CS200165B2 - Method of preparing novel cyclic derivatives of urea - Google Patents
Method of preparing novel cyclic derivatives of urea Download PDFInfo
- Publication number
- CS200165B2 CS200165B2 CS726803A CS680372A CS200165B2 CS 200165 B2 CS200165 B2 CS 200165B2 CS 726803 A CS726803 A CS 726803A CS 680372 A CS680372 A CS 680372A CS 200165 B2 CS200165 B2 CS 200165B2
- Authority
- CS
- Czechoslovakia
- Prior art keywords
- formula
- mol
- diethylcarbamoyl
- compounds
- methyl
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 12
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 title abstract 2
- 239000004202 carbamide Substances 0.000 title description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 55
- -1 cyclic ureas Chemical class 0.000 claims abstract description 36
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims abstract description 21
- GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N Piperazine Chemical compound C1CNCCN1 GLUUGHFHXGJENI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims abstract description 14
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 claims abstract description 8
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 7
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 6
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims abstract description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 claims abstract description 5
- YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N Morpholine Chemical group C1COCCN1 YNAVUWVOSKDBBP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 4
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 claims abstract description 4
- ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 5,6-dihydroxy-1,3-diazepan-2-one Chemical class OC1CNC(=O)NCC1O ZMGMDXCADSRNCX-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N azepane Chemical compound C1CCCNCC1 ZSIQJIWKELUFRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 150000003254 radicals Chemical group 0.000 claims abstract description 3
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims abstract 5
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims abstract 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims description 9
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 claims description 3
- 239000004215 Carbon black (E152) Substances 0.000 claims description 2
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 claims description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N nitrogen Substances N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N nitrogen group Chemical group [N] QJGQUHMNIGDVPM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N phenoxy radical Chemical compound O=C1C=C[CH]C=C1 KHUXNRRPPZOJPT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N Pyrrolidine Chemical compound C1CCNC1 RWRDLPDLKQPQOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 3
- 229930195735 unsaturated hydrocarbon Natural products 0.000 claims 1
- IWJSZNIFIDAYDY-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CCNCC1 IWJSZNIFIDAYDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 11
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 abstract description 8
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N n,n-diethylcarbamoyl chloride Chemical compound CCN(CC)C(Cl)=O OFCCYDUUBNUJIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 5
- LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N ethyl piperazine-1-carboxylate Chemical compound CCOC(=O)N1CCNCC1 LNOQURRKNJKKBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 4
- 238000009833 condensation Methods 0.000 abstract description 3
- 230000005494 condensation Effects 0.000 abstract description 3
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 abstract description 2
- HTSQWLLKIZBMEO-UHFFFAOYSA-N 1,5-diazocane Chemical compound C1CNCCCNC1 HTSQWLLKIZBMEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 2-methylbenzenesulfonyl chloride Chemical compound CC1=CC=CC=C1S(Cl)(=O)=O HDECRAPHCDXMIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N Ethylenediamine Chemical compound NCCN PIICEJLVQHRZGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 230000001857 anti-mycotic effect Effects 0.000 abstract description 2
- 230000000840 anti-viral effect Effects 0.000 abstract description 2
- 239000002543 antimycotic Substances 0.000 abstract description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 abstract description 2
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 2
- 125000000951 phenoxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(O*)C([H])=C1[H] 0.000 abstract description 2
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 abstract 2
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 abstract 2
- FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazepane Chemical compound C1CNCCNC1 FQUYSHZXSKYCSY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- CXPUAWQOXQINEX-UHFFFAOYSA-N 1,4-diazocane Chemical compound C1CCNCCNC1 CXPUAWQOXQINEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 101100188555 Arabidopsis thaliana OCT6 gene Proteins 0.000 abstract 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 235000013877 carbamide Nutrition 0.000 abstract 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- 125000001183 hydrocarbyl group Chemical group 0.000 abstract 1
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 abstract 1
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 abstract 1
- BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N phenyl carbamate Chemical compound NC(=O)OC1=CC=CC=C1 BSCCSDNZEIHXOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-2-one Chemical compound O=C1CCCN1 HNJBEVLQSNELDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 1
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 66
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 64
- 239000002585 base Substances 0.000 description 55
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 33
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 27
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 21
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 19
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 19
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 14
- LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N ethoxyethane;hydron;chloride Chemical compound Cl.CCOCC LBAQSKZHMLAFHH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 13
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 12
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 12
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 12
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 9
- 235000011121 sodium hydroxide Nutrition 0.000 description 9
- AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 1-[6-[4-(5-chloro-6-methyl-1H-indazol-4-yl)-5-methyl-3-(1-methylindazol-5-yl)pyrazol-1-yl]-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl]prop-2-en-1-one Chemical compound ClC=1C(=C2C=NNC2=CC=1C)C=1C(=NN(C=1C)C1CC2(CN(C2)C(C=C)=O)C1)C=1C=C2C=NN(C2=CC=1)C AZUYLZMQTIKGSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 8
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 7
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 7
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-2-one Chemical compound O=C1NCCN1 YAMHXTCMCPHKLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 239000000047 product Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N triethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN(CC)CC ILWRPSCZWQJDMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 5
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-2-chloroethane Chemical compound ClCCBr IBYHHJPAARCAIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 4
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 4
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 3
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Propanedioic acid Natural products OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940008309 acetone / ethanol Drugs 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 229910052783 alkali metal Chemical class 0.000 description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 150000004678 hydrides Chemical class 0.000 description 3
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 3
- 235000011181 potassium carbonates Nutrition 0.000 description 3
- ISXCTRKWHFWFAF-UHFFFAOYSA-N 1-(2-piperazin-1-ylethyl)-3-tetradecylimidazolidin-2-one Chemical compound N1(CCNCC1)CCN1C(N(CC1)CCCCCCCCCCCCCC)=O ISXCTRKWHFWFAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K Citrate Chemical compound [O-]C(=O)CC(O)(CC([O-])=O)C([O-])=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 241000700647 Variola virus Species 0.000 description 2
- 238000005904 alkaline hydrolysis reaction Methods 0.000 description 2
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 238000003776 cleavage reaction Methods 0.000 description 2
- 238000007821 culture assay Methods 0.000 description 2
- 150000004985 diamines Chemical class 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- OQXWEZVLEIJVSI-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-4-[2-(2-oxo-3-tetradecylimidazolidin-1-yl)ethyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound O=C1N(CCCCCCCCCCCCCC)CCN1CCN1CCN(C(=O)N(CC)CC)CC1 OQXWEZVLEIJVSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N phenylcarbamic acid Chemical compound OC(=O)NC1=CC=CC=C1 PWXJULSLLONQHY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000007017 scission Effects 0.000 description 2
- ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N sodium amide Chemical compound [NH2-].[Na+] ODZPKZBBUMBTMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000003459 sulfonic acid esters Chemical group 0.000 description 2
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 description 2
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 2
- 125000000229 (C1-C4)alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 1,2-Dichloroethane Chemical compound ClCCCl WSLDOOZREJYCGB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 1,3-diazinan-2-one Chemical compound OC1=NCCCN1 NQPJDJVGBDHCAD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JWQMKMSVOYQICF-UHFFFAOYSA-N 1,3-dibromoprop-1-ene Chemical compound BrCC=CBr JWQMKMSVOYQICF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 1-(2-chloroethyl)imidazolidin-2-one Chemical compound ClCCN1CCNC1=O YGSFFDHIYYOVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LBYUNVNJLBXOPQ-UHFFFAOYSA-N 1-(2-hydrazinylethyl)-3-methylimidazolidin-2-one Chemical compound N(N)CCN1C(N(CC1)C)=O LBYUNVNJLBXOPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UNMQXZLBHSJNMJ-UHFFFAOYSA-N C(C)N(C(=O)N1C(CN(C(C1)C)CCN1C(N(CC1)C)=O)C)CC Chemical compound C(C)N(C(=O)N1C(CN(C(C1)C)CCN1C(N(CC1)C)=O)C)CC UNMQXZLBHSJNMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 101100042788 Caenorhabditis elegans him-1 gene Proteins 0.000 description 1
