswassers gelöst und mit Injektionswasser auf das Endvolumen aufgefüllt.
Die Lösung wird unter Np-Begasung einer Sterilfiltration
durch Membranfilter unterzogen und unter aseptischen
Bedingungen abgefüllt.
Bedingungen abgefüllt.
a) Klarglasampullen mit 5,3 ml der Lösung
b) Klarglasampullen mit 10,5 ml der Lösung
Beispiel 102 Hautgel 0.03
%
Base
1 g Gel enthält
Ν,Ν'-Dimethyl-N-hexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-
harnstoff-hydrochlorid 0,34 mg
Natriumdihydrogenphosphat DAB 7 10,25 mg
030011/0181 ~
2$
-zy-
Natriummonohydrogenphosphat DAB 7 0,36 mg
Phenethanol DAC 5,00 mg
Natrosol 250 HHR 18,00 mg
Gereinigtes Wasser Eu.A.B. I ad 1000,00 mg
Der Wirkstoff, die Phosphate und Phenethanol werden in Wasser gelöst,und anschließend arbeitet man das Natrosol
mit Hilfe einer hochtourigen Dispergiermaschine in die
Lösung ein. Unter Rühren wird dann auf 40° C aufgeheizt. Es bildet sich ein klares, klumpenfreies Gel.
Beispiel 105:
Creme 0/V/ 0,On? °/q Base
1 g Creme enthält:
N, N' -Diinethyl-N-hexyl-N · - (2-morpholinoäthyl )-harnstoff-hydrochlorid
0,34 mg
Arlatone 983 (Atlas) 60,00 mg
Cetostearylalkohol DAB 7 20,00 mg
Stearinsäure 40,00 mg
Paraffin, perliqu. DAB 7 100,00 mg
Oleum neutrale DAC 55,00 mg
Phenethanol DAC 10,00 mg
Glycerin DAB 7 30,00 mg
Gerein. Wasser Eu.A.B. I ad 1000,00 mg
Arlatone, Cetostearylalkohol, Stearinsäure, Paraffin,
Neutralöl und die Hälfte des Phenethanols werden zusammen in einem Schmelzkessel mit Planetenrührwerk und hochtouriger Dispergiermaschine geschmolzen und auf 60° C erwärmt. Der Wirkstoff, das Glyzerin und das restliche Phenethanol werden in der erforderlichen Menge Wasser gelöst und ebenfalls auf 600C erhitzt. Schließlich wird die wäßrige Phase mit Hilfe der Dispergiermaschine in die Fettphase eingearbeitet und bei laufendem Planetenrührwerk bis auf 300C heruntergekühlt.
Neutralöl und die Hälfte des Phenethanols werden zusammen in einem Schmelzkessel mit Planetenrührwerk und hochtouriger Dispergiermaschine geschmolzen und auf 60° C erwärmt. Der Wirkstoff, das Glyzerin und das restliche Phenethanol werden in der erforderlichen Menge Wasser gelöst und ebenfalls auf 600C erhitzt. Schließlich wird die wäßrige Phase mit Hilfe der Dispergiermaschine in die Fettphase eingearbeitet und bei laufendem Planetenrührwerk bis auf 300C heruntergekühlt.
030011/0131
Beispiel 104
Augensalbe 0,05 % Base
1 g Salbe enthält:
N, NJ -Diine thy 1-N-hexyl-N · - (2-morpholinoäthyl) -
harnstoff 0,3 mg
Benzylalkohol 5,0 mg
Eucerin. anhydricum 200,0 mg
Dickflüssiges Paraffin 299,7 mg
Weißes Vaselin 500,0 mg
Eucerin. anhydricum, Paraffin, und Vaselin werden zusammen
geschmolzen und 3 Stunden bei 14O°C sterilisiert.
Anschließend werden unter aseptischen Bedingungen die Wirkstoffbase
und der Benzylalkohol in der noch flüssigen Grundlage gelöst und abgekühlt.
