DE2837794A1

DE2837794A1 - Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel

Info

Publication number: DE2837794A1
Application number: DE19782837794
Authority: DE
Inventors: Klaus Dr Pressler; Rolf Dipl Chem Dr Rebling; Gerhard Dipl Chem Dr Scheffler; Klaus Dirk Schenk
Original assignee: Asta Werke AG Chemische Fabrik
Current assignee: Asta Medica GmbH
Priority date: 1978-08-30
Filing date: 1978-08-30
Publication date: 1980-03-13
Also published as: GR66394B; AU522184B2; ES495008A0; IE791648L; ES8105725A1; ZA794173B; CA1135695A; US4239761A; MC1276A1; JPS5562078A; NO792790L; ES483712A0; EP0008696B1; FI792650A; AU4995279A; ES495003A0; EP0008696A1; ES8105724A1; DK361379A; ES8101062A1

Description

2I377S4

Anmelder: ASTA-WERKE AKTIENGESELLSCHAFT, Chemische Fabrik, Artur-Ladebeck-Str. 128-152, 4800 Bielefeld

Basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Die vorliegende Erfindung betrifft neue basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe und Salze hiervon, die sich durch eine antiviral© Kemmwirkraig bei DNS- und RNS-Viren auszeichnen.

Die bisherige Entwicklung antiviraler Verbindungen hat nur zu wenigen klinisch anwendbaren Produkten geführt. Dazu haben,die bekannten, zur antiviralen Chemotherapie eingesetzten bzw. sich in der Erprobung befindlichen Verbindungen zum großen Teil ein sehr schmales Wirkungsspektrum, das sich nur auf bestimmte Sulrfcypen erstreckt. Die als Antinietabolite fungierenden Nukleosidanaloga zeigen dagegen erhebliche zytotoxische Wirkungen auf den Stoffwechsel der gesunden Zelle, die zu schweren Nebenwirkungen wie Teratogenität, Anämien, Ataxie, Stomatitis, Fingernagelverlust, Thrombocytopenie und dergl. führen können. Andere Verbindungen wirken nur als unspezifische Immunstimulatoren.

Die erfindungsgemäßen basisch substituierten Harnstoffe und Thioharnstoffe entsprechen der allgemeinen Formel I

—2—

030011/0181

L Y

Il

N-A-N-C-N-R₁ (I)

>n^ *3 «2

worin

R.J einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettigen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit 1 bis 18 C-Atomen,

R^ und R,, die gleich, oder verschieden sein können, Wasserstoff atome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen,

A eine gerade oder verzweigte Alkylenkette mit 2 bis 4 C-Atomen,

η und sä* die gleich oder verschieden, sein können_r 2 oder 3_S

Υ Sauerstoff oder Schwefel,

X 2H, GH«, Sauerstoff, den Rest ^ KR^ bedeuten, wobei

R^ ein Wasserstoffatom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest,. ein Alkylsulfonylrest mit 1 bis 4 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 C-Atomen, die Benzoylgruppe, eine Carbamoylgruppe der Formel

-C-IT
»
0

"s

oder der Rest -(CHg)-CO-IU ist, wobei

und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, den Phenylrest, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder, R,- und Rg zusammen, eine Polymethylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, den gegebenenfalls durch Methyl, Halogen oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und
1 oder 2

030011/0181

bedeuten. Die Erfindung "betrifft weiter die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze dieser Harnstoffe und Thioharnstoffe.

Erfindungsgemäß bevorzugt sind die Harnstoffderivate, d.h. die Verbindungen der Formel I, worin Y=O ist. Unter diesen Harnstoffen sind erfindungsgemäß besonders bevorzugt die Verbindungen der folgenden allgemeinen Formel II

Il N-(CHp)-N-C-N-R₁ (II)

* ^p ι ι ^Ί

R₃ R₂

in der

X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe R,-N

ρ die Zahl 2 oder 3,

R₁ eine Alkylgruppe mit 6 bis 14 C-Atomen, R₂ und R^ Methyl oder Äthyl und R^ Methylsulf onyl, Diäthylcarbamoyl oder -

bedeuten, wobei Rq Methyl, Methoxy oder Chlor ist, und ihre pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.

Ganz besonders wirkungsvoll und daher besonders bevorzugt sind

a) N,N»-Dimethyl-N-tetradecyl-N ·- f2-.( 1-diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthylj-harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid; (Formel II: X = >N-R^, ρ = 2, R₁ = n-Cj4H₂₉, R₂ und R₃ = CH₃, R^ = Diäthylcarbamoyl)

b) N, N' -Dimethyl-N-tetradecyl-N»-[2- [1 - (2-p-toluoyläthyl )-4-piperazinyl]-äthyl| -harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze, insbesondere sein Dihydrochlorid;

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(Formel II: X = ^XN-R₄, ρ = 2, R₁ = n-C^IL,^ R₂ und R

_{3 4 2}CH₂C -<Q-CH

CH₃, R₄ = -CH₂CH₂C -

c ) N, N · -Dimethyl-N-hexyl-N · - (2-morpholj.no- äthyl) -harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze, insbesondere sein Hydrochlorid; (Formel II:X=O, p=2, R^=

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre pharmazeutisch gebräuchlichen Salze zeichnen sich durch ein breites antivirales Wirkungsspektrum aus, das sowohl DNS- als auch RNS-Viren umfaßte Sie haben eine geringe Toxizität und eine direkte Wirkung auf den Replikationsz^klus der Viren.