- 101100126625 Caenorhabditis elegans itr-1 gene Proteins 0.000 description 1
- CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N Carbamyl chloride Chemical class NC(Cl)=O CKDWPUIZGOQOOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKCBWUMLYSJYEH-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C(N(CC1)CCCCCCCCCCCCCC)=O)C(C)C Chemical compound Cl.C(C)(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C(N(CC1)CCCCCCCCCCCCCC)=O)C(C)C FKCBWUMLYSJYEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SNCOKGGGIATVDJ-UHFFFAOYSA-N Cl.C(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)CCCN1C(N(CC1)CCCCCCCCCCCCCC)=O)CC Chemical compound Cl.C(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)CCCN1C(N(CC1)CCCCCCCCCCCCCC)=O)CC SNCOKGGGIATVDJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N Diethylcarbamic acid Chemical compound CCN(CC)C(O)=O APRJFNLVTJWEPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N Dimethylcarbamoyl chloride Chemical compound CN(C)C(Cl)=O YIIMEMSDCNDGTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N GSK2879552 Chemical compound C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCC(CN[C@H]2[C@@H](C2)C=2C=CC=CC=2)CC1 LRULVYSBRWUVGR-FCHUYYIVSA-N 0.000 description 1
- 241000287828 Gallus gallus Species 0.000 description 1
- MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N I-BCP Chemical compound ClCCCBr MFESCIUQSIBMSM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- GYMMRYFVRXNIRB-UHFFFAOYSA-N N,N-dibutyl-4-[2-(3-methyl-2-oxoimidazolidin-1-yl)ethyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(CCC)N(C(=O)N1CCN(CC1)CCN1C(N(CC1)C)=O)CCCC GYMMRYFVRXNIRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKSINNGJLQQQSV-UHFFFAOYSA-N N,N-diethyl-4-[3-(3-methyl-2-oxo-1,3-diazinan-1-yl)propyl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C(C)N(C(=O)N1CCN(CC1)CCCN1C(N(CCC1)C)=O)CC YKSINNGJLQQQSV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UQONAEXHTGDOIH-AWEZNQCLSA-N O=C(N1CC[C@@H](C1)N1CCCC1=O)C1=CC2=C(NC3(CC3)CCO2)N=C1 Chemical compound O=C(N1CC[C@@H](C1)N1CCCC1=O)C1=CC2=C(NC3(CC3)CCO2)N=C1 UQONAEXHTGDOIH-AWEZNQCLSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 206010035148 Plague Diseases 0.000 description 1
- GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N Propylene oxide Chemical compound CC1CO1 GOOHAUXETOMSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Chemical compound NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000700618 Vaccinia virus Species 0.000 description 1
- 241000607479 Yersinia pestis Species 0.000 description 1
- ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N acetic acid;methanol Chemical compound OC.CC(O)=O ZCHPKWUIAASXPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052782 aluminium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002832 anti-viral assay Methods 0.000 description 1
- 230000002155 anti-virotic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- JUXPKLBIQOHCHE-UHFFFAOYSA-N azepan-1-yl(piperazin-1-yl)methanone Chemical compound C1CCCCCN1C(=O)N1CCNCC1 JUXPKLBIQOHCHE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001860 citric acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 239000000356 contaminant Substances 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 1
- 230000003328 fibroblastic effect Effects 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 150000002440 hydroxy compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- GVONPBONFIJAHJ-UHFFFAOYSA-N imidazolidin-4-one Chemical compound O=C1CNCN1 GVONPBONFIJAHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010022000 influenza Diseases 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 150000002688 maleic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 210000001161 mammalian embryo Anatomy 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N methanol;propan-2-one Chemical compound OC.CC(C)=O NIQQIJXGUZVEBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWXBWWHTLMCPSD-UHFFFAOYSA-N n,n-diethyl-2,5-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCN(CC)C(=O)N1CC(C)NCC1C AWXBWWHTLMCPSD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XMFYMWXCIWIHAC-UHFFFAOYSA-N n,n-dimethylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CN(C)C(=O)N1CCNCC1 XMFYMWXCIWIHAC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VVJLNGRNIVBGRD-UHFFFAOYSA-N n,n-dipropylpiperazine-1-carboxamide Chemical compound CCCN(CCC)C(=O)N1CCNCC1 VVJLNGRNIVBGRD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N n-methylcarbamoyl chloride Chemical compound CNC(Cl)=O GRRYSIXDUIAUGY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000015097 nutrients Nutrition 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 1
- WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N perazine Chemical compound C1CN(C)CCN1CCCN1C2=CC=CC=C2SC2=CC=CC=C21 WEYVCQFUGFRXOM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 235000015320 potassium carbonate Nutrition 0.000 description 1
- 244000144977 poultry Species 0.000 description 1
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 1
- RASPWLYDBYZRCR-UHFFFAOYSA-N pyrrolidin-1-ium-2-one;chloride Chemical compound Cl.O=C1CCCN1 RASPWLYDBYZRCR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000000376 reactant Substances 0.000 description 1
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 230000001629 suppression Effects 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N teixobactin Chemical compound C([C@H](C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H](CCC(N)=O)C(=O)N[C@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H]([C@@H](C)CC)C(=O)N[C@@H](CO)C(=O)N[C@H]1C(N[C@@H](C)C(=O)N[C@@H](C[C@@H]2NC(=N)NC2)C(=O)N[C@H](C(=O)O[C@H]1C)[C@@H](C)CC)=O)NC)C1=CC=CC=C1 LMBFAGIMSUYTBN-MPZNNTNKSA-N 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 238000012090 tissue culture technique Methods 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 241001529453 unidentified herpesvirus Species 0.000 description 1
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
- C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
- C07D239/34—One oxygen atom
- C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
- C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
- C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
- C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/10—Antimycotics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
- C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
- C07D233/32—One oxygen atom
- C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
- C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
- C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
- C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Oncology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Public Health (AREA)
- Virology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
Vynález se týká způsobu přípravy nových cyklických derivátů močoviny obecného vzorce I,
kde znamená m 2 nebo 3, R přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, Ri nasycený nebo ethylenický nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, Rz a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s dusíkem, na který jsou připojeny, znamenají pyrrolldonový, piperidinový, homopiperidinový nebo morfolinový zbytek, a A je zbytek oběma atomy dusíku připojeného piperazinu, 1,4-diazacykloheptpnu nebo 1,4- nebo 1,5-diazacyklooktanu nebo zbytek alifatického diaminu vzorce
—N—Β—N—,
R4 R5 kde В znamená polymethylenový řetězec s 2 až 3 atomy uhlíku a Rd a Rs znamenají vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky vhodných solí s kyselinami.
Zbytek piperazinu je s výhodou nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně substituovaný s výhodou 1 nebo 2 methylovými nebo/a ethylovými skupinami; jiné zbytky A jsou s výhodou nesubstituovány.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se připraví způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že se nechají reagovat v jakémkoliv sledu ekvivalentní množství sloučenin obecných vzorců II, III, IV a V,
Rz ^N—COY‘ /
Rs (П)
200185
H—A—H
X—R—X (III) (IV)
(V) přičemž ve vzorcích II, III, IV a V znamenají X, které mohou být ve vzorcích stejné nebo rozdílné, atomy halogenu nebo zbytky esterů kyseliny sulfonové, Y* znamená atom ' halogenu, alkoxyzbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyzbytek a m, R, Ri, Rz, R3 a A mají stejný význam jako vé vzorci I, za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě až do bodu varu rozpouštědla a získaná báze vzorce I se popřípadě přemění na farmakologicky vhodné soli ' s. kyselinami nebo se získané soli těchto - sloučenin přemění na volné báze.
Nejprve se nechají reagovat sloučeniny vzorce II a III na sloučeniny vzorce VI,
Rz \
N—CO—A—H (VI) /
Rs sloučeniny vzorce IV a V na sloučeniny vzorce VII,
O Á X-R-nn-r.
X / 1 (Ctytn, (Vlf) a potom se nechají reagovat sloučeniny vzorce VI a VII na sloučeniny obecného vzorce I. Dále - se mohou nechat reagovat sloučeniny vzorce IV a V jako dříve na sloučeniny vzorce VII, sloučeniny vzorce VII a III na sloučeniny vzorce - VIII
(vtit) a sloučeniny vzorce VIII a II se nechají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I. Dále se mohou nechat reagovat jako dříve sloučeniny vzorce II a III na sloučeniny vzorce VI, sloučeniny vzorce VI a IV na sloučeniny vzorce IX
Rz \
N—CO—A—R—X (IX) / '
R3 a sloučeniny vzorce IX a V se nechají reagovat na sloučeninu obecného vzorce I. Konečně se může postupovat tak, že se nejprve sloučeniny vzorce III nechají reagovat - na sloučeniny vzorce X
H—A—R—X ' ' . (X) a - buď se nechá reagovat tato sloučenina vzorce X se sloučeninou vzorce II na sloučeniny vzorce IX a ' . tato sloučenina vzorce IX se sloučeninou vzorce V jako dříve na sloučeniny obecného vzorce ' I, nebo se nechají reagovat sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce V na sloučeniny vzorce VIII a tyto sloučeniny vzorce VIII jako dříve se sloučeninami vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I. Sled - reakcí, tj. spojení jednotlivých molekulových částí, není podstatný. - Způsob příprávy sloučenin obecného vzorce I vždy zahrnuje tři reakční stupně.
