DE3706421A1

DE3706421A1 - Arzneimittel zur behandlung viraler erkrankungen

Info

Publication number: DE3706421A1
Application number: DE19873706421
Authority: DE
Inventors: Bernd Dr Hempel; Ravindernath Dr Kaul
Original assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Current assignee: Robugen GmbH Pharmaceutische Fabrik; Robugen GmbH
Priority date: 1987-02-27
Filing date: 1987-02-27
Publication date: 1988-09-08
Also published as: US4851391A

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Arzneimittel zur Behandlung von Viruserkrankungen, besonders von Erkran kungen, welche durch Herpesviren (HSV) verursacht werden.

Um eine Herpesviruserkrankung der Haut und der Schleimhäute wirksam bekämpfen zu können ist es erforderlich, daß eine antiviral wirksame Verbindung möglichst rasch bei den ersten Anzeichen einer Erkrankung an den Ort der Herpesvirusinfek tion gelangt.

Es ist bekannt, daß die meisten Antiherpeswirkstoffe in in vitro Testsystemen eine gute antivirale Wirkung zeigen, bei in vivo Untersuchungen oder gar klinischen Prüfungen jedoch versagen. Der Grund liegt in den meisten Fällen darin, daß die Wirkstoffe nicht an den Ort der Erkrankung gelangen und daher auch nicht in genügend hoher Konzentration zur Bekämp fung der Viren zur Verfügung stehen.

Lokal angewandte Antiherpeswirkstoffe müssen erst die Haut- oder Schleimhautbarriere durchdringen, um an den tiefer sit zenden Infektionsherd zu kommen. Antiherpeswirkstoffe in ein fachen Arzneimittelzubereitungen zur lokalen Anwendung, wie z. B. Cremes, Salben oder Gelen, penetrieren selbst nicht aus reichend und haben daher eine zum in vitro Test vergleichs weise nur geringe Wirkung.

So hat sich z. B. die Verbindung 5-Ethyl-2′-desoxyuridin (EDU) in der Zellkultur als gutwirksam gegen HSV Typ 1 und Typ 2 erwiesen. Die Substanz ist wenig toxisch und wird nach Re sorption rasch metaboilisiert und ausgeschieden. Die topische Behandlung von Herspesvirusinfektionen der Haut mit 5-Ethyl- 2′-desoxyuridin (EDU) stieß jedoch auf Probleme. Die Wirksam keit war nicht so groß, wie nach der Wirksamkeit in der Zellkultur erwartet werden durfte. Da vermutet wurde, daß eine verminderte Penetration von EDU in die Haut der Grund für dieses Verhalten sein konnte, wurde versucht, durch Zu satz von penetrationsfördernden Substanzen ein wirksames Prä parat herzustellen.

Zum Einsatz kamen Dimethylsulfoxid (DMSO) 100% sowie Azon 5% in Wasser. Die Untersuchung der Wirksamkeit an mit HSV-1 und HSV-2 kutaninfizierten haarlosen Mäusen ergab, daß sowohl 5% Azon wie auch DMSO keinen Einfluß auf die Wirksamkeit von EDU in diesem pharmakologischen Modell hatte.

Aufgabe der Erfindung war daher, eine Arzneimittelzubereitung zu entwickeln, die außer dem antiviralen Wirkstoff auch noch penetrationsfördernde Substanzen enthält, welche zu einer deutlichen Steigerung der Penetration führen.

Es wurde nun überraschenderweise gefunden, daß ein Zusatz von 5% Harnstoff die Penetration von EDU in die Haut entscheidend erhöht. Die Untersuchung zur Penetration eines Geles mit 1,2% EDU und 5% Harnstoff wurde mit HPLC in einem Meerschwein chenhautmodell durchgeführt.

Nach den Untersuchungsergebnissen ist die Penetration mit 5% Harnstoff erhöht. EDU wird nach dieser Untersuchung in der Haut praktisch nicht metaboilisiert. Die Ergebnisse werden ge stützt durch die Untersuchung der Penetration in Meerschwein chenhaut mittels ¹⁴C-EDU. Für die Versuche wurde ein Gel ver wendet, welches 1,2%, 3% oder 5% EDU und zusätzlich 5% Harn stoff enthielt.

Aus den Versuchsergebnissen ist überraschenderweise abzule sen, daß die Penetration mit dem Gel, welches 3% EDU und 5% Harnstoff enthielt, besser war als mit 1,2% EDU und 5% Harn stoff und 5% EDU und 5% Harnstoff. Diese Ergebnisse werden gestützt durch Versuche an haarlosen Mäusen, die kutan mit tels HSV-1 infiziert worden waren. Bei der topischen Behand lung war EDU-Gel mit 1,2%, 3%, 5% und 10% EDU und 5% Harn stoff dem Placebo signifikant überlegen. Als wirksamste Konzentration hat sich hier wiederum 3% EDU plus 5% Harn stoff in Gelform erwiesen.

Die Kombination eines nucleosidanalogen Antiviruswirkstoffes (EDU) mit Harnstoff als penetrationsfördernder Substanz in einem Gel ist neu, und die gute Wirksamkeit des neuen Arz neimittels war nicht vorhersehbar. Die mit der Erfindung er zielten Vorteile bestehen insbesondere darin, daß mit der vergleichsweise niederen Dosierung des Wirkstoffes EDU von 3%, ein Optimum an Wirksamkeit erzielt wird. Dadurch wird der erkrankte Organismus nicht noch zusätzlich mit Fremdstoffen belastet.

Das wäßrige Gel verbindet gute Verträglichkeit bei geringer Wirkstoffkonzentration mit einer guten Penetration und damit einem Höchstmaß an Wirksamkeit.

Das nachfolgende Beispiel beschreibt die Zusammensetzung eines Gels:

100 g Gel enthalten: 5-Ethyl-2′-desoxyuridin 3,0 g
Harnstoff 5,0 g DAC 1986
Benzalkoniumchlorid 0,01 g DAB 9
Natriumedetat 0,1 g DAB 9
Polyadrylsäure (Carbopol 940) 0,5 g DAB 9
Natriumhydroxid 0,16 g DAC 1986
Wasser für Injektionszwecke 93,03 DAB 9

Claims

1. Arzneimittel zur topischen Behandlung von Viruser krankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt einer antiviral wirksamen Substanz und einer penetrations fördernden Verbindung.

2. Verwendung von 5-Ethyl-2′-desoxyuridin als antiviral wirksame Substanz gemäß Anspruch 1.

3. Verwendung von Harnstoff als penetrationsfördernde Verbindung gemäß Anspruch 1 zur Förderung der Haut penetration einer antiviral wirksamen Substanz ge mäß Anspruch 2.

4. Arzneimittel nach den Ansprüchen 1 bis 3, welches 1 bis 5% 5-Ethyl-2′-desoxyuridin, vorzugsweise 3%, und 5% Harnstoff in einer wäßrigen Gelzubereitung enthält.