Die erfindungsgemäßen Verbindungen und ihre Salze sind in der Humanmedizin insbesondere zur lokalen Behandlung von Viruserkrankungen der Haut, der Hornhaut des Auges und der Schleimhäute wie Herpes labialis, Herpes genitalis, Herpes carneae (Herpeskeratitis), Herpes zoster, Exzeraa vaccinatum, Vaccina progressiva gangraenosa, Stomatitis aphthosa oder Condylomata acuminata geeignet. Außerdem eignen sie sich für die systemische Prophylaxe bzw. therapeutische Behandlung akuter viraler Infektionen der Luftwege wie Influenza, Bronchitis, Rhinitis, Rhinopharyngitis, wie des Zentralnervensystems wie z.B. Herpesenzephalitis, sowie der Virushepatitis. Weiter sind die Produkte zur Behandlung einer Vielzahl viral bedingter Tiererkrankungen geeignet.

Der Dosisbereich liegt für die lokale Anwendung bei 0,01 bis 0,05 &Lgen Anwendungsformen und für systemische orale Anwendung beim Menschen bei ca. 300 mg täglich.

Die erfindungsgemäßen Harnstoffe und Thioharnstoffe können folgendermaßen nach an sich bekannten Verfahren hergestellt

werden: ,.

030011/0181 ~⁵~

283779*

Α) Durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel III mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

X NH + Q-A- N-C-N-R.

Il

^X (CH₂)/ R₃ R₂

(III) (IV)

worin X, m, n, A, Y, R₁, R₂ und R₇ die oben angegebenen Bedeutungen besitzen und Q ein Halogenated oder eine Alkylsulfonyloxy-G-ruppe darstellt,

B) durch Umsetzung einer Verbindimg der allgemeinen Formel V mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

(CH₀) _x Y

X N-A-Q + HTJi-C-N-R₁ \ (CH₂)/ R₃ R₂

(V) (VI)

worin X, m, n, Q, A, R₁, R₂, R₃ und Y die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,

C) durch Umsetzung einer Verbindung der allgemeinen Formel VII mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII

K YR,

X N-A-NH + Z-C-N

(VII) (VIII)

worin X, m, n, A, Y, R₁, R₂ und R₃ die gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z eine Austrittsgruppe

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wie z.B. Halogen, Alkoxy, Phenoxy oder Imidazolyl bedeutet; werden Verbindungen mit R₂ = H hergestellt, kann anstelle der Verbindung VIII auch eine Verbindung IX Y=C=N-R₁ eingesetzt werden.

In Verbindungen, in denen R₂ oder R, Y/asserstoff sind, können nachträglich Alkylgruppen durch geeignete Alkylierungsraittel wie Alkylhalogenide oder Alkylester der Schwe felsäure oder von Sulfonsäuren in an sich bekannter Weise eingeführt werden.

Sämtliche Verfahrensvarianteil werden in organischen Lösungsmitteln durchgeführt, wobei jeweils äquiraolare Mengen der Reaktionskoniponenten eingesetzt werden.

Bei der Alkylierungsreaktion B werden neben Benzol, Toluol, Dioxan und Tetrahydrofuran vor allem dipolar aprotische Lösungsmittel wie z.B. Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Acetonitril usw. verwendet. Als Kondensationsmittel werden besonders die Alkalihydride, -amide, -alkoholate oder -hydroxide benutzt. Die Reaktionstemperaturen liegen je nach Lösungs- und Kondensationsmittel zwischen O⁰C und 110⁰C. Bei der Alkylierungsreaktion A werden außerdem noch niedere Alkohole als Lösungsmittel benutzt; als Säurefänger kommt neben Kaliumcarbonat vor allem Triäthylamin zur Anwendung. Wird ohne Säurefanger gearbeitet, so erhält man die jeweiligen Salze der beanspruchten Verbindungen. Die Anlagerungen von Aminen an Isocyanate bzw. Isothiocyanate und die Carbamoylierung (Verfahren C) von Aminen werden in inerten Lösungsmitteln durchgeführt, wobei aromatische Kohlenwasserstoffe wie z.B. Benzol und Toluol oder auch Äther wie z.B. Dioxan oder Tetrahydrofuran bevorzugt werden; gegebenenfalls können Säurefänger wie z.B. Tri-

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äthylamin oder Pyridin zugesetzt werden. Die Reaktionen werden bei Temperaturen zwischen 0° und 110⁰C durchgeführt.

Die bei diesen Verfahren zur Anwendung kommenden Ausgangsverbindungen werden nach den in der organischen Chemie bekannten Standardverfahren hergestellt.

Die Isocyanate der allgemeinen Formel IX und die Carbamoyl-Derivate der allgemeinen Formel VIII werden, sofern sie nicht im Handel erhältlich sind_f aus den entsprechenden Aminen nach Houben-Weyl 8, 119 bis 128 bzw. 8, 115 bis 117 hergestellt.

Die Harnstoffe der allgemeinen Formeln IV und VI werden nach den bekannten Standardverfahren (Houben-¥eyl 8, 149 bis 162) synthetisiert.

Die Verbindungen der allgemeinen Formel I können in Säureadditionssalze überführt werden. Zur Salzbildung können anorganische oder organische Säuren wie z.B. Chlorwasserstoff säure, Bromwasserstoffsäure» Schwefelsäure, Phorphorsäure, Methansulfonsäure_f Essigsäure, Milchsäure, Fumarsäure, Maleinsäure, Weinsäure, Citronensäure, Salicylsäure und Embonsäure und dergleichen verwendet werden.