Ve výše - uvedených vzorcích znamenají X, které mohou býh stejné nebo rozdílné, zbytky reakce schopných esterů, s výhodou atomy halogenu nebo/a zbytky esterů sulfonové kyseliny, Y‘ atom halogenu nebo nízký alkoxyzbytek nebo fenoxyzbytek, - s výhodou atom halogenu, a m, R, Ri, Rz, R3 a - A mají stejný význam jako ve vzorci I.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v organickém inertním rozpouštědle, s výhodou v - etheru, jako' - dioxanu, nebo - v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu. Jako zásadité kondensační - činidlo se použije s . výhodou terciární amin nebo derivát alkalického kovu, jako uhličitan draselný. Obzvláště výhodný je triethylamin. Také se mohou nejprve vytvořit soli, např. soli alkalického kovu výchozích produktů, např. sloučenin vzorce V reakcí s amidem nebo hydridem alkalického kovu. Může se - však také pracovat -bez- kondenzačního činidla, přičemž se získají v posledním stupni ihned soli sloučenin obecného - ' vzorce I. Způsob - podle vynálezu se provádí při zvýšené teplotě, obzvláště při teplotě varu rozpouštědla. S výhodou se použijí ekvimolární množství reakčních - složek.
Jako sloučeniny vzorce III, ve kterých A jsou cyklické zbytky, se s výhodou použijí takové deriváty, ve kterých je jeden z obou atomů dusíku kruhu substituován lehce znovu odštěpitelnou skupinou, obzvláště alkoxykarbonyl-skupinou, aby se žádané mezipro200165 dukty vzorce VI, VIII.: nebo X získaly v pokud možno čisté formě a . vysokém výtěžku. Tento reakční produkt se potom podrobí alkalické hydrolýze alkoholickým roztokem louhu draselného a tak se uvolní druhý atom dusíku. Tak se mohou připravit meziprodukty obecného vzorce VI např. z mono-N-karbalkoxypiperazinu a popřípadě substituovaných chloridů kyseliny karbamidové a následující alkalickou hydrolýzou reakčního produktu alkoholickým louhem draselným.
Sloučeniny, ve kterých A znamená zbytek alifatického diaminu s otevřeným řetězcem, se mohou získat tak, že se použije alkylen, diamin vzorce . III v přebytku (čtyřnásobné množství vypočítaného). Se, značným přebytkem diaminu se získají žádané meziprodukty v dobrých výtěžcích.
Meziprodukty obecného vzorce IX se mohou připravit např. také reakcí sloučenin obecného vzorce VI s ethylenoxidem a následující výměnou hydroxysloučenin halogenem nebo zbytkem esteru kyseliny sulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou získat jako. volné báze nebo jako - fysiologicky vhodné adiční soli s’ kyselinou, jako např. hydrochloridy, malelnany . nebo citrany. .
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce' I se vyznačují antimykotickým a antiviB rosním účinkem při velice nepatrné toxicitě a dobré snášenlivosti. Jako antivirosní látky se ’ mohou použít proti DNS- a RNS-viru u lidí a zvířat. Mohou se podávat buď orálně, jako dražé, tablety nebo kapsle, nebo parenterálně, nebo zevně jako masti, spray apod. Oproti dříve známým produktům se vyznačují současným účinkem proti DNS- a RNS-viru a skutečností, že se - mohou použít k terapii jak krátce před infekcí, tak také po infekci.
Zkoušení antivirczní látky se může provádět technikou tkáňové kultury nebo pomocí pokusů na zvířatech. V tabulce 1 jsou uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I ve sloupci ' „virová inhibice“ výsledky obou technik:
: 1.
Plotnová zkouška ' na tkáňové kultuře při infikování fibroblastosní tkáně kuřecího embrya -virem atypického drůbežího moru (NDV).
2.·
Potlačení onemocnění po infekci myší virem chřipky.
i
-Η
Tabulka I
in | O) | co | 0 | oo | LD |
00 | co | co | CD | ||
rH I | rH | | rH I | rH I | rH | | rH I |
1 | 1 CO | 1 oo | 1 | 1 ID | 1 CM |
00 | r>. | o | co | co | co |
r-l | rH | rH | rH | rH | rH |
CM CM CM
CM
CM CM
со CO
CM CM
Příklad Rl R2 R3 A R m Teplota tání Virová + pokus na myši (°C) inhibice proti tkáňová chřipkovému , - . kultura proti viru
NDV-virus + + + + + +
’ф | O | O0 | tx | CD | OO | tx | CM |
CD | 00 | ’Ф | ’ф | CM | 'Φ | OO | CD |
rH I | r- I | rH I | rH - 1 | rH I | rH I | rH I | rH 1 |
0 | l CD | ID | 1 ID | 1 ’ф | 1 tx | 1 LO | 1 co |
CD | tx | <φ | M | CM | •φ | OO | CD |
rH | rH | rH | t—I | rH | r—I | rH | rH |
CM | co | CM | CM | CM í | CM | CM | CM | ||
1 | I | I | 1 | I | ho | 1 | 1 | 1 | |
1 Ol | 1 Ю | Ol | Ol | 1 | o- | -Ο- | — Д | Ol | OJ |
ι | |||||||||
OJ | OJ | CM | Ol | Ol | 1 | Ol | Ol | ||
E | к | к | X | я | OJ | E | |||
и | CJ | cj | CJ | ω | CD | CD | |||
*—' | . '—* | —' | CJ |
B? | | | Я | I | [ | [ | 8 | 8 |
X | ю | E | 1 to | bO | to | rc | X |
Д | 3 | я | к | X | ni | Й, | |
CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | CJ | . CD | CJ |
ϋ | i | Я | я |
co
rH | CM | ’Ф |
yH | rH . ( | rH |
tx
LO
CD
4- žádná inhibice: ( silná inhibice: 4—f200165
Pro 1-(2-( l-diethylkarbamoyl-4-piperazin V) ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidionhydrochlorid (příklady 1 · a 2) jsou uvedeny pří experimentální zkouškce protivirosního účinku následující výsledky:
1.
Inhibice viru při zkoušce v tkáňové kultuře na plotnách.
současně | lh | 2h | 3h | 4h | současně | lh | 2h | 3h | |
kontrola | 75 | 57 | 75 | 81 | 100 | 100 | 95 | 100 | 100 |
1 y/ml | 5 | 18 | 32 | 31 | 44 | ./. | 19 | 6 | 30 |
2 χ/ml | 15 | 4 | 10 | 9 | ./. | 13 | ./. | 6 |
2.
Ovlivnění infekce myší způsobené chřipkovým virem (Až) Hongkong-virus, RNS-virus).
Přídavek ředicích látek (báze) po' infekci tkáně virem podle časů uvedených v tabulce. Odstranění látky výměnou živného roztoku po 3 až 4 hodinách.
% ploten v podmínkách viros (střední hodnota) Herpes-virus (DNS-Vir.) Coxsackle-Virus (RNS-Vir.)
Dávkování: 10 mg/kg (báze). Údaj ochran· ných kvocientů (%), zjištěn z kvocientů o chraného indexu K a LDso (I Dso) kontroly.
Současně h po inf.
h po inf.
LDso LD50 LDso % 33 % 33 %
3.
Lokální léčení onemocnění ' způsobeného Vaccinia-virus (DNS-virus) na kůži u králíka (2 zvířata/skupina).
LDso LDoo DDso % 33 % 16 %
Počátek terapie po úplném vytvoření neštoviček 9. den po infekci při denním jednorázovém potírání 0,005% účinnou látkou . (9. až
13. den po infekci).
den 9 síla (%) napadení neštovicemi
11 12 13
Kontrolní skupina 100
100 75 léčená skupina
100 63
38 12,5
Následující příklady osvětlují přípravu sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů.
Přikladl
a)
N-Diethylkarbamoylpiperazin
226 g (1,43 mol) monokarbethoxypiperazinu a 144,5 g (1,45 mol) triethylaminu se rozpustí v 850 ml suchého dioxanu. Potom se přikapává během 2 hodin za míchání a chlazení 194 g (1,43 mol) chloridu kyseliny diethylkarbamidové. Potom se ještě míchá 1 holinu při teplotě místnosti a 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený triethylaminhydrochlorid odsaje, promyje dioxanem, filtrát se zahustí ’ a odparek se destiluje · za sníženého tlaku. Získá se N-karbethoxy-N^dlethylkarbamo yl)piptrazin (t. v. 0,2 153 až ' 155 °C), který se zahřívá v abs. alkoholickém roztoku louhu draselného (177 g KOH v 1000 ml abs. ethanolu) za míchání 15 h k varu. Potom se 0chladí, odsaje se vyloučený uhličitan draselný, promyje absolutním ethanolem a filtrát se , zahustí. Žlutý zbytek se rozpustí v 5N NaOH a potom se dvakrát extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným, ether se odtáhne · a kapalný zbytek se dvakrát frakcionuje za sníženého tlaku ve vakuu olejové vývěvy. Získá se 169,5 gramu (=' 64 % teorie) N-(diethylkarbamoyl)~piperazinu; t. v. 0,01 103 až · 108 °C.
b) [ 2- (l-Diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidmon
57,5 g (0,31 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu a 106,9 g (0,31 . molu) l-n-tetradecy!^
- (/J-chlorethyl Jimidazolidonu- (2) (připraví se z ' l-n-tetradecylimidazolidonu-(2) a 1-chlor-2-bromethanu nebo ethylenoxidu 1 a následující výměnou hydroxylové skupiny chlorem pomocí thionylchloridu vchloroformu] se zahřívá 8 hodin s 31,4 g (0,31 mol) triethylaminu v i 300 ml dioxanu pod zpětným . chladičem k varu. Z ochlazené reakční směsi se odsaje vyloučený ' triethylaminhydrochlórid, . promyje dioxanem a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu, tento roztok se promyje několikrát 400 mililitry vody a suší nad bezvodým síranem sodným. Po odtažení rozpouštědla se získá tmavý o'lej. Surový . výtěžek 134 g (87,6 % teorie) nD 21: 1,4890.