Augentropfen 0,03 % Base
1 ml Augentropfen enthalten:
N,N'-Dimethyl-N-hexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-
harnstoff-hydrochlorid 0,34 mg
Polyvinylalkohol 10,00 mg
Phenethanol DAC 5,00 mg
Natriumchlorid p.a. 7,10 mg
Injektionswasser ad 1,0 ml
Der Polyvinylalkohol wird unter starkem Erwärmen, die restlichen Substanzen und der Wirkstoff nach Abkühlung auf ca.
30° C im Wasser gelöst. Das pH der ] mit 0,1 N NaOH auf 7,4 eingestellt.
30° C im Wasser gelöst. Das pH der Lösung wird schließlich
26 030011/0181
Nach Sterilfiltration durch Membranfilter wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Augentropfenbehälter
abgefüllt.
030011/0181
Claims (1)
- 253779443 132 BRAnmelderί ASTA-V/ERKE AICTIENGESELLSCiIAFT, Chemische Fabrik, Artur-Ladebeck-Str. 128-152, 4600 BielefeldBasisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende ArzneimittelPatentansprüche ;'■■/ der allgemeinen Formel Iί1> Basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoff©X' N'-A- N -C-N- R. (I) \ . / I I 'worinR.J einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettiggen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit1 bis 18 C-Atomen,R2 und R7t die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen,A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 4 C-Atomen,η und m, die gleich oder verschieden sein können,2 oder 3,Y Sauerstoff oder Schwefel,X 2H, CH2, Sauerstoff, den RestZ^ NR^ bedeuten, wobei RZf ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atoraen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest, ein Alkylsulfonylrest mit030011/013.11 bis 4 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 C-Atoinen» die Benzoylgruppe, eine Carbamoylgruppe der Formel-C-N-IlR5oder der Rest -(CH2) -CO-R^ ist, wobei und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, den Phenylrest, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder, R5 und Rg zusammen, eine Polymethylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, den gegebenenfalls durch Methyl, Kalogen oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen undq. 1 oder 2bedeuten, und die pharmazeutisch gebräuchlichen Salzedieser Harnstoffe und Thioharnstoffe.2c Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y Sauerstoff ist.3· Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel IIX ,N-(CHp)-N-C-N-R1 (II)entsprechen, worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe R^-Nd » ρ die Zahl 2 oder 3, R^ eine Alkylgruppe mit 6 bis 14 C-Atomen,R2 und R, Methyl oder Äthyl und-3-030011/01812837714R^ die Methylsuli: önyl-Gruppe, die Diäthylcarbamoyl-Gruppe oder die Gruppe „„ ru n /n\ pbedeuten, wobei Rg Methyl, Methoxy oder Chlor ist, und ihre pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.4. N, N'-Dimethyl-N-tetradecyl-N'-[Z-(1-diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.5. N, N«-Dimethyl-N- tetradecyl-N · - [ζ- [Ί - ( 2-p-toluoyl- ätb.y 1) 4~piperazinyl]-äthylj -harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.6. N»Nf -Dimethyl-N-hexyl-N! - (2-morpholisio-äthyl)-harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze,7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß AnsprUchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß manA) eine Verbindung der allgemeinen Formel IIINH (III)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IVIIQ-A- N-C-N-R1 (IV) R3 R2 .umsetzt, wobei in den Formeln III und IV X, m, n, A, Y, R., Rp und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und Q ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy-Gruppe darstellt, oder030011/01812837784B) eine Verbindung der allgemeinen Formel VN-A-Q (V)mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIIlHN-C-N-R1 (VI)I IR3 R2umsetzt* wobei Xf m, n, Q, A, R^, Rp* R* und Y die gleiche Bedeutung wie in den Formeln III und IV besitzen? oderC) eine Verbindung der allgemeinen Formel VIIN-A-NH (VII) X (CH)^ Rmit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII Z-O-N (VIII)umsetzt, wobei X, m, n, A, Y, R1, R2 und R, die
gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z eine Austrittsgruppe darstellt.8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Patentansprüchen 1 bis 6.030011/0181
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EP79102876A EP0008696B1 (de) | 1978-08-30 | 1979-08-09 | Basisch substituierte Harnstoff-Verbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und diese enthaltende pharmazeutische Zusammensetzungen |
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FI792650A FI792650A (fi) | 1978-08-30 | 1979-08-24 | Basiskt substituerade urinaemnen och deras framstaellning |
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