Die nachfolgenden Beispiele erläutern die Herstellung und beschreiben die erfindungsgemäßen Verbindungen.

Beispiel 1

N,N'-Dimethyl-N-(n-tetradecvl)-N'- B-(1-diäthvlcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthvl·] -harnstoff

^H5°2. rs

N-CO-N N-CH₂-CH₂-^-CO-N-C₁₄H_29-11 HcCo Cii-x CH·;»

030011/0181 "⁸"

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14,5 g (0,05 Mol) Methyl-in-tetradecylJ-carbamidsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-methylaminoäthyl)-piperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triethylamin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 100 C nachgerührt. Vom erkalteten Rk-Gemisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äther aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und über NapSO. getrocknet. Nach Abziehen des Äthers erhält man 23,5 g = 94,8 % der Theorie der öligen Rohbase.

Zur Darstellung des Hydrochlorides löst man die Base in abs. Äther und tropft unter Rühren und Kühlung die entsprechende Menge 9Ji salzsäure© Äther zu. Fp.: 167 bis 170° C aus Essigester/wenig Methanol.

N. N, N' -Trimetfavl-N' - 2- (1 -diätfaylcarbamoyl-Ajjjiperazinyl) äthyl -harnstoff

^H5^C2_X η

TI-CO-N N-CH₀CH₀N-CO-N-CH_x

/ V_y · 2 2| ι 3

HC CH CH

5,4 g (0,05 Mol) Dimethylcarbamidsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 12,1 g (0,05 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-methylaminoäthyl)-piperazin und 5,1 g (0,05 Mol) Triäthyl amin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 100° C nachgerührt. Vom erkaltenen Rk-Gemisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in

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150 ml Äther aufgenommen, zweimal mit je 150 ml 5n NaOH gewaschen und über Na₂SO/ getrocknet. Nach Abziehen des Äthers erhält man 15,3 g = 97,6 % der Theorie der öligen Rohbase.
Hydrochlorid: Fp.: 193 bis 196° C aus Aceton/wenig Methanol.

Beispiel 3

N. N' ~Dimethyl-~N- (n-tetradecy 1 )-N' - (diäthylarnxno~äthyl,j_r. harnstoff

H-CU

5 2\

CH₃

14,5 g (0,05 Mol) Methyl-(n-tetradecylj-carbamidsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 13,0 g (0,1 Mol) N,N-Diäthyl-N^fmethyläthylendiamin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 10O⁰C nachgerührt. Vom erkalteten Rk.-Gemisch wird das ausgefallene Ν,Ν-Diäthyl-N¹-methyl-, äthylendiamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Äther aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Nach Abziehen des Äthers erhält man 17,1 g » 89,2 % der Theorie der öligen Rohbase.
Hydrochlorid: Fp.: 54° C aus Essigester.

Beispiel 4

N. N' -Dimethvl-N- (n-decvl )-N^f - Ϊ3- ( 1 -diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl )-propyl"] -harnstoff

^H5^C2\ /-\

^N~^C0"^N\_/^N""

HeCrt CH-j

5 2 3

"■ - . -10-

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Zu 5»1 g N-Diäthylcarbamoyl-N'-y-methylamino-propyl-piperazin (0,02 Mol) und 2 g Trläthylaiain (0,02 Mol) in 50 ml Dioxan läßt man 4,7 g Methyl-ii-decylcarbaminsäurechlorid (0,02 Mol) zutropfen. Nach "beendeter Zugabe wird noch eine Stunde bei Zimmertemperatur nachgerührt, vom ausgefallenen Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat im Vakuum eingeengt.

Zur Darstellung des Hydrochlorids wird die verbleibende Rohbase in absolutem Äther aufgenommen und mit salzsaurem Äther umgesetzt. Das Hydrochlorid v/ird nach dem Absaugen zur weiteren Reinigung aus Essigester umkristallisiert. Ausbeute: 4,3 g = 43,9 % Fp.: 112 bis 114° C

N-(n-Tetradecyl)-N'-methyl-N'-Γ2-(1-diäthvlcarbamovl-4-piperazinyl)-äthy !/-harnstoff

^H5^C2\ ΓΛ

5 2

N-CO-N N₂₂

CH

23.3 g (0,07 Mol) N-(n-Tetradecyl)-N'-methyl-N' (2-chloräthyl)-harnstoff werden mit 13,0 g (0,07 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-piperazin und 7,1 g (0,07 Mol) Triathylamin in 120 ml Dioxan 6 Stunden lang unter Rühren zum Sieden erhitzt. Vom erkalteten Rk-Geraisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 200 ml Methylenchlorid aufgenommen, dreimal mit Je 200 ml Wasser gewaschen und über Na₂SO- getrocknet.

Nach Abziehen des Methylenchlorids erhält man 31,5 g =

93.4 % der Theorie der öligen Rohbase.

Zur Darstellung des Hydrochlorides löst man die Base in

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Aceton und tropft unter Rühren, und Kühlung die entsprechende

Menge salzsauren Äther zu.

Fp.: 145 Ms 147° C aus Essigester/wenig Methanol.