Hydrochlorid 1-(2-( l-diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-tetradecy 1-2-imidazolidinonu se získá, když se k roztoku 133 g (0,27 mol) surové báze v abs. etheru přidá po kapkách vypočítané množství HC1-etheru, avšak jen do právě kyselé reakce. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z 360 ml směsi aceton/alkohol (5:1). Teplota tání 158 až 164 °C. . Výtěžek 83 g (58 procent teorie).
Ještě čistší produkt se získá, když se z hydrochloridu vysráženého HChetherem znovu získá báze a s touto še provede jedno frakcionované vysrážení hydrochloridu v etheru HCl-etherem. Tímto způsobem se získá hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi aceton/ethanol (5:1) a má teplotu tání 162 až 165 °C.
/ Příklad 2
a)
1-(2-( 1-Piperazinyl )-ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
104 g (0,3 mol) l-n-tetradecy--3-(?-chlorethyl)imidazolidonu-(2) (připraví se z 1-ntetradecylimidazolidonu-(2) a ' l-chlor-2-bromethanu), 47,5 1 g (0,3 mol) monokarbethoxypiperazinu a 30,5 g (0,3 mol triethylaminu se rozpustí ve 200 ml dioxanu a zahřívá se za míchání 8 hodin k varu. Vyloučená sůl (triethylaminhydrochlorid) se odsaje, filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v roztoku 37 g (0,66 mol) hydroxidu draselného ve 200 ml abs. ethanolu a potom se zahřívá 20 hodin k varu. Vyloučený uhličitan draselný se odsaje, filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a několikrát promyje vodou. Roztok se vysuší nad síranem sodným, filtruje a methylenchlorid se oddestiluje. Zůstane tmavěhnědá, mastná hmota (výtěžek 81 g =' 68,5 . % teorie), která se může čistit přes dihydrochlorid, že se surová báze rozpustí v abs. .etheru a za míchání a chlazení se přidá HCl-ether až do· slabě kyselé reakce. Vyloučená mýdlovitá sůl (dihydrochlorid) se překrystaluje ze směsi aceton/ /ethanol (výtěžek: 27,5 g — 35% teorie), t. t. 176 až 250 °C. Z dihydrochloridu se uvol10 ní báze 2n roztokem hydroxidu draselného a rozpustí v methylenchloridu. Po vysušení tohoto roztoku se rozpouštědlo odtáhne. Získá se, 22,7 g (98 % teorie) 1-[2-(1-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-tetr adecyl-2-imidazolidinonu, který se nechá reagovat jak uvedeno dále.
b)
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
Rozpustí se 39,5 g (0,1 mol) l^-[2-(l^-^j^i^perazinyl) ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinonu (viz příklad 2a) a 11,1 g (0,11 mol) triethylaminu v 100 ml dioxanu a přidá se po kapkách 14,9 g (0,11 mol) chloridu kyseliny diethylkarbamidové.
Potom se reakční směs zahřívá ještě 6 hodin pod zpětným chladičem k varm Ochlazená reakční směs se dá do vody a několikrát extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se několikrát promyjí vodou a potom se suší nad síranem sodným. Po odtažení rozpouštědla se získá 40 g surové báze (80,9 % teorie).
Odpovídající hydřochlorid se získá tak, že se k roztoku 39,5 g (0,08 mol) výše uvedené surové báze v abs. etheru přidá po kapkách vypočítané množství HCHetheru, však jen do právě kyselé reakce. . Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje ze směsi aceton/ethanol.
Teplota tání: 158 až 164 °C.
Výtěžek: 18 g (42,4 % teorie).
P ř í k 1 a d 3
1-(3-( l-diethylkarbamoy 1-4-piperazinyl) propyl ] -3-n-tetradecyl-2-iinidazolidinon
18,0 g (0,05 mol) l-n-tetradecyl-3-(/-chlorpropyl)imidazolidonu-(2) (připraví se z ekvivalentních množství l-chlor-3-brompropanu a l-n-tetradecyl-imidazolidonu-(2) a 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu (připraví se podle příkl. la) se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem .s 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Ochlazená reakční směs se dá do vody a 2X extrahuje methylenchloridem. Spojené fáze se 2X promyjí vodou, methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se úplně odstraní za sníženého tlaku. Získá se 23,5 g (95 % teorie) surové báze.
Odpovídající hydřochlorid se získá následujícím způsobem:
K 23,4 g (0,046 molu) olejovité surové báze, rozpustné v abs. etheru, se přidá za míchání a chlazení HCllether až do slabě kyselé reakce. Vyloučená sůl se 2 X překrystaluje v octanu. Získá se 10 g hydrochloridu 1- [ 3- (diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) propyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinonu (40 % teorie). T. 1162 až 169 °G.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
1-(2-(lmorf olinrkarbonyl-4-piperaziny 1) -ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imldazolidinonhydrochlorid, t. t. 182 až 188 °C,
1-[ 2-[l-diet^i^y^lk^a^i^l^č^n^c^yll-^4-piperazinyl) -ethyl ] -3-alyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, 11. 167 až 169 °C,
1-(2-( l-diethylkar bamoyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-oleyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, t. t. 155 až 158 °C,
1-[ 2-(l-diethylkarbamoyl-4-piperaziny 1) -ethyl ] -3- (114-dimethylpentyl) -2limidazolidinonhydrochlorid, t. t. · 179 až 182 °C,
1- [ 2- [ l-diethylkarbamoyl-4piperazinyl) -ethyl ] -3-terc.butyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, 1 t. 207 až 212 °C, l-[ 2- (l-diisopropylkarbamoyl^piperazinyl ] -ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, t. t. 217 až 219 °C.
Příklad 4
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl) -ethyl] -3-n-dodecyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 z l-n-dodecylimidazolidonu-^)-ethylenoxidu, piperazinu nebo N-karbethoxypiperazinu a diethylkarbamoylchloridu, a to v posledním stupni· z 15,8 g (0,05 mol) l-n-dodecyl-3- (/ř-ctLloretJhy!) imidazolidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamrylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek 22 g (94,4 % teorie) surová báze.
Odpovídající hydrochlorid se může připravit reakcí 21,9 g (0,04 molu) surové báze s HCl-etherem až po · slabě kyselé reakce, analogicky podle příkladu 3. Po překrystalování ze 600 ml octanu má · teplotu tání · 165 až 168°C. Výtěžek 16 g (67 % teorie).
P ř í k 1 a d 5
1-(2- ( l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-decyl-2-imidazrlidinon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 v posledním . stupni ze 14,4 g (0,05 mol) l-n-decyl-3- ( ,3-сЫогеШу1 ) ímidazolidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) tríethyl12 aminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek 21 g (95,5 % teorie) surové báze. Meziprodukty se připraví podle popsaných postupů.
Odpovídající hydrochlorid získané báze se získá reakcí 21,0 g surové báze s HCl-etherem až dr slabě kyselé reakce analogicky podle příkladu 3. Pr překrystalování ze ·600 mililitrů octanu má teplotu tání 167—169 °C. Výtěžek 15 g (65,8 % teorie).
Příklade
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl)-ethyl ]-3-n-hexadecyl-2-imidazolidlnon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 18,6 g (0,05 mol) l-n-hexadecyl·^- (β-chlorethyl) imidazrlidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) · N-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mrl) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek: · 20 g mýdlovité pevné surové báze (76,6 % teorie).
Odpovídající hydrochlorid se získá reakcí 19,8 g surové báze s HClletherem analogicky podle příkladu 3. Pr překrystalování z octanu má teplotu tání · 160 až 164 “C. Výtěžek 14 g (66 °/o teorie).
Příklad 7 (
1-(2-( 1-di-n-pr opylkarbamoyl-4-píperazinyl) -ethyl ] -3-n-tttradtcyll2-imidazoИdinrn
Tatr báze se připraví analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 17,2 g (0,05 mol) 1--n^-^i^'tr adecy 1-3- (β-chlor ethyl.) imidazolidonu-(2), 10,7 g (0,05 mrl) · N-di-n-propylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 · mol) triethylaminu v 50 ml dirxanu. Výtěžek: · 25 g olejovité surové báze (95,7 % teorie).
Odpovídající hydrochlorid se získá reakcí 25 g surové báze · s · HClletherem analogicky podle příkladu 3. Pr dvojnásobném překrystalování z octanu · má teplotu tání 131 až 136 · °C. Výtěžek 9 g (33,6 % teorie).
Příklade
1-[ 2- (l-Diethylkarbamryl-4-piper azinyl) -ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinonhydrochlorid g l-[2-[l-piperazinyl--elhy]l-3-methyIl ^--midazolidinonu (přpraví se reakcí ekvivalentních množství 3-methylimidazrlidonu-(2) a ethylenoxidu, přeměnou /?-hydroxyethylové sloučeniny na /^--^l^l^l^^ethylovru sloučeninu, reakcí vzniklého l-(3-chlortthyl)-3-mtthylimidazolidonu-·(2) s N-mrnrkarbtthoxypiptrazintm a · · odštěpením karbethoxyskupiny se rozpustí ve 100 ccm · acetonu a pr přídavku 9,59 g chloridu, diethylkarbamidové kyseliny se zahřívá 6 hrdin prd zpětným chladičem k varu. Při ochlazení se vyloučí reakční produkt jako hydrochlorid.
01 6' 5
Odsaje se a čistí se překrystalováním z acetonu. 'Teplota . tání 184 . až 185°C. Výtěžek:
12.5 g (51 % teorie).
P ř í k 1 a d . 9
1-[ 2- (l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl)-ethyl ]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon
Tato báze se připraví . analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 11,6 g (0,05 mol) l-n-hexyl-3- (j3-čhlorethyl)ímidazolidonu-(.2 ),-9)3 g (0,05-mol)'.N-děelhylkabbamoylpiperazinu . á 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek Í8 g olejovité surové báze (94,2 % teorie).
Odpovídající hydrochlorid se získá reakcí
17.6 g (0,046 mol) -surové báze s HCl-etherem analogicky podle příkladu 3, Získaný hydrochlbrid se překrystaluje z cca 60 ml octanu a má teplotu tání 176 až 179 °C. Výtěžek: 11 g (57,2 °/o teorie).
Pří к ladl-o1- (2- (l-Dle'thylkarbamoyl-4á-píperazinyipethyl ]-3-noktyl-2-imidázolidinon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 13,0 g (0,05 mol) l-moktyl-S- (β-chlorethyl) imidazolidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) tritthylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek 18,5 g olejovité surové báze (90,2·· % teorie). .
Odpovídající hydrochlorid -se získá . reakcí
18,5 g (0,045 mol) surové báze s HCl-etherem až do slabě kyselé reakce '..analogicky podle příkladu 3. -Po překrystalování z 600 ml .octanu má teplotu tání 173 až ' 176' °C. ' Výtěžek 14 g (69,6 % .teorie).
Přiklad 11
1- [ 3- (l-Diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) -propyl ] -3-me thyrperhydro-2-pyrimidon
9,25 g (0,05 mol) ditthylkarbamoylpiperazinu (připraví se podle příkladu la) še rozpustí ve 100 ml dioxanu a po přídavku . 9,5 g (0,05 mol) l-methyL·3-(7-c:hlorpropyl)hexahydropyrlmidin-2-onu m -5 g (.0,05 mol) triethylaminu ' se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje vyloučený trlethylaminhydrochlorid a dioxan se oddestiluje na parní lázni. ' Zbytek se frakcionovaně destiluje ve vysokém vakuu. Získá se ' 13,5 gramu (71,8 % . teorie) 1-(.3-(..di-ethylkarbamoyl-'4-piperazinyl) propyl ] -3-methylperhydro-2-pyrimidlnonu, t. v: .o,oo 185 až 190 °C.
Odpovídající hydrochlorid se získá následujícím způsobem: 10 g získané báze se rozpustí ve 150 ml absolutního etheru a přidá se za chladu vypočítané množství' HCl-ethe- ru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje ' a rozpustí v cca 100 ml vysušeného .acetonu. Tento roztok se zahustí na polovinu objemu. Při ochlazení ve směsi led-kuchyňská sůl krystaluje hydrochlorid. Po odsání se promyje etherem a ve vakuové sušárně se suší při 120 °C. Teplota tání 179 až 180 °C.
Přík1 ad 12 .
1-[ 2- (l-dimeth^ylka^i^t^a^n^o^y^l^-ď-piperazinyl)-ethyl ]-3-n-tetradecyl^-imidazolidinon
Báze se 'získá analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 17,2'g (0,05 mol) 1-n-tttradtcyl-3- ((?-сЬ1оггП1у1) imidazolidonu- -(2) (připraví se z 1-n-tetradecylimidazolb drnu-(2) a l-chlor^-bromethanu), 7,9 gramu (0,05 mol) N-dimethylkartamгylpiptrazinu (připraví se ' z chloridu kyseliny dimethylkarbamidové a N-monoka.rbtthoxypiperazinu a následujícím odštěpením karbethoxyskupiny ' podle postupu v příkladu la) a 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml ' dioxanu za 'následujícího vzniku hydrochloridu. Teplota tání 145 až 148 °C.
P ř í k 1 a d 1 3 .
a)
1-[ 2-(l-Diethylkarbamoyl-4-Jchlorethylpiptrazi.n, g (0,02 mol) ditthylkarbamoylpiptrazlnu (připraví se podle příkladu la) se rozpustí ve 100 ccm methanolu a 2 hodiny se uvádí při teplotě místnosti ethylenoxid. Potom se oddestiluje na parní lázni methanol a odparek se fr.akcionuje ve vysokém vakuu. T. v. o.oi 130 až 135 °C. Výtěžek 27 g.
g (0,1 mol) získaného 1-diethylkarbamoyl-4-lí--ooyethylpiperaziml se rozpustí ve . 150 ccm chloroformu a uvádí se až dr nasycení HC1' Přitom se vytvoří hydrochlorid výše získané báze. Prtrm se za chladu přikapává při teplotě cca—5 °C 12 . g (0,1 mol) thirnylchloridu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny -к varu. Po oddestilování chloroformu se odparek obsahující l-ditthylkarbamoyl-4-/;i-hhlortthylpiptrazinhydrrhhlorid dále zpracuje. l-Diethylkarbamoy--4-/-'-chlorethylpiperazin se získá z hydrochloridu uvolněním báze koncentrovaným louhem sodným, rozpouštěním v etheru a odtažením rozpouštědla.
b) l-[2- [ l-Diethylkar-bamoyl-4-piperazinyl]-ethyl]-3-l -methyl-2-imidazolldmrn g (0,05 mol) l-mtthylimidazrlidonu-(2) se rozpustí ve 250 . ml absol. dioxanu a po přídavku 2 g (0*,05 mol] amidu sodného se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem k varu. Potom se reakční směs ochladí - a přidá se 11,7 g (0,05 mol) l-diethylkarbamoyl-4-3-chlorethylpiperazinu. Zahřívá se dalších 5 hodili pod zpě.tným chladičem k varu, po ochlazení se odsaje vyloučený chlorid sodný a filtrát se zahustí ve vakuu na ’ parní lázni. Odparek se rozpustí ve 200 . ccm absol. etheru a za studená se přidá vypočítané množství HCl-etheru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje se z acetonu s troškou methanolu. Teplota tání 184 až 185 °C. Výtěžek 2,5 g (14,4 - % teorie).
Tsplota maleinanu 106 až 110 °C ( - octanu).
Teplota tání citranu 62 °C za vzniku bublinek (ze směsi aceton-methanol 10:1).
Příklad 14
1-(2-( УlDiethylkarramcУol-4l -perhydrodiazepinyl·) ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinonhydrochlorid
Příprava je v posledním stupni analogická jako v příkladu 8 z 4,5 g (0,02 mol) 1-(2-(1perhydrodiazepinyl) ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinonu -a 2,7 g (0,02 ’mol) chloridu ' diethylkarbamidové kyseliny ve 100 ml acetonu. Teplota tání 145 až 147 °C (z acetonu a trošky methanolu). Výtěžek 3 g (41,7 % teorie).
Analogicky se připraví odpovídající perhydrodiazocinsloučenina.
P ř í k 1 a d 1 5
1- [ 2- (l-Piptridmokarbamryl-4l -piper azinyl)-ethyl ]-3-n- '
-tet‘radecyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 3 z 20,3 g (0,1 - mol) piperidinlN-karronylpiperazinu, 34,4 g . (0,1 mol) Уlnltetгadecyl-3l (-Jchlorethy!) imidazolidonu-(2) a 10,2 g (0,1 - mol) .triethylaminu ve 100 ml absolutního dioxanu. . Výtěžek 45,8 g - (90,5 % teorie) surové báze. ;
Odpovídající hydrochlorid se získá analogicky podle příkladu 3. . Po překrystalování z octanu s troškou ethanolu (30:1) má teplotu tání 185 -až 187 °C. (Výtěžek 70 % teorie).