Beispiel 6

N.N'-Dimethyl-N-(n-tetradecyl)-N'-Γ2-(1-diäthyl-carbamoyl-4-piperazinyl)-äthylI)-thioharnstoff

^H5^C2\

12,2 g (O,04 Mol) Methyl-(n-tetradecyl)-thiocarbamidsäurechlorid, gelöst in 20 ml Toluol, werden bei Raumtemperatur unter Rühren in eine Lösung von 9,7 g (O,04 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-inethylaminoäthyl)»piperazin und 4,0 g (0,04 Mol) Triethylamin in 40 ml Toluol getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 10O⁰C nachgerührt. Vom erkalteten Rk.-Gemisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, dreimal mit Wasser gewaschen und über Na₂SO^ getrocknet. Nach Abziehen des Äthers kristallisiert man den Rückstand aus Petroläther um. Fp.: 35 bis 36° C
Ausbeute: 10,2 g = 49,8 % der Theorie.

Zur Darstellung des Hydrochlorids löst man die Base in abs. Äther und tropft unter Rühren und Kühlung die entsprechende Menge an salzsaurem Äther zu.
Fp.: 161 bis 164° C aus Essigester/wenig Methanol.

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Beispiel 7

N.N *-Dimethvl-N-(n-tetradecyl)-N'-Γ2-(1-raethansulfonyl-4 piperazinyl )-äthvH-harnstoff

H₃C-SO₂-N N-CH₂CH₂-W-CO-N-C

^-^ CH, CH, 3 3

14,5 g (0,05 Mol) Methyl-(n-tetradec3''l)-cart»amidsäurechlorid, gelöst in 20 ml Dloxan, werden bei Raumtemperatur unter Rühreii in eine Lösung von 11,1 g (0,05 Mol) 1 -Methansulfonyl-4-(2-inethyl-amin.oäthyl)~piperazin tmd 5_y1 g (0_f05 Mol) Triäthylamin in 40 ml Dioxan getropft. Anschließend wird noch 1 Stunde bei ca. 100°C nachgerührt. Vom erkalteten Rk-Geraisch wird das ausgefallene Triäthylamin-hydrochlorid abgesaugt und das Filtrat eingeengt. Der Rückstand wird in 150 ml Methyleiichlorid aufgenommen, dreimal mit je 150 ml Wasser gewaschen und über Na_nSO/ getrocknet. Nach Abziehen des Methylenchlorids kristallisiert man die Base aus Essigester um.

Ausbeute: 18,5 g = 77,9 % der Theorie. Fp.: 73 bis 75° C.

Zur Darstellung des Hydrochloride löst man die Base unter Erwärmen in Aceton und tropft bei Raumtemperatur unter Rühren die entsprechende Menge an salzsaurem Äther zu. Fp-: 153 bis 157° C aus Essigester/wenig Methanol.

Beispiel 8

N-(n-Tetradecvl)-N'-äthvl-N'-Γ2-C1-diäthvlcarbamovl-4-•piperazinvl) -äthylJ -harnstoff

^H5^C2\ _ΓΛ

N-CO-N N-CH₂-CH₂-N-CO-NH-C₁₄H₂₉__n

H₅C₂ C₂H₅

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6,0 g (0,025 Mol) n-Tetradecylisocyanat in 10 ml Toluol werden zu 6,4 g (0,025 Mol) 1-Diäthylcarbamoyl-4-(2-äthylaminoäthyl)-piperazin in 40 ml Toluol bei Raumtemperatur unter Rühren getropft. Anschließend wird 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Das Rk-Gemisch wird dann eingeengt. Der Rückstand wird in Äther aufgenommen, dreimal mit V/asser gewaschen und über Na-SuIfat getrocknet. Nach Abziehen des Äthers erhält man 12,3 g - 99,2 % d. Th. der öligen Rohbase.

Zur Darstellung des Hydrochlorides löst man die Base in abs. Äther und tropft unter Rühren und Kühlung die entsprechende Menge an salzsaurem Äther zu.
Fp. j 94 bis 95°Caus Essigester.

Beispiel,;?

N, N-DijJthyjU;N| -methyl-N' -3-morphol A nopro'oyl-harnr/b-of fhydro cMorid

-CH₀CH₀-CH₀-N-CO-N χ HCl

2 2 2 ι \

13 g (0,1 Mol) Ν,Ν-Diäthyl-N-niethylharnstoff vrerden in 100 ml abs. Dioxan gelöst, mit 3,9 g (0,1 Mol) NaI¹JHp versetzt und 1 Stunde unter Rückfluß erhitzt. Nach dem Erkalten läßt man 16,4 g (0,1 Mol) N-(3-Chlorpropyl)-morpholin in 50 ml abs. Dioxan zutropfen und erhitzt 6 Stunden unter Rückfluß. Man läßt erkalten und saugt vom ausgefallenen NaCl ab. Das Filtrat wird eingeengt und der verbleibende Rückstand destilliert.

Kp_{0 5}: 145 bis 150° Ausbeute: 12,5 g = 48,6 %.

Die Base wird zur weiteren Reinigung in 50 ml Methanol gelöst und über eine Säule mit Kieselgel gegeben. Als

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2337794 - λ/-JS

Lauf mittel wird Chloroform, Methanol, Benzol im Verhältnis 2:1:1 verwendet. Die so gereinigte Base wird in abs. Äther gelöst land mit der berechneten Menge salzsäure^ Äther zum Hydrochlorid umgesetzt. Das ausgefallene Hydrochlorid wird nach dem Absaugen aus Essigester umkristallisiert. Fp.: 130 bis 132° C.

Die in der folgenden Tabelle 1 aufgeführten Verbindungen wurden nach den in den vorstehenden Beispielen erläuterten Verfahren und Einsatz entsprechender Ausgangsprodukte hergestellt.

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Tabelle 1 Y
B-A-N-C-N-R,

χ HCl

Beispiel B

Fp. ⁰C

	10	^H5^C2_N /-\
O	11	N-C-N N
<*>		__ _ / IL N /
O	12	5 2
O
"·*	13
«^,
O
	14
OO
	15
	16
	17
	18
	19
	20
	21
	22

CH₂CH₂-	i-C₃H₇	i-C₃H
CH₂CH₂-	^C4^H9	CH₃
CH₂CH₂-	C₄H₉	C₄H₉
CH₂CH₂CH₂-	C₄H₉	CH₃
CH₂CH₂-	^C6^H13	CH₃
CH₂CH₂-	C₈H₁₇	CH₃
CH₂CH₂-	C₁₀H₂₁	CH₃
CH₂CH₂-	C₁₂H₂₅	CH3
CH₂CH₂-	C₁₃H₂₇	CH₃
CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃
CH₂CH-CH₃	C₁₄H₂₉	CH₃
CHpCHp CHp—	C₁₄H₂₉	CH₃
CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃

CH-CH, CH,

CH, CH, CH, CH, CH, CH, CH,

0	156 - 16O
0	174 _ 177
0	155 - 157
0	105 - 107
0	173 - 176
0	175 - 178
0	170 - 173
0	171 - 173
0	167 - 169
S	161 - 164
0	127 - 130
0	118. - 120
0	103 - 108

ca ο

to

Beispiel B	~\ N-	A	^R1	^R2	^R3	Y	Fp. ⁰C
23	_/	-CHgCH₂-	C₁₄Hg₉	CH₃	^C4^H9	0	68 - 69
24		-CHgCHg-	C₁₄Hg₉	CH₃	^C2^H5	0	99 - 102
25		-CHgCHg-	C₁₄H₂₉	C₂H₅	CgH₅	0	78 84
26		-CHgCHg-	C₁₄H₂₉	C₂H₅	CH₃	0	128 - 131
27		-CHgCHg-	C₁₄H₂₉	C₃H₇	CH₃	0	126 - 128
28 ⁵\c-N^r		-CHgCHg-	C₁₄H₂₉	^C4^H9	CH₃	0	127 - 129
29 H₅C₂^ 0 ^V		-CHgCHg-		H	H	0	I63 - 166
30		-CHgCHg-	^l TT	H	H	0	169 - 174
31	-CHgCHg-	C₁₅H₃₁	CH₃	CH₃	0	167 - 169
32	-CHgCHg-	^C16^H53	CH, D	CH₃	0	165 - 168
33	-CHgCH₂-	C₁₈H₃₇	CH₃	CH₃	0	163 - 166
34	-CHgCH₂-	(1) Geranyl	CH₃	CH₃	0	163 - 165
35	-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	H	C₂H₅	0	94 - 96
36	-CH₂CH₂-	Oleyl ^²^	H	CH,	0	140 - 142

es»

	Beispiel B	3 \ /—\ N-C-N N- / H N J ^H O	A	^R1	R₂	^R3	Y	Fp. ⁰C	-	\	fO OO
	37		-CH₂CH₂-	^14H₂₉	CH₃	CH, 3	0	177 .- 181			GO
	38	^N-C-N Y- / Il V-/ H₃C" ο	-CH₂CH₂-	^C6^H13	CH₃		O	165 - 167		t£>
03001	39	f~\ -N-CO-NN-	-CH₂CH₂	^C6^H13	CH₃	CH₃	O	131 - 135 ι
	40 <		-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃	CH, D	0	179 - 183
	41	H₅C₂ ⁷ O ^^	-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	H	CH₃	O	112 - 115
	42 43	H₃C-CO-N_n ^N-	-CH₂CH₂- -CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉ ^C12^H25	CH₃ CH₃	CH₃ CH₃	0 0	127 - 129 129 - 131
	44	ö-^c°-O"	-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	.. ^CH3.	CH₃	O	158 - 163
	45		-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃	CH₃	O	192 - 194

	Beispiel B	H_KC_o0-C-N N- ⁵² ft ^	A	^R1	R₂	^R3	Y	Fp. ⁰C	•
	46		-CH₂CH₂-	^C14^H29	CH₃	CH₃	0	138 - 141
	47 (	H-Z[V	-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃	CH,	0	161 - 164
	48	H,C-Z"V 2 \ /	-CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃	CH₃	0	164(3)
030C	49 50	O	-CH₂CH₂ -CH₂CH₂	C₁₄H₂₉	CH₃ CH₃	CH₃ CH₃	0 S	144	κ> OO -J CD
i 1 1/018 1	51 53	ο-	-CH₂CH₂- -CH₂CH₂-	C₁₄H₂₉	CH₃ CH₃	CH₃ CH₃ CH₃	0 S 0	137 - 140 ι 140 - 144 s^ 118 - 120 ι
	54 55	^ov_y"	-CH₂CH₂- -CH₂CH₂-	^C12^H25	CH₃ CH₃	Ω Ω W W VjJ VjJ	0 0	1Ί1 - 114 fc 112 - 115
	56 57 58 59	-CH₂CH₂- -CH₂CH₂CH₂- -CH₂CH₂-	^C6^H13 C₈H₁₇ ^C8^H17	CH₃ CH₃ CH₃ CH,	CH₃ CH₃ CH₃ CH₃	0 0 0 0	117 - 120 95 - 97 123 - 126 128 - 133

Beispiel B A R₁ Rg R₃

60 ⁰V^yN- -CHgCHgCH₂- ^C1O^H21 ^CH3 ^CH3

61 -CH₂CH₂- ^C12^H25 ^CH3 ^CH3

62 -CH₂CH₂CH₂CHg- C₁₃Hg₅ CH₃ CH₃

63 -CHgCHg- ^Λ"^97 ^^3 CH, o 64 -CH₂CHg- ^C14^H29 ^CH3 ^CH3 ⁰ 65 -CHpCHp- C..Hp_Q CH, CH,

_x 66 -CH₀CH₀CHp- C^ /,Hp Q CH, CH,

O 67 -CHgCH₂CHg- ^C14^K29 ^CH3 ^C2^H5

» 68 -CH₂CHgCH₂- C₁₄Hg₉ CgH₅ C₂H₅

69 -CH₂CHgCHgCH₂ C₁₄H₂₉ CH₃ CH₃

70 -CH₂CH₂- ^C15^H31 ^CH3 ^CH3

71 -CH₂CH₂CH₂CH₂- C₁₀H₂₁ CH₃ CH₃

72 -CH₀CH₀- Geranyl¹^ __CH- CH,

73 H₃C-SO₂-N N- -CHgCH₂- C₈H₁₇ CH₃ CH- 0 158-161 CD

74 -CHgCH₂- ^cio^H21 ^CH3 ^CH3 ° 159-162 ^j

75 -CH₂CH₂- C₁₄Hg₉ CH₃ CH_g 0 153-157 %

Y	Fp. ⁰C
0	100 - 101
0	133 - 137
0	104
0	134 - 138
0	102
S	139 - 143
0	105 - 106
0	116 - 119
0	109 - 113
0	106
0	135 - 140
0	99
0	115..- 118
0	158 - 161
0	159 - 162
0	153 - 157

Beispiel B A R₁ R_£ R₃ Y Fp. ⁰C

76 H₃C-SO₂-N N- -CH₂CH₂- CH₅ H H O 214-217

77 -CH₂CH₂- ^C14^H29 ^CH3 ^CH3 ^S 159-162

78 -CH₂CH₂- Geraixyl⁽¹ ^ CH₃ CH₃ O 145-147

79 -CH₂CH₂- C₇H₁₅ CH₃ CH₃ O 168-174

_β 80 H₅C₂-SO₂-N N- -CH₂CH₂- C₉H_1g CH₃ CH₃ 0 167-171

ο 81 -CH₂CH₂- ^C13^H27 ^CH3 ^CH3 ° 168-171

-· 82 -CHpCH₂- C₁₄H^q CH, CH, 0 166 - I69

/—s

-ou-N^ ^N- -CH₂-OH₂- ^C14 29 3 3

Ö4 UoW-OU-JM JM- -OWo-uiio- ^ι/ι"·?α ^c"·* CH, 0 197 - 200

C \_ _ / C C I¹+ Cy J J _ _^

85 /"^-ΝΗ-σ-κΓΛίΤ- -CHp-CHo- C.,Ho_Q CH, CH, O 179 - 183

\ / W \ / CC I '+ <1Ϊ7 J O

₂-CH₂- C₁₄H₂₉ CH₃

86 H₃C^-C- (CH₂ J₂-N⁷II -CH₂-CH₂- C₉H₁₉ CH₃ CH₃ 0 179 -

87 ° -CH₂-CH₂- C₁₂H₂₅ CH₃ CH₃ 0 180 - 181

88 -CH₂-CH₂- C₁₄H₂₉ CH₃ CH₃ 0 I69 - 171

89 H,C -_, -CH_pCH_? C₁₉H₉- CH, CH, 0 180 - 181

³^C(CH)ir> 2 2 12 25 3 3 ^₃

Beispiel B

Fp. ⁰C

90

92 93

95

97

98 99

19

CHgCH₂	^C14^H29
CHgCH₂-	. ^C9^K19
CHgCH₂-	C₁₂H₂₅
CHgCHg-	..__^C14^H29
CHgCHg-	^C12^H25
CHgCHg-	C₁₄H₂₉
«-5ΤΤ rrrr UllpVXlo""	^C9^H19
CHgCHg-	C₁₂H₂₅
CHgCHg-	C₁₄H₂₉

CH,

CH,
CH,

^CH

3..

CH,
CH,

CH,

CH, CH,

CH

CH, CH, CH.

CH

CH,

(1) Geranyl = CH₃-C=CH-CH₂-CH₂-C=CH-Ch₂-

(2) Oleyl = CH₃-(CH₂)_?-CH=CH-(CH₂J₇-CH_£-

(3) Fp. als Dihydrochlorid

172 -

177 -

180 206 -

(3)

204⁽³⁾ 201^³' 206⁽³⁾

202 199, 204 197

195 212 -

56,4	mg
24,6	mg
5,0	mg
19,0	mg
20,0	mg
1,5	mg
7,5	mg
1.0	^m&
135,0	mg

Aus der Verbindung des Beispiels 56 wurden die galenischen Zubereitungen gemäß den folgenden Beispielen hergestellt.

Beispiel 100 Filmtabletten 50 mg Base

1 Kern enthält:

N,N¹-Dimethyl-N-hexyl-N¹-(2-morpholinoäthyl)-harnstoff-hydrochlorid Calciumhydrogenphosphat DAB 7 Talkum Eu.A.B. III Avicel PH 101 Maisstärke Eu.A,B. I Aerosil 200 Polyplasdone XL Magnesiumstearat USP XIX

N, N' -Dimethyl-N-hexyl-N' - ( 2-morpholinoäthyl) -harnstof f hydrochlorid, Calciumhydrogenphosphat und Talkum werden durch ein Sieb von 1 mm Maschenweite gegeben, in einem Wirbelschichtgranuliergerät gemischt und durch Besprühen mit Wasser zu einem Granulat verarbeitet. Die relative Feuchte des Granulates soll 45 % betragen. Anschließend wird dieses Granulat zusammen mit Avicel, Maisstärke, Aerosil, Polyplasdone XL und Magnesiumstearat durch ein 0,8 mm-Sieb gegeben und bis zu homogener Verteilung aller Bestandteile gemischt.

Die preßfertige Masse wird zu Kernen von 7 mm Durchmesser einem Wölbungsradius von 5 mm und einem Gewicht von 135 mg verpreßt.

030011/0181

2ϊ' -μτ-

Die Kerne werden in üblicher Weise in einem Wirbelschichtlackiergerät mit 4 mg eines Filmüberzuges, bestehend aus Lacksubstanz, Weichmacher und Farbpigmenten, versehen.

Beispiel 101 In.iektionslösung 0,1 %

Ampullen zu 5 ml (= 5 mg Wirkstoff) Ampullen zu 10 ml (= 10 mg Wirkstoff)

1 ml enthält:

N, N' -Dimethyl-N-hexyl-N' - (2-morpholinoäthyl )·-

harnstoff-hydrochlorid 1,13 mg

Natriumchlorid 4,30 mg

Natriumdihydrogenphosphat DAB 7 1,97 mg

Natriummonohydrogenphosphat DAB 7 19,30 mg

Injektionswasser ad 1,0 ml

Der Wirk- und die Hilfsstoffe werden in einem Teil des
Injektionswassers gelöst und mit Injektionswasser auf das Endvolumen aufgefüllt.

Die Lösung wird unter Np-Begasung einer Sterilfiltration durch Membranfilter unterzogen und unter aseptischen
Bedingungen abgefüllt.

a) Klarglasampullen mit 5,3 ml der Lösung

b) Klarglasampullen mit 10,5 ml der Lösung

Beispiel 102 Hautgel 0.03 % Base

1 g Gel enthält

Ν,Ν'-Dimethyl-N-hexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-

harnstoff-hydrochlorid 0,34 mg

Natriumdihydrogenphosphat DAB 7 10,25 mg

030011/0181 ~

2$ -zy-

Natriummonohydrogenphosphat DAB 7 0,36 mg

Phenethanol DAC 5,00 mg

Natrosol 250 HHR 18,00 mg

Gereinigtes Wasser Eu.A.B. I ad 1000,00 mg

Der Wirkstoff, die Phosphate und Phenethanol werden in Wasser gelöst,und anschließend arbeitet man das Natrosol mit Hilfe einer hochtourigen Dispergiermaschine in die Lösung ein. Unter Rühren wird dann auf 40° C aufgeheizt. Es bildet sich ein klares, klumpenfreies Gel.

Beispiel 105:

Creme 0/V/ 0,O_n? °/q Base

1 g Creme enthält:

N, N' -Diinethyl-N-hexyl-N · - (2-morpholinoäthyl )-harnstoff-hydrochlorid 0,34 mg

Arlatone 983 (Atlas) 60,00 mg

Cetostearylalkohol DAB 7 20,00 mg

Stearinsäure 40,00 mg

Paraffin, perliqu. DAB 7 100,00 mg

Oleum neutrale DAC 55,00 mg

Phenethanol DAC 10,00 mg

Glycerin DAB 7 30,00 mg

Gerein. Wasser Eu.A.B. I ad 1000,00 mg

Arlatone, Cetostearylalkohol, Stearinsäure, Paraffin,
Neutralöl und die Hälfte des Phenethanols werden zusammen in einem Schmelzkessel mit Planetenrührwerk und hochtouriger Dispergiermaschine geschmolzen und auf 60° C erwärmt. Der Wirkstoff, das Glyzerin und das restliche Phenethanol werden in der erforderlichen Menge Wasser gelöst und ebenfalls auf 60⁰C erhitzt. Schließlich wird die wäßrige Phase mit Hilfe der Dispergiermaschine in die Fettphase eingearbeitet und bei laufendem Planetenrührwerk bis auf 30⁰C heruntergekühlt.

030011/0131

Beispiel 104 Augensalbe 0,05 % Base

1 g Salbe enthält:

N, N^J -Diine thy 1-N-hexyl-N · - (2-morpholinoäthyl) -

harnstoff 0,3 mg

Benzylalkohol 5,0 mg

Eucerin. anhydricum 200,0 mg

Dickflüssiges Paraffin 299,7 mg

Weißes Vaselin 500,0 mg

Eucerin. anhydricum, Paraffin, und Vaselin werden zusammen geschmolzen und 3 Stunden bei 14O°C sterilisiert.

Anschließend werden unter aseptischen Bedingungen die Wirkstoffbase und der Benzylalkohol in der noch flüssigen Grundlage gelöst und abgekühlt.

Augentropfen 0,03 % Base

1 ml Augentropfen enthalten:

N,N'-Dimethyl-N-hexyl-N'-(2-morpholinoäthyl)-

harnstoff-hydrochlorid 0,34 mg

Polyvinylalkohol 10,00 mg

Phenethanol DAC 5,00 mg

Natriumchlorid p.a. 7,10 mg

Injektionswasser ad 1,0 ml

Der Polyvinylalkohol wird unter starkem Erwärmen, die restlichen Substanzen und der Wirkstoff nach Abkühlung auf ca. 30° C im Wasser gelöst. Das pH der ] mit 0,1 N NaOH auf 7,4 eingestellt.

30° C im Wasser gelöst. Das pH der Lösung wird schließlich

26 030011/0181

Nach Sterilfiltration durch Membranfilter wird unter aseptischen Bedingungen in sterile Augentropfenbehälter abgefüllt.

030011/0181

Claims

2537794

43 132 BR

Anmelderί ASTA-V/ERKE AICTIENGESELLSCiIAFT, Chemische Fabrik, Artur-Ladebeck-Str. 128-152, 4600 Bielefeld

Basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoffe, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltende Arzneimittel

Patentansprüche ;

'■■/ der allgemeinen Formel I

ί1> Basisch substituierte Harnstoffe und Thioharnstoff©

X' N'-A- N -C-N- R. (I) \ . / I I '

worin

R.J einen gesättigten oder ungesättigten, geradkettiggen oder verzweigten Kohlenwasserstoffrest mit

1 bis 18 C-Atomen,

R₂ und R₇t die gleich oder verschieden sein können, Wasserstoffatome oder Alkylgruppen mit 1 bis 4 C-Atomen,

A eine gerade oder verzweigte Alkylkette mit 2 bis 4 C-Atomen,

η und m, die gleich oder verschieden sein können,

2 oder 3,

Y Sauerstoff oder Schwefel,

X 2H, CH₂, Sauerstoff, den RestZ^ NR^ bedeuten, wobei R_Zf ein Wasser stoff atom, eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 C-Atoraen, eine Alkoxycarbonylgruppe mit 1 bis 4 C-Atomen im Alkoxyrest, ein Alkylsulfonylrest mit

030011/013.1

1 bis 4 C-Atomen, eine Acylgruppe mit 2 bis 5 C-Atoinen» die Benzoylgruppe, eine Carbamoylgruppe der Formel

-C-N-

Il

^R5

oder der Rest -(CH₂) -CO-R^ ist, wobei und Rg, die gleich oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, den Phenylrest, eine Alkylgruppe mit 1 bis 3 C-Atomen oder, R₅ und Rg zusammen, eine Polymethylenkette mit 4 bis 6 C-Atomen, die durch ein Sauerstoffatom unterbrochen sein kann, den gegebenenfalls durch Methyl, Kalogen oder Methoxy substituierten Phenylrest oder einen Niederalkylrest mit 1 bis 4 C-Atomen und

q. 1 oder 2

bedeuten, und die pharmazeutisch gebräuchlichen Salze

dieser Harnstoffe und Thioharnstoffe.

2c Verbindungen gemäß Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß Y Sauerstoff ist.

3· Verbindungen gemäß Ansprüchen 1 und 2, dadurch gekennzeichnet, daß sie der allgemeinen Formel II

X ,N-(CHp)-N-C-N-R₁ (II)

entsprechen, worin X ein Sauerstoffatom oder die Gruppe R^-Nd » ρ die Zahl 2 oder 3, R^ eine Alkylgruppe mit 6 bis 14 C-Atomen,

R₂ und R, Methyl oder Äthyl und

-3-030011/0181

2837714

R^ die Methylsuli: önyl-Gruppe, die Diäthylcarbamoyl-Gruppe oder die Gruppe „„ _{ru n} /n\ _p

bedeuten, wobei Rg Methyl, Methoxy oder Chlor ist, und ihre pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.

4. N, N'-Dimethyl-N-tetradecyl-N'-[Z-(1-diäthylcarbamoyl-4-piperazinyl)-äthyl]-harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.

5. N, N«-Dimethyl-N- tetradecyl-N · - [ζ- [Ί - ( 2-p-toluoyl- ätb.y 1) 4~piperazinyl]-äthylj -harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze.

6. N»N^f -Dimethyl-N-hexyl-N^! - (2-morpholisio-äthyl)-harnstoff und seine pharmazeutisch gebräuchlichen Salze,

7. Verfahren zur Herstellung der Verbindung gemäß AnsprUchen 1 bis 6, dadurch gekennzeichnet, daß man

A) eine Verbindung der allgemeinen Formel III

NH (III)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel IV

II

Q-A- N-C-N-R₁ (IV) ^R3 ^R2 .

umsetzt, wobei in den Formeln III und IV X, m, n, A, Y, R., Rp und R, die gleiche Bedeutung wie in Formel I besitzen und Q ein Halogenatom oder eine Alkylsulfonyloxy-Gruppe darstellt, oder

030011/0181

2837784

B) eine Verbindung der allgemeinen Formel V

N-A-Q (V)

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VI

Il

HN-C-N-R₁ (VI)

I I

R₃ R₂

umsetzt* wobei X_f m, n, Q, A, R^, Rp* ^R* und Y die gleiche Bedeutung wie in den Formeln III und IV besitzen? oder

C) eine Verbindung der allgemeinen Formel VII

N-A-NH (VII) ^X (CH)^ R

mit einer Verbindung der allgemeinen Formel VIII Z-O-N (VIII)

umsetzt, wobei X, m, n, A, Y, R₁, R₂ und R, die
gleiche Bedeutung wie in Formel I haben und Z eine Austrittsgruppe darstellt.

8. Arzneimittel, enthaltend eine Verbindung gemäß Patentansprüchen 1 bis 6.

030011/0181