Příklad 16
1- [ 2- (ÍlHtxamethylenimmokarbonyl-4-piperazinyl) -ethyl] -3-n-. -tetradecyl-2-imidazolidinrn
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 3 z 53,8 g'(0,25 mol) hexamethyleniminrkarbonylpiperazinu, 86,3 g (0,25 mol) l-n-tetaadeyyl-3([/-chlorethyl)imidazrlidonul(2) a 25,3 g - (0,25 mol) triethylaminu ve 250 ml abs. dioxanu. Výtěžek 107 g (82,3 - % teorie) surové báze, překrystaluje se - z petroletheru. Teplota tání 46 ’ až 48 °C.
Odpovídající hodrrchlrrid se připraví analogicky podle příkladu 3 z 39 g získané báze. Po překrystalování z acetonu s troškou alkoholu - (25:1) má teplotu tání 190 až 192 stupňů Celsia. Výtěžek 35 g (84 % teorie).
Příklad 17
1-(4-( Í-Diethylkarbamoyl-4-piperaziny i) -ethy 11-3; ' lmethyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 3 z 5 g - (0,026 mol) Í-methyl^- (ω-chÍrt-n-butyÍ Jimidazolidonu-(2), 4,7 g (0,026 mol) diethylkarbamoylpiperazinu a 2,6 - g (0,026 molu) triethylaminu v - 50 ml absolutního dioxanu. - Teplota varu 190 až 195°C/0,01 mm. Teplota tání hydrochloridu 124 až 126 -°C.
Příklad 18
a)
ÍlDiethylkaгbamoyl-4- ((3cChorp]topol ^pera-zin
22,25 g (0,1.2 mol) diethylkarbamoylpiperazinu [připraví se podle příkladu Ía) se rozpustí ve - 150 ccm methanolu - a za - studená se přidá 14,5 g (0,25 mol) 1,2-propylenoxidu. Nechá se stát přes noc - při - teplotě místnosti a potom se na parní - lázni odstraní - alkohol. Zbytek se frakcionuje ve vakuu. T. v. 0,05 130 až 135 °C. Výtěžek 20 g.
19,5 g (0,08 mol] získaného ^хеШу^^ bamoyl-4-(/ř-ooxyrooyllpiperazinu se rozpustí ve 100 ccm chloroformu a při teplotě místnosti se postupně přidává 11,9 - g (0,1 mol) thirnylchlooidu. Potom se zahřívá - 3 - hodiny pod zpětným chladičem a na - parní lázni se odstraní chloroform. Pevný zbytek se překrystaluje z acetonu a trošky methanolu. T. v. 145 až 147 °C.
Volná báze se získá z hydrrchlrridu uvolněním pomocí koncentrovaného louhu sodného, rozpuštěním báze v etheru a - odstraněním rozpouštědla.
b)
1-[ 2-( Í-Diethylkarbamoyl-4) -1-methyl-ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon g (0,07 mol] Ímethyl-imidazolidonu-^) se rozpustí ve 150 ccm absolutního dioxanu a - po přídavku 3,1 g (0,08 mol) amidu sodného se - zahřívá 2 hodiny pod zpětným ' - chladičem. Po ochlazení se přidá 18,3 g (0,07 mol) Í-dlethylkarbamoyl-4- ((^ohlorproyy 1) piperazlnu a reakční směs se znovu zahřívá 12 hodin pod zpětným - chladičem k varu. Po ochlazení se odsaje - vyloučený chlorid sodný a po odtažení dioxanu se zbytek frakcionuje ve vysokém vakuu. Teplota varu - 180 až 182 °C/0,01 mm. Výtěžek 13 g.
Při přípravě, hydrochloridu se báze rozpustí v absolutním etheru a za studená se přidá HCl-ether. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z acetonu. Teplota tání 147 až 148 °C.
P říklad.19 l-{2-[ 1-(2-Pyrrolidon-N-k arbonyl) -4-piperaziny1 ] ethylj-3-methyl-2-imidazolidinon
14,8 g (0,1 mol) chloridu 2-pyrrolidon:Nkarbonové kyseliny se rozpustí ve 20 ml absolutního dioxanu. Tento roztok se přikapává k roztoku 21,2 ' g (0,1 mol) l-[2-(l-piperaziny 1) ethyl ] -3-methy l-?-imidazolidinonu (připraví se podle postupu v příkladu 2a za přídavku l-methylímidazolidonu-(2) místo 1-n-tetradecylimidazolidonu-(2)) a 10,1 g _ (0,1 mol) triethylaminu v 50 ml absolutního dioxanu ze míchání a chlazení. Potom se reakční směs zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, zahustí a zbytek se rozpustí v trošce vody. Přídavkem' koncentrovaného louhu sodného se žádaná báze vyloučí jako olej. Olej se extrahuje 2krát methylenchloridem a spojené fáze se suší ' nad síranem sodným. Získá se 21 g (65 % teorie) surové báze, která se převede podle příkladu 3 na hydrochlorid ' a překrystaluje se z isopropanolu. Výtěžek 13,5 g (57,7 °/o teorie), teplota tání hydrochloridu 209 až 216 °C.
Příklad 20
1-(2-( l-Karbamoyl-4-piperaziny 1) -ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinon
K ·13,7 g (0,1 mol) fenylesteru kyseliny karbamidové a 21,23 g (0,01 mol) 1-(2-(1-piperazinyl) ethyl ] -3-methy 1-2--midazolidinonu (připraví se podle příkladu 19) se přidá 100 ' ml destilované vody a 2 h míchá při teplotě místnosti a potom se 2 h zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Po ochlazení se oddělí fenol a vodná fáze se zahustí. Oiejovitý zbytek ztuhne při roztírání s etherem·. Pevný produkt se odsaje a překrystaluje ze směsi octan/methanol (50:1). Výtěžek 13 g (50,9 o/o teorie). T. t. 140 až 142 OC.
Odpovídající hydrochlorid se získá následujícím způsobem: 5 g báze se rozpustí ve 200 ml acetonu a přidá se odpovídající množství HCl-etheru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek 4 g. Teplota tání 170 °C.
P ř í k 1 a d 2 1 l-[2-(--Monomethylkarbamoyl-4-pipěr aziny 1)-ethý 1)-3- -methyl-2-imidazolidinon
Roztok 9,3 g (0,1 mol) chloridu kyseliny monomethylkarbamidové v 50 ml absolutního dioxanu še přikapává za míchání a chla- zení k roztoku 21,6 g (0,1 mol) j[2-(l-piperazinyl) ethyl)-3-methy 12-imidazolidinonu (připraví se podle příkladu 19) a 10,1 g (0,1 mol) triethylaminu ve 150 ml absolutního dioxanu. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě ' místnosti a potom ještě 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se triethylaminhydrochlorid odsaje, promyje dioxanem a filtrát-se zphustí. Odparek se rozpustí v trošce vody a k tomuto roztoku se, přidá koncentrovaný louh sodný až do vyloučení olejovité báze. Extrahuje se 2kráť methylenchloridem, spojené methylenchloridové fáze se suší nad síranenj sodným a nakonec s.e odstraní methylenchlorid ve vakuu. Jako odparek se získá 27 g surové báze, která po krátké době krystaluje. Po překrystalování z octanu se získá 20 g báze. Výtěžek 74 % teorie. T. t. 111 až 112 °C.
Příprava hydrochloridu se provádí podle příkladu 20. Teplota tání hydrochloridu 179 až 182 °C (ze směsi ocíqn/methanol).
P ř í k 1 a d 2 2 , .
1- (2-( l-di-n-butylkarbamoyl-4-piperazinyl) ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 19 z ekvimolárních množství di-n-butylkarbamoyl chloridu, 1-(2- (1-plperazinyl) ethyl ] -3-methy 1-24midazolidínonu a triethylaminu v dioxanu. Teplota tání hydrochloridu 112 až 114 °C (z octanu).
P ř í k 1 a d 2 3
2- (2-(l-Methyl-2-oxo-
-imidazolidin-3-yl ] -ethylamino ] -ethylmočovina
18,6 g (0,1 mol) N-[2-(l-methyb2-oxo-imi- dazolidin-3-yl)ethyl Jethylendiaminu a 13,7 g (0,1 mol) fenylesteru kyseliny karbamidové se smíchají. Po krátkém čase nastane při samovolném zahřátí reakce. K dokončení reakce se ještě zahřívá 15 minut na vodní lázni . á potom se zředí cca 100 ccm vody. Potom se ochladí a vyloučený fenol se odsaje. Filtrát se k odstranění zbylého fenolu extrahuje etherem a potom se zahustí ve vakuu. Zůstane 19 g surové báze (82,9 % teorie).
Při přípravě maleinanu se 5 g báze rozpustí v 100 ccm absolutního acetonu a přidá se roztok přebytku kyseliny maleinové v absolutním etheru. K viskóznímu produktu, který se vyloučil přes noc, se přidá isopropylalkohol. Přitom vyloučený pevný maleinan se zahřívá pod zpětným chladičem s etherem, aby se odstranila zbylá kyselina maleinová, a po odsání se překrystaluje ze směsi aceton/methanol· T. t. 160 až 162 °C.
Analogicky byla připraven 3-[2-(l-methyl·
-2-ox o--micdazoli(din-3-y 1) ethylamino; ] propyl200165 močovina (citran, t. t. 113 až 115 °C) a N-2-
- '[ 2- (l-methyl-2-oxoimldazolidin-3-y 1) -ethylmethylaminoj-ethybN-methylmočovina.
P ř - í k 1 - a d 2 4
a)
1- (2-Hydríizinoethyl)-3-methyl-2-imidazolidinon .
K 81 g l-methyl-S-^-chlor-ethylimidazolidonu-(2) [0,5 mol) ve 300 ccm methanolu se přidá - 80 g hydrazinhydrátu (80%, 2 mol). Reakční směs se zahřívá - 5 h pod zpětným chladičem k varu a potom se methanol odstraní ve vakuu. Zbytek - se rozpustí ve vodě a reakční produkt se vyloučí koncentrovaným- hydroxidem sodným jako - olej. Oddělí se v dělicí nálevce a -rozpustí - v acetonu. Po vysušením nad K2CO3 a odtažení acetonu se zbytek extrahuje - etherem. - Spojené etherové fáze se odpaří a zbylý olej se frakcionuje ve vysokém vakuu. T. v.: 0,01 = 140 až 145 °C, nD 17 = 1,5080
Výtěžek 47 g.
b)
1-(2-( 1,5-Diazacyyiookftl-yl) - . -ethyl]-3-methyl-2- imidazolidinon
K roztoku 15,8 g l-2-hydrazlnoethyl-3-methyl-2-imidazolidinonu (0,1 - mol) ve 200 ccm ethanolu se přidá 40,2 g 1,3-dibrompropznu (0,2 mol) z 21,2 g -bezvodé sody (0,2 mol) z potom se zahřívá 8 hodin k varu. Po ochlazení asi na 0 °C se odfiltruje nerozpuštěná sůl a -filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje etherem, - aby se odstranily znečištěniny rozpustné v etheru. Zbylý l-[2-
- (l-methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl) ethyl ] 1,2-trtmethylenpyrazoliUiτliumbaomϊd se - potom převrství 20 - g amalgovaných - hliníkových - třísek - a -250 ccm etheru a - potom - se přidá - po - částech - za - 'chlazení - ledem - 40 ccm vody. Reakční směs - se nechá stát asi 48 hodin, nejprve -asi -při 0 °C. - Během - tohoto času se barevná - hnědá usazenina - stane téměř - bezbarvou. K reakční - směsi se potom přidá v přebytku asi při- 0°C - pevný KOH, organická fáze - se oddělí -a zbytek se několikrát extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se odpaří a - odparek frakcionuje ve vysokém vakuu. T. v. 0,01 -= 155 až 158 °C.
ni17 = 1,5160 '
Výtěžek 7,5 g. '
c)
1-(2-( l-Dlethylkzrbamoyi-l,5-dlzzacykiookt-5-yi) -ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon .
K roztoku - - 7,2 g l-[.2-(l,5-diazacyklnokt-1-yl]ethyi]-3-methyi-2-lmldaaoildlnonu [0,03 mol) a 3 g triethylaminu (0,03 - mol) - ve 100 ccm acetonu - se přidá - za studená 4,1 g - chloridu - kyseliny diethylkarbaminové (0,03 mol). Potom se- zahřívá 2 hodiny na parní láz u. Vyloučený triethylaminhydrochlorid se cdsaje z filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek' -se rozpustí v trošce vody, přidá se koncentrovaný NaOH z vyloučený olej se rozpustí 7 etheru. Po vysušení - nad K2CO3 -z -odtažen' etheru se zbylý olej - destiluje ve vysokém- vz kuu. T. v. 0,01 = 195 až 198 °C, výtěžek 6 g.
Příklad - 25
a) .
[ 2- (3-methyl-2-oxo--midazolidin-1-yl) -ethyl ] -ester p-toluensulfonové kyseliny
46,8 g (0,2 mol) - chloridu kyseliny toluensulfonové - z 28,8' g (0,2 mol) 1-(/hhydroxyethyl-3-methyl-2-imldazolidinonu [připraví se z l^-n^ěthyl-imidazolidonu-(2) z z ethyleno^idu) - se rozpustí ve - 100 ml chloroformu z přikape- se 35 -g (0,35 mol) triethylaminu. Teplota při tom stoupne - z teploty místnosti -na 30 °C. Míchá se tak - dlouho, až se vyloučí krystaly z směs je- kašovitá. Vyloučené krystaly se odsají, - filtrát zahustí, - přidá 150 . - ml benzenu - z protřese se - 150 ml vody. -Benzenová fáze se - vysuší nad síranem - - sodným - a . znovu zahustí. Zz chladu vykrystzluje -produkt, který se překrystaluje ze směsi 80 - . ml etheru z 5 ml acetonu. V ledničce vykrystáluje žádaná sloučenina. T. t. - 53 ' zž ' 55 ' °C. Výtěžek 22,4 g.
b)
1-.(2-( 1-Die.thylkar bamoyl-4- -piperazinyl) ethyl j-3-methyl-2--midazolidinon g (0,05 mol) - [2-(3-methyi-2-oxo-imldaaolldin-l-y^-ethyl-esteru - p-toluensulfonové kyseliny - - a 9 - g (0,05 mol) diethylkarbamoylpiperazinu (připraví se podle příkladu la) - se zahřívá ve 30 ml - toluenu -asi 6 - h - k ' varu. V reakční - směsi se vyloučí přes - noc - ochlazením mazlavé okrově - žluté - krystaly, které se přídavkem 100 ml - etheru - stanou - pevnými z vločkovitými. - Krystaly se odsají - a - promyjí 50 ml etheru.
Potom se - produkt rozpustí v 10 - ml 5N louhu sodného z vytřepe se 100 -ml benzenu. Benzenová fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným z zahustí v rotačním - odpařováku. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž hlavní - destilace probíhá - mezi - 169 z 174 °C při 0,004 mm.
Výtěžek 7 g (44,9 % teorie).
Příklad -26
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-2,5-dimethyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon
10,7 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoyl-2,5-dimethylpiperazinu (připraví se podle příkladu la) a 8,1 g (0,05 mol) l-methy--3-(3chlorethyl)limidazolidonl(2) (připraví se podle příkladu la) se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem s 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml absolutního dioxanu. Z ochlazené reakční směsi . se odsaje triethylaminhydrochlorid, promyje dio.xanem a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v trošce vody a přidá se konc. louh sodný až do vyloučení oleje. Tento se oddělí, rozpustí v methylenchloridu a suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový výtěžek 16,7 g = 98,2 °/o teorie.
Při přípravě ' hydrochloridu se rozpustí 16,6 gramu (0,049 mol) surové báze v absolutním etheru a za míchání a chlazení se přidá HC1-ether až do slabě kyselé reakce. Ether se sleje z mazlavě vyloučeného hydrochloridu a sůl se 2krát překrystaluje z acetonu. ' T. t. 171 až 176 °C.
Příklad 27
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-^-piperazinyl) ethyl ] -3-me.thyl-oktadecyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 1 z 20,1 g (0,05 mol) l-n-oktadecyl^- (^-dal í^i^e^tliyl) imidazolidonu-(2), 9 g (0,05 mol) n-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 mililitrech dioxanu. Výtěžek 21,8 g surové báze. Odpovídající hydrochlorid má teplotu tání 165 až 167 °C. Překrystaluje se ze směsi octan-methanol 20:1. Výtěžek 44,8 .% teorie.
PŘEDMĚT VYNALEZU
Claims (3)
1. Způsob přípravy nových cyklických derivátů močoviny obecného vzorce I, a jejich farmakologicky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že ee nechají reagovat v jakémkoliv sledu ekvivalentní množství sloučenin obecného vzorce II, III, IV a V,
Rž \
N—COY* (II) /
Rs kde znamená m 2 nebo · 3,
R přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,
Ri nasycený nebo ethylenicky nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkem, na který ‘jsou připojeny, znamenají pyrrolidinový, piperidinový, homopiperidinový nebo morfolínový zbytek, a
A je zbytek oběma atomy dusíku připojeného piperazinu, 1,,^-^(^ií^:z^(^c^i^;il^]^hBpitanu nebo 1,4- nebo 1,5-diazacyklooktanu nebo zbytek alifatického diaminu vzorce —Ν—Β—Ν—,
Rl Rs
H—A—H
X—R—X (ΠΙ) (IV)
Hn' \ / 1 (CH^ (V) přičemž ve vzorcích II, III, IV, V znamenají X, které mohou být ve vzorcích stejné nebo rozdílné, atomy halogenu nebo zbytky esterů kyseliny sulfonové, Y‘ znamená atom halogenu, alkoxyzbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyzbytek a m, R, Rl, Rž R3 a A mají stejný význam jako ve vzorci I za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě až do teploty varu rozpouštědla, a získaná . báze vzorce I se popřípadě přemění na farmakologicky vhodné soli s kyselinami nebo se získané soli těchto sloučenin přemění na volné báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IV a těch sloučenin obecného vzorce II, ve kterých Y‘ je atom halogenu, provádí za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla.
kde
B znamená polymethylenový řetězec s 2 až 3 atomy uhlíku a
Rá a Rs znamenají vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku,
200 16 5
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází z takových sloučenin vzorce II, III, IV a V, ve kterých je m číslo 2, Ri znamená nasycený nebo ethylenicky nenasy cený uhlovodíkový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, R2 a Rs alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a A piperazinový zbytek.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
DE2150438A DE2150438C3 (de) | 1971-10-09 | 1971-10-09 | Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CS200165B2 true CS200165B2 (en) | 1980-08-29 |
Family
ID=5821924
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CS726803A CS200165B2 (en) | 1971-10-09 | 1972-10-09 | Method of preparing novel cyclic derivatives of urea |
Country Status (31)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US3919233A (cs) |
JP (1) | JPS5728702B2 (cs) |
KR (1) | KR780000046B1 (cs) |
AR (1) | AR204390A1 (cs) |
AT (1) | AT315834B (cs) |
AU (1) | AU467578B2 (cs) |
BE (1) | BE789830A (cs) |
CA (1) | CA980774A (cs) |
CH (1) | CH586220A5 (cs) |
CS (1) | CS200165B2 (cs) |
CU (1) | CU33794A (cs) |
DD (1) | DD101159A5 (cs) |
DE (1) | DE2150438C3 (cs) |
EG (1) | EG11262A (cs) |
ES (1) | ES407203A1 (cs) |
FI (1) | FI57588C (cs) |
FR (1) | FR2157839B1 (cs) |
GB (1) | GB1359265A (cs) |
HK (1) | HK51777A (cs) |
HU (1) | HU165870B (cs) |
IE (1) | IE36716B1 (cs) |
IL (1) | IL40411A (cs) |
LU (1) | LU66250A1 (cs) |
NL (1) | NL7213559A (cs) |
NO (1) | NO137965C (cs) |
OA (1) | OA04193A (cs) |
PL (1) | PL89037B1 (cs) |
SE (1) | SE392896B (cs) |
SU (1) | SU505355A3 (cs) |
YU (2) | YU35365B (cs) |
ZA (1) | ZA726402B (cs) |
Families Citing this family (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
FR2328346A1 (fr) * | 1975-10-17 | 1977-05-13 | Thomson Brandt | Dispositif transcodeur de signaux de television en couleurs |
DE2837794A1 (de) | 1978-08-30 | 1980-03-13 | Asta Werke Ag Chem Fab | Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel |
JPS6042795B2 (ja) * | 1978-10-23 | 1985-09-25 | 日本新薬株式会社 | カルバモイルピペラジン誘導体 |
JPS56127369A (en) * | 1980-02-15 | 1981-10-06 | Mitsui Toatsu Chem Inc | Nevel piperazine compound, its preparation and utilization |
JPS58140078A (ja) * | 1982-02-16 | 1983-08-19 | Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk | メチル置換テトラヒドロ−2−ピリミジノン誘導体、その製法、その中間体及び該中間体の製法、並びに除草剤 |
JPS59176604U (ja) * | 1983-05-09 | 1984-11-26 | 株式会社 ケミカルマン | 溶剤回収用蒸留器 |
JPS60108304U (ja) * | 1983-12-23 | 1985-07-23 | 株式会社 ケミカルマン | 溶剤回収器 |
JPS60108302U (ja) * | 1983-12-23 | 1985-07-23 | 株式会社 ケミカルマン | 溶剤回収用蒸溜器 |
JPS60143801A (ja) * | 1983-12-29 | 1985-07-30 | Kemikaruman:Kk | 溶剤類の回収方法 |
US5399706A (en) * | 1993-03-02 | 1995-03-21 | H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. | Imidazolidinone diamine and derivatives thereof |
US5496907A (en) * | 1993-03-02 | 1996-03-05 | H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. | Wet adhesion monomers with ureido functionality and polymers prepared therefrom |
Family Cites Families (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US3374237A (en) * | 1965-05-21 | 1968-03-19 | American Cyanamid Co | 1-phenyl-3-(4-phenyl-1-piperazinoalkyl)-imidazolidinones and imidazolidinethiones |
DE1695897C3 (de) * | 1966-07-04 | 1979-02-15 | Takeda Chemical Industries Ltd | N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel |
CH541568A (de) * | 1970-12-07 | 1973-10-31 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten |
-
0
- BE BE789830D patent/BE789830A/xx unknown
-
1971
- 1971-10-09 DE DE2150438A patent/DE2150438C3/de not_active Expired
-
1972
- 1972-01-01 AR AR244518A patent/AR204390A1/es active
- 1972-09-19 ZA ZA726402A patent/ZA726402B/xx unknown
- 1972-09-19 IE IE1277/72A patent/IE36716B1/xx unknown
- 1972-09-20 CH CH1375872A patent/CH586220A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1972-09-21 AT AT812072A patent/AT315834B/de not_active IP Right Cessation
- 1972-09-22 IL IL40411A patent/IL40411A/en unknown
- 1972-09-22 AU AU47000/72A patent/AU467578B2/en not_active Expired
- 1972-09-30 ES ES407203A patent/ES407203A1/es not_active Expired
- 1972-10-02 CU CU33794A patent/CU33794A/es unknown
- 1972-10-03 US US294623A patent/US3919233A/en not_active Expired - Lifetime
- 1972-10-03 NO NO3522/72A patent/NO137965C/no unknown
- 1972-10-03 YU YU2484/72A patent/YU35365B/xx unknown
- 1972-10-05 OA OA54712A patent/OA04193A/xx unknown
- 1972-10-06 NL NL7213559A patent/NL7213559A/xx not_active Application Discontinuation
- 1972-10-06 SE SE7212933A patent/SE392896B/xx unknown
- 1972-10-06 HU HUAA713A patent/HU165870B/hu unknown
- 1972-10-06 GB GB4614172A patent/GB1359265A/en not_active Expired
- 1972-10-06 CA CA153,419A patent/CA980774A/en not_active Expired
- 1972-10-06 LU LU66250A patent/LU66250A1/xx unknown
- 1972-10-06 DD DD166078A patent/DD101159A5/xx unknown
- 1972-10-06 FI FI2770/72A patent/FI57588C/fi active
- 1972-10-06 PL PL1972158116A patent/PL89037B1/pl unknown
- 1972-10-07 EG EG406/72A patent/EG11262A/xx active
- 1972-10-07 KR KR7201506A patent/KR780000046B1/ko not_active Expired
- 1972-10-09 FR FR7235692A patent/FR2157839B1/fr not_active Expired
- 1972-10-09 JP JP10147872A patent/JPS5728702B2/ja not_active Expired
- 1972-10-09 SU SU1835805A patent/SU505355A3/ru active
- 1972-10-09 CS CS726803A patent/CS200165B2/cs unknown
-
1977
- 1977-10-06 HK HK517/77A patent/HK51777A/xx unknown
-
1979
- 1979-06-27 YU YU1527/79A patent/YU35594B/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
EP0563345B1 (en) | Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines | |
US4059621A (en) | Substituted benzamido propanolamines | |
US4202898A (en) | Method of treating anxiety and depression | |
NO155805B (no) | Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter. | |
CS227305B2 (en) | Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives | |
CS200165B2 (en) | Method of preparing novel cyclic derivatives of urea | |
EP0400661A1 (en) | Agents for treatment of brain ischemia | |
NO126734B (cs) | ||
US3974158A (en) | 2-(Substituted anilino)methylmorpholines | |
CS197300B2 (en) | Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et | |
US6028081A (en) | Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same | |
EP0612738A1 (en) | Diphenylpiperazine derivative and drug for circulatory organ containing the same | |
US4267328A (en) | 1-Phenylpiperazines | |
US4064245A (en) | N-Phenoxyphenyl-piperazines | |
US2794810A (en) | Aminoalkyl cycloalkylcarbamates | |
DK166022B (da) | Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning | |
US3282942A (en) | Substituted cycloalkanoindoles | |
CA1080219A (en) | Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof | |
CS214759B2 (en) | Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid | |
US2618640A (en) | Certain amino hydrocarbon sulfones and process of preparation | |
CS249503B2 (en) | Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production | |
DK166497B1 (da) | Ammoniumsalte afledt af hexahydrodibenzooeb,eaaoe1,4aadioxin samt mellemprodukter | |
CA1041098A (en) | 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives | |
JPS6130668B2 (cs) | ||
CS209918B2 (en) | Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles |