CS200165B2 - Method of preparing novel cyclic derivatives of urea - Google Patents

Method of preparing novel cyclic derivatives of urea Download PDF

Info

Publication number
CS200165B2
CS200165B2 CS726803A CS680372A CS200165B2 CS 200165 B2 CS200165 B2 CS 200165B2 CS 726803 A CS726803 A CS 726803A CS 680372 A CS680372 A CS 680372A CS 200165 B2 CS200165 B2 CS 200165B2
Authority
CS
Czechoslovakia
Prior art keywords
formula
mol
diethylcarbamoyl
compounds
methyl
Prior art date
Application number
CS726803A
Other languages
English (en)
Inventor
Rolf Rebling
Klaus Pressler
Juergen Potel
Original Assignee
Rolf Rebling
Klaus Pressler
Juergen Potel
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rolf Rebling, Klaus Pressler, Juergen Potel filed Critical Rolf Rebling
Publication of CS200165B2 publication Critical patent/CS200165B2/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/34—One oxygen atom
    • C07D239/36—One oxygen atom as doubly bound oxygen atom or as unsubstituted hydroxy radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/04—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D233/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D233/30—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D233/32—One oxygen atom
    • C07D233/36—One oxygen atom with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms, attached to ring nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Description

Vynález se týká způsobu přípravy nových cyklických derivátů močoviny obecného vzorce I,
kde znamená m 2 nebo 3, R přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku, Ri nasycený nebo ethylenický nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, Rz a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku nebo společně s dusíkem, na který jsou připojeny, znamenají pyrrolldonový, piperidinový, homopiperidinový nebo morfolinový zbytek, a A je zbytek oběma atomy dusíku připojeného piperazinu, 1,4-diazacykloheptpnu nebo 1,4- nebo 1,5-diazacyklooktanu nebo zbytek alifatického diaminu vzorce
—N—Β—N—,
R4 R5 kde В znamená polymethylenový řetězec s 2 až 3 atomy uhlíku a Rd a Rs znamenají vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, a jejich farmakologicky vhodných solí s kyselinami.
Zbytek piperazinu je s výhodou nesubstituovaný nebo jednou nebo vícenásobně substituovaný s výhodou 1 nebo 2 methylovými nebo/a ethylovými skupinami; jiné zbytky A jsou s výhodou nesubstituovány.
Nové sloučeniny obecného vzorce I a jejich soli se připraví způsobem podle vynálezu, jehož podstatou je, že se nechají reagovat v jakémkoliv sledu ekvivalentní množství sloučenin obecných vzorců II, III, IV a V,
Rz ^N—COY‘ /
Rs (П)
200185
H—A—H
X—R—X (III) (IV)
(V) přičemž ve vzorcích II, III, IV a V znamenají X, které mohou být ve vzorcích stejné nebo rozdílné, atomy halogenu nebo zbytky esterů kyseliny sulfonové, Y* znamená atom ' halogenu, alkoxyzbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyzbytek a m, R, Ri, Rz, R3 a A mají stejný význam jako vé vzorci I, za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě až do bodu varu rozpouštědla a získaná báze vzorce I se popřípadě přemění na farmakologicky vhodné soli ' s. kyselinami nebo se získané soli těchto - sloučenin přemění na volné báze.
Nejprve se nechají reagovat sloučeniny vzorce II a III na sloučeniny vzorce VI,
Rz \
N—CO—A—H (VI) /
Rs sloučeniny vzorce IV a V na sloučeniny vzorce VII,
O Á X-R-nn-r.
X / 1 (Ctytn, (Vlf) a potom se nechají reagovat sloučeniny vzorce VI a VII na sloučeniny obecného vzorce I. Dále - se mohou nechat reagovat sloučeniny vzorce IV a V jako dříve na sloučeniny vzorce VII, sloučeniny vzorce VII a III na sloučeniny vzorce - VIII
(vtit) a sloučeniny vzorce VIII a II se nechají reagovat na sloučeniny obecného vzorce I. Dále se mohou nechat reagovat jako dříve sloučeniny vzorce II a III na sloučeniny vzorce VI, sloučeniny vzorce VI a IV na sloučeniny vzorce IX
Rz \
N—CO—A—R—X (IX) / '
R3 a sloučeniny vzorce IX a V se nechají reagovat na sloučeninu obecného vzorce I. Konečně se může postupovat tak, že se nejprve sloučeniny vzorce III nechají reagovat - na sloučeniny vzorce X
H—A—R—X ' ' . (X) a - buď se nechá reagovat tato sloučenina vzorce X se sloučeninou vzorce II na sloučeniny vzorce IX a ' . tato sloučenina vzorce IX se sloučeninou vzorce V jako dříve na sloučeniny obecného vzorce ' I, nebo se nechají reagovat sloučeniny vzorce X se sloučeninou vzorce V na sloučeniny vzorce VIII a tyto sloučeniny vzorce VIII jako dříve se sloučeninami vzorce II na sloučeninu obecného vzorce I. Sled - reakcí, tj. spojení jednotlivých molekulových částí, není podstatný. - Způsob příprávy sloučenin obecného vzorce I vždy zahrnuje tři reakční stupně.
Ve výše - uvedených vzorcích znamenají X, které mohou býh stejné nebo rozdílné, zbytky reakce schopných esterů, s výhodou atomy halogenu nebo/a zbytky esterů sulfonové kyseliny, Y‘ atom halogenu nebo nízký alkoxyzbytek nebo fenoxyzbytek, - s výhodou atom halogenu, a m, R, Ri, Rz, R3 a - A mají stejný význam jako ve vzorci I.
Způsob podle vynálezu se s výhodou provádí v organickém inertním rozpouštědle, s výhodou v - etheru, jako' - dioxanu, nebo - v aromatickém uhlovodíku, jako benzenu, toluenu nebo xylenu. Jako zásadité kondensační - činidlo se použije s . výhodou terciární amin nebo derivát alkalického kovu, jako uhličitan draselný. Obzvláště výhodný je triethylamin. Také se mohou nejprve vytvořit soli, např. soli alkalického kovu výchozích produktů, např. sloučenin vzorce V reakcí s amidem nebo hydridem alkalického kovu. Může se - však také pracovat -bez- kondenzačního činidla, přičemž se získají v posledním stupni ihned soli sloučenin obecného - ' vzorce I. Způsob - podle vynálezu se provádí při zvýšené teplotě, obzvláště při teplotě varu rozpouštědla. S výhodou se použijí ekvimolární množství reakčních - složek.
Jako sloučeniny vzorce III, ve kterých A jsou cyklické zbytky, se s výhodou použijí takové deriváty, ve kterých je jeden z obou atomů dusíku kruhu substituován lehce znovu odštěpitelnou skupinou, obzvláště alkoxykarbonyl-skupinou, aby se žádané mezipro200165 dukty vzorce VI, VIII.: nebo X získaly v pokud možno čisté formě a . vysokém výtěžku. Tento reakční produkt se potom podrobí alkalické hydrolýze alkoholickým roztokem louhu draselného a tak se uvolní druhý atom dusíku. Tak se mohou připravit meziprodukty obecného vzorce VI např. z mono-N-karbalkoxypiperazinu a popřípadě substituovaných chloridů kyseliny karbamidové a následující alkalickou hydrolýzou reakčního produktu alkoholickým louhem draselným.
Sloučeniny, ve kterých A znamená zbytek alifatického diaminu s otevřeným řetězcem, se mohou získat tak, že se použije alkylen, diamin vzorce . III v přebytku (čtyřnásobné množství vypočítaného). Se, značným přebytkem diaminu se získají žádané meziprodukty v dobrých výtěžcích.
Meziprodukty obecného vzorce IX se mohou připravit např. také reakcí sloučenin obecného vzorce VI s ethylenoxidem a následující výměnou hydroxysloučenin halogenem nebo zbytkem esteru kyseliny sulfonové.
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce I se mohou získat jako. volné báze nebo jako - fysiologicky vhodné adiční soli s’ kyselinou, jako např. hydrochloridy, malelnany . nebo citrany. .
Sloučeniny podle vynálezu obecného vzorce' I se vyznačují antimykotickým a antiviB rosním účinkem při velice nepatrné toxicitě a dobré snášenlivosti. Jako antivirosní látky se ’ mohou použít proti DNS- a RNS-viru u lidí a zvířat. Mohou se podávat buď orálně, jako dražé, tablety nebo kapsle, nebo parenterálně, nebo zevně jako masti, spray apod. Oproti dříve známým produktům se vyznačují současným účinkem proti DNS- a RNS-viru a skutečností, že se - mohou použít k terapii jak krátce před infekcí, tak také po infekci.
Zkoušení antivirczní látky se může provádět technikou tkáňové kultury nebo pomocí pokusů na zvířatech. V tabulce 1 jsou uvedeny pro sloučeniny obecného vzorce I ve sloupci ' „virová inhibice“ výsledky obou technik:
: 1.
Plotnová zkouška ' na tkáňové kultuře při infikování fibroblastosní tkáně kuřecího embrya -virem atypického drůbežího moru (NDV).
2.·
Potlačení onemocnění po infekci myší virem chřipky.
i
-Η
Tabulka I
in O) co 0 oo LD
00 co co CD
rH I rH | rH I rH I rH | rH I
1 1 CO 1 oo 1 1 ID 1 CM
00 r>. o co co co
r-l rH rH rH rH rH
CM CM CM
CM
CM CM
со CO
CM CM
Příklad Rl R2 R3 A R m Teplota tání Virová + pokus na myši (°C) inhibice proti tkáňová chřipkovému , - . kultura proti viru
NDV-virus + + + + + +
’ф O O0 tx CD OO tx CM
CD 00 ’Ф ’ф CM 'Φ OO CD
rH I r- I rH I rH - 1 rH I rH I rH I rH 1
0 l CD ID 1 ID 1 ’ф 1 tx 1 LO 1 co
CD tx <φ M CM •φ OO CD
rH rH rH t—I rH r—I rH rH
CM co CM CM CM í CM CM CM
1 I I 1 I ho 1 1 1
1 Ol 1 Ю Ol Ol 1 o- -Ο- — Д Ol OJ
ι
OJ OJ CM Ol Ol 1 Ol Ol
E к к X я OJ E
и CJ cj CJ ω CD CD
*—' . '—* —' CJ
B? | Я I [ [ 8 8
X ю E 1 to bO to rc X
Д 3 я к X ni Й,
CJ CJ CJ CJ CJ CJ . CD CJ
ϋ i Я я
co
rH CM ’Ф
yH rH . ( rH
tx
LO
CD
4- žádná inhibice: ( silná inhibice: 4—f200165
Pro 1-(2-( l-diethylkarbamoyl-4-piperazin V) ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidionhydrochlorid (příklady 1 · a 2) jsou uvedeny pří experimentální zkouškce protivirosního účinku následující výsledky:
1.
Inhibice viru při zkoušce v tkáňové kultuře na plotnách.
současně lh 2h 3h 4h současně lh 2h 3h
kontrola 75 57 75 81 100 100 95 100 100
1 y/ml 5 18 32 31 44 ./. 19 6 30
2 χ/ml 15 4 10 9 ./. 13 ./. 6
2.
Ovlivnění infekce myší způsobené chřipkovým virem (Až) Hongkong-virus, RNS-virus).
Přídavek ředicích látek (báze) po' infekci tkáně virem podle časů uvedených v tabulce. Odstranění látky výměnou živného roztoku po 3 až 4 hodinách.
% ploten v podmínkách viros (střední hodnota) Herpes-virus (DNS-Vir.) Coxsackle-Virus (RNS-Vir.)
Dávkování: 10 mg/kg (báze). Údaj ochran· ných kvocientů (%), zjištěn z kvocientů o chraného indexu K a LDso (I Dso) kontroly.
Současně h po inf.
h po inf.
LDso LD50 LDso % 33 % 33 %
3.
Lokální léčení onemocnění ' způsobeného Vaccinia-virus (DNS-virus) na kůži u králíka (2 zvířata/skupina).
LDso LDoo DDso % 33 % 16 %
Počátek terapie po úplném vytvoření neštoviček 9. den po infekci při denním jednorázovém potírání 0,005% účinnou látkou . (9. až
13. den po infekci).
den 9 síla (%) napadení neštovicemi
11 12 13
Kontrolní skupina 100
100 75 léčená skupina
100 63
38 12,5
Následující příklady osvětlují přípravu sloučenin obecného vzorce I a meziproduktů.
Přikladl
a)
N-Diethylkarbamoylpiperazin
226 g (1,43 mol) monokarbethoxypiperazinu a 144,5 g (1,45 mol) triethylaminu se rozpustí v 850 ml suchého dioxanu. Potom se přikapává během 2 hodin za míchání a chlazení 194 g (1,43 mol) chloridu kyseliny diethylkarbamidové. Potom se ještě míchá 1 holinu při teplotě místnosti a 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se vyloučený triethylaminhydrochlorid odsaje, promyje dioxanem, filtrát se zahustí ’ a odparek se destiluje · za sníženého tlaku. Získá se N-karbethoxy-N^dlethylkarbamo yl)piptrazin (t. v. 0,2 153 až ' 155 °C), který se zahřívá v abs. alkoholickém roztoku louhu draselného (177 g KOH v 1000 ml abs. ethanolu) za míchání 15 h k varu. Potom se 0chladí, odsaje se vyloučený uhličitan draselný, promyje absolutním ethanolem a filtrát se , zahustí. Žlutý zbytek se rozpustí v 5N NaOH a potom se dvakrát extrahuje etherem. Etherový roztok se vysuší nad bezvodým síranem sodným, ether se odtáhne · a kapalný zbytek se dvakrát frakcionuje za sníženého tlaku ve vakuu olejové vývěvy. Získá se 169,5 gramu (=' 64 % teorie) N-(diethylkarbamoyl)~piperazinu; t. v. 0,01 103 až · 108 °C.
b) [ 2- (l-Diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidmon
57,5 g (0,31 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu a 106,9 g (0,31 . molu) l-n-tetradecy!^
- (/J-chlorethyl Jimidazolidonu- (2) (připraví se z ' l-n-tetradecylimidazolidonu-(2) a 1-chlor-2-bromethanu nebo ethylenoxidu 1 a následující výměnou hydroxylové skupiny chlorem pomocí thionylchloridu vchloroformu] se zahřívá 8 hodin s 31,4 g (0,31 mol) triethylaminu v i 300 ml dioxanu pod zpětným . chladičem k varu. Z ochlazené reakční směsi se odsaje vyloučený ' triethylaminhydrochlórid, . promyje dioxanem a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí ve 400 ml methylenchloridu, tento roztok se promyje několikrát 400 mililitry vody a suší nad bezvodým síranem sodným. Po odtažení rozpouštědla se získá tmavý o'lej. Surový . výtěžek 134 g (87,6 % teorie) nD 21: 1,4890.
Hydrochlorid 1-(2-( l-diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-tetradecy 1-2-imidazolidinonu se získá, když se k roztoku 133 g (0,27 mol) surové báze v abs. etheru přidá po kapkách vypočítané množství HC1-etheru, avšak jen do právě kyselé reakce. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z 360 ml směsi aceton/alkohol (5:1). Teplota tání 158 až 164 °C. . Výtěžek 83 g (58 procent teorie).
Ještě čistší produkt se získá, když se z hydrochloridu vysráženého HChetherem znovu získá báze a s touto še provede jedno frakcionované vysrážení hydrochloridu v etheru HCl-etherem. Tímto způsobem se získá hydrochlorid, který se překrystaluje ze směsi aceton/ethanol (5:1) a má teplotu tání 162 až 165 °C.
/ Příklad 2
a)
1-(2-( 1-Piperazinyl )-ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
104 g (0,3 mol) l-n-tetradecy--3-(?-chlorethyl)imidazolidonu-(2) (připraví se z 1-ntetradecylimidazolidonu-(2) a ' l-chlor-2-bromethanu), 47,5 1 g (0,3 mol) monokarbethoxypiperazinu a 30,5 g (0,3 mol triethylaminu se rozpustí ve 200 ml dioxanu a zahřívá se za míchání 8 hodin k varu. Vyloučená sůl (triethylaminhydrochlorid) se odsaje, filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v roztoku 37 g (0,66 mol) hydroxidu draselného ve 200 ml abs. ethanolu a potom se zahřívá 20 hodin k varu. Vyloučený uhličitan draselný se odsaje, filtrát se zahustí, zbytek se rozpustí v methylenchloridu a několikrát promyje vodou. Roztok se vysuší nad síranem sodným, filtruje a methylenchlorid se oddestiluje. Zůstane tmavěhnědá, mastná hmota (výtěžek 81 g =' 68,5 . % teorie), která se může čistit přes dihydrochlorid, že se surová báze rozpustí v abs. .etheru a za míchání a chlazení se přidá HCl-ether až do· slabě kyselé reakce. Vyloučená mýdlovitá sůl (dihydrochlorid) se překrystaluje ze směsi aceton/ /ethanol (výtěžek: 27,5 g — 35% teorie), t. t. 176 až 250 °C. Z dihydrochloridu se uvol10 ní báze 2n roztokem hydroxidu draselného a rozpustí v methylenchloridu. Po vysušení tohoto roztoku se rozpouštědlo odtáhne. Získá se, 22,7 g (98 % teorie) 1-[2-(1-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-tetr adecyl-2-imidazolidinonu, který se nechá reagovat jak uvedeno dále.
b)
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinon
Rozpustí se 39,5 g (0,1 mol) l^-[2-(l^-^j^i^perazinyl) ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinonu (viz příklad 2a) a 11,1 g (0,11 mol) triethylaminu v 100 ml dioxanu a přidá se po kapkách 14,9 g (0,11 mol) chloridu kyseliny diethylkarbamidové.
Potom se reakční směs zahřívá ještě 6 hodin pod zpětným chladičem k varm Ochlazená reakční směs se dá do vody a několikrát extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se několikrát promyjí vodou a potom se suší nad síranem sodným. Po odtažení rozpouštědla se získá 40 g surové báze (80,9 % teorie).
Odpovídající hydřochlorid se získá tak, že se k roztoku 39,5 g (0,08 mol) výše uvedené surové báze v abs. etheru přidá po kapkách vypočítané množství HCHetheru, však jen do právě kyselé reakce. . Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje ze směsi aceton/ethanol.
Teplota tání: 158 až 164 °C.
Výtěžek: 18 g (42,4 % teorie).
P ř í k 1 a d 3
1-(3-( l-diethylkarbamoy 1-4-piperazinyl) propyl ] -3-n-tetradecyl-2-iinidazolidinon
18,0 g (0,05 mol) l-n-tetradecyl-3-(/-chlorpropyl)imidazolidonu-(2) (připraví se z ekvivalentních množství l-chlor-3-brompropanu a l-n-tetradecyl-imidazolidonu-(2) a 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu (připraví se podle příkl. la) se zahřívá 6 hodin pod zpětným chladičem .s 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Ochlazená reakční směs se dá do vody a 2X extrahuje methylenchloridem. Spojené fáze se 2X promyjí vodou, methylenchloridový roztok se vysuší nad síranem sodným a rozpouštědlo se úplně odstraní za sníženého tlaku. Získá se 23,5 g (95 % teorie) surové báze.
Odpovídající hydřochlorid se získá následujícím způsobem:
K 23,4 g (0,046 molu) olejovité surové báze, rozpustné v abs. etheru, se přidá za míchání a chlazení HCllether až do slabě kyselé reakce. Vyloučená sůl se 2 X překrystaluje v octanu. Získá se 10 g hydrochloridu 1- [ 3- (diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) propyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinonu (40 % teorie). T. 1162 až 169 °G.
Podobným způsobem byly připraveny následující sloučeniny:
1-(2-(lmorf olinrkarbonyl-4-piperaziny 1) -ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imldazolidinonhydrochlorid, t. t. 182 až 188 °C,
1-[ 2-[l-diet^i^y^lk^a^i^l^č^n^c^yll-^4-piperazinyl) -ethyl ] -3-alyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, 11. 167 až 169 °C,
1-(2-( l-diethylkar bamoyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-oleyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, t. t. 155 až 158 °C,
1-[ 2-(l-diethylkarbamoyl-4-piperaziny 1) -ethyl ] -3- (114-dimethylpentyl) -2limidazolidinonhydrochlorid, t. t. · 179 až 182 °C,
1- [ 2- [ l-diethylkarbamoyl-4piperazinyl) -ethyl ] -3-terc.butyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, 1 t. 207 až 212 °C, l-[ 2- (l-diisopropylkarbamoyl^piperazinyl ] -ethyl ] -3-n-tetradecyl-2-imidazolidinonhydrochlorid, t. t. 217 až 219 °C.
Příklad 4
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl) -ethyl] -3-n-dodecyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 z l-n-dodecylimidazolidonu-^)-ethylenoxidu, piperazinu nebo N-karbethoxypiperazinu a diethylkarbamoylchloridu, a to v posledním stupni· z 15,8 g (0,05 mol) l-n-dodecyl-3- (/ř-ctLloretJhy!) imidazolidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamrylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek 22 g (94,4 % teorie) surová báze.
Odpovídající hydrochlorid se může připravit reakcí 21,9 g (0,04 molu) surové báze s HCl-etherem až po · slabě kyselé reakce, analogicky podle příkladu 3. Po překrystalování ze 600 ml octanu má · teplotu tání · 165 až 168°C. Výtěžek 16 g (67 % teorie).
P ř í k 1 a d 5
1-(2- ( l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-n-decyl-2-imidazrlidinon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 v posledním . stupni ze 14,4 g (0,05 mol) l-n-decyl-3- ( ,3-сЫогеШу1 ) ímidazolidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) tríethyl12 aminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek 21 g (95,5 % teorie) surové báze. Meziprodukty se připraví podle popsaných postupů.
Odpovídající hydrochlorid získané báze se získá reakcí 21,0 g surové báze s HCl-etherem až dr slabě kyselé reakce analogicky podle příkladu 3. Pr překrystalování ze ·600 mililitrů octanu má teplotu tání 167—169 °C. Výtěžek 15 g (65,8 % teorie).
Příklade
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl)-ethyl ]-3-n-hexadecyl-2-imidazolidlnon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 18,6 g (0,05 mol) l-n-hexadecyl·^- (β-chlorethyl) imidazrlidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) · N-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mrl) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek: · 20 g mýdlovité pevné surové báze (76,6 % teorie).
Odpovídající hydrochlorid se získá reakcí 19,8 g surové báze s HClletherem analogicky podle příkladu 3. Pr překrystalování z octanu má teplotu tání · 160 až 164 “C. Výtěžek 14 g (66 °/o teorie).
Příklad 7 (
1-(2-( 1-di-n-pr opylkarbamoyl-4-píperazinyl) -ethyl ] -3-n-tttradtcyll2-imidazoИdinrn
Tatr báze se připraví analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 17,2 g (0,05 mol) 1--n^-^i^'tr adecy 1-3- (β-chlor ethyl.) imidazolidonu-(2), 10,7 g (0,05 mrl) · N-di-n-propylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 · mol) triethylaminu v 50 ml dirxanu. Výtěžek: · 25 g olejovité surové báze (95,7 % teorie).
Odpovídající hydrochlorid se získá reakcí 25 g surové báze · s · HClletherem analogicky podle příkladu 3. Pr dvojnásobném překrystalování z octanu · má teplotu tání 131 až 136 · °C. Výtěžek 9 g (33,6 % teorie).
Příklade
1-[ 2- (l-Diethylkarbamryl-4-piper azinyl) -ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinonhydrochlorid g l-[2-[l-piperazinyl--elhy]l-3-methyIl ^--midazolidinonu (přpraví se reakcí ekvivalentních množství 3-methylimidazrlidonu-(2) a ethylenoxidu, přeměnou /?-hydroxyethylové sloučeniny na /^--^l^l^l^^ethylovru sloučeninu, reakcí vzniklého l-(3-chlortthyl)-3-mtthylimidazolidonu-·(2) s N-mrnrkarbtthoxypiptrazintm a · · odštěpením karbethoxyskupiny se rozpustí ve 100 ccm · acetonu a pr přídavku 9,59 g chloridu, diethylkarbamidové kyseliny se zahřívá 6 hrdin prd zpětným chladičem k varu. Při ochlazení se vyloučí reakční produkt jako hydrochlorid.
01 6' 5
Odsaje se a čistí se překrystalováním z acetonu. 'Teplota . tání 184 . až 185°C. Výtěžek:
12.5 g (51 % teorie).
P ř í k 1 a d . 9
1-[ 2- (l-Diethylkarbamoyl-4-4-piperazinyl)-ethyl ]-3-n-hexyl-2-imidazolidinon
Tato báze se připraví . analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 11,6 g (0,05 mol) l-n-hexyl-3- (j3-čhlorethyl)ímidazolidonu-(.2 ),-9)3 g (0,05-mol)'.N-děelhylkabbamoylpiperazinu . á 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek Í8 g olejovité surové báze (94,2 % teorie).
Odpovídající hydrochlorid se získá reakcí
17.6 g (0,046 mol) -surové báze s HCl-etherem analogicky podle příkladu 3, Získaný hydrochlbrid se překrystaluje z cca 60 ml octanu a má teplotu tání 176 až 179 °C. Výtěžek: 11 g (57,2 °/o teorie).
Pří к ladl-o1- (2- (l-Dle'thylkarbamoyl-4á-píperazinyipethyl ]-3-noktyl-2-imidázolidinon
Tato báze se získá analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 13,0 g (0,05 mol) l-moktyl-S- (β-chlorethyl) imidazolidonu-(2), 9,3 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) tritthylaminu v 50 ml dioxanu. Výtěžek 18,5 g olejovité surové báze (90,2·· % teorie). .
Odpovídající hydrochlorid -se získá . reakcí
18,5 g (0,045 mol) surové báze s HCl-etherem až do slabě kyselé reakce '..analogicky podle příkladu 3. -Po překrystalování z 600 ml .octanu má teplotu tání 173 až ' 176' °C. ' Výtěžek 14 g (69,6 % .teorie).
Přiklad 11
1- [ 3- (l-Diethylkarbamoyl-4-piperazinyl) -propyl ] -3-me thyrperhydro-2-pyrimidon
9,25 g (0,05 mol) ditthylkarbamoylpiperazinu (připraví se podle příkladu la) še rozpustí ve 100 ml dioxanu a po přídavku . 9,5 g (0,05 mol) l-methyL·3-(7-c:hlorpropyl)hexahydropyrlmidin-2-onu m -5 g (.0,05 mol) triethylaminu ' se vaří 5 hodin pod zpětným chladičem. Po ochlazení se odsaje vyloučený trlethylaminhydrochlorid a dioxan se oddestiluje na parní lázni. ' Zbytek se frakcionovaně destiluje ve vysokém vakuu. Získá se ' 13,5 gramu (71,8 % . teorie) 1-(.3-(..di-ethylkarbamoyl-'4-piperazinyl) propyl ] -3-methylperhydro-2-pyrimidlnonu, t. v: .o,oo 185 až 190 °C.
Odpovídající hydrochlorid se získá následujícím způsobem: 10 g získané báze se rozpustí ve 150 ml absolutního etheru a přidá se za chladu vypočítané množství' HCl-ethe- ru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje ' a rozpustí v cca 100 ml vysušeného .acetonu. Tento roztok se zahustí na polovinu objemu. Při ochlazení ve směsi led-kuchyňská sůl krystaluje hydrochlorid. Po odsání se promyje etherem a ve vakuové sušárně se suší při 120 °C. Teplota tání 179 až 180 °C.
Přík1 ad 12 .
1-[ 2- (l-dimeth^ylka^i^t^a^n^o^y^l^-ď-piperazinyl)-ethyl ]-3-n-tetradecyl^-imidazolidinon
Báze se 'získá analogicky podle příkladu 3 v posledním stupni z 17,2'g (0,05 mol) 1-n-tttradtcyl-3- ((?-сЬ1оггП1у1) imidazolidonu- -(2) (připraví se z 1-n-tetradecylimidazolb drnu-(2) a l-chlor^-bromethanu), 7,9 gramu (0,05 mol) N-dimethylkartamгylpiptrazinu (připraví se ' z chloridu kyseliny dimethylkarbamidové a N-monoka.rbtthoxypiperazinu a následujícím odštěpením karbethoxyskupiny ' podle postupu v příkladu la) a 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml ' dioxanu za 'následujícího vzniku hydrochloridu. Teplota tání 145 až 148 °C.
P ř í k 1 a d 1 3 .
a)
1-[ 2-(l-Diethylkarbamoyl-4-Jchlorethylpiptrazi.n, g (0,02 mol) ditthylkarbamoylpiptrazlnu (připraví se podle příkladu la) se rozpustí ve 100 ccm methanolu a 2 hodiny se uvádí při teplotě místnosti ethylenoxid. Potom se oddestiluje na parní lázni methanol a odparek se fr.akcionuje ve vysokém vakuu. T. v. o.oi 130 až 135 °C. Výtěžek 27 g.
g (0,1 mol) získaného 1-diethylkarbamoyl-4-lí--ooyethylpiperaziml se rozpustí ve . 150 ccm chloroformu a uvádí se až dr nasycení HC1' Přitom se vytvoří hydrochlorid výše získané báze. Prtrm se za chladu přikapává při teplotě cca—5 °C 12 . g (0,1 mol) thirnylchloridu a reakční směs se zahřívá 2 hodiny -к varu. Po oddestilování chloroformu se odparek obsahující l-ditthylkarbamoyl-4-/;i-hhlortthylpiptrazinhydrrhhlorid dále zpracuje. l-Diethylkarbamoy--4-/-'-chlorethylpiperazin se získá z hydrochloridu uvolněním báze koncentrovaným louhem sodným, rozpouštěním v etheru a odtažením rozpouštědla.
b) l-[2- [ l-Diethylkar-bamoyl-4-piperazinyl]-ethyl]-3-l -methyl-2-imidazolldmrn g (0,05 mol) l-mtthylimidazrlidonu-(2) se rozpustí ve 250 . ml absol. dioxanu a po přídavku 2 g (0*,05 mol] amidu sodného se zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem k varu. Potom se reakční směs ochladí - a přidá se 11,7 g (0,05 mol) l-diethylkarbamoyl-4-3-chlorethylpiperazinu. Zahřívá se dalších 5 hodili pod zpě.tným chladičem k varu, po ochlazení se odsaje vyloučený chlorid sodný a filtrát se zahustí ve vakuu na ’ parní lázni. Odparek se rozpustí ve 200 . ccm absol. etheru a za studená se přidá vypočítané množství HCl-etheru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje se z acetonu s troškou methanolu. Teplota tání 184 až 185 °C. Výtěžek 2,5 g (14,4 - % teorie).
Tsplota maleinanu 106 až 110 °C ( - octanu).
Teplota tání citranu 62 °C za vzniku bublinek (ze směsi aceton-methanol 10:1).
Příklad 14
1-(2-( УlDiethylkarramcУol-4l -perhydrodiazepinyl·) ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinonhydrochlorid
Příprava je v posledním stupni analogická jako v příkladu 8 z 4,5 g (0,02 mol) 1-(2-(1perhydrodiazepinyl) ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinonu -a 2,7 g (0,02 ’mol) chloridu ' diethylkarbamidové kyseliny ve 100 ml acetonu. Teplota tání 145 až 147 °C (z acetonu a trošky methanolu). Výtěžek 3 g (41,7 % teorie).
Analogicky se připraví odpovídající perhydrodiazocinsloučenina.
P ř í k 1 a d 1 5
1- [ 2- (l-Piptridmokarbamryl-4l -piper azinyl)-ethyl ]-3-n- '
-tet‘radecyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 3 z 20,3 g (0,1 - mol) piperidinlN-karronylpiperazinu, 34,4 g . (0,1 mol) Уlnltetгadecyl-3l (-Jchlorethy!) imidazolidonu-(2) a 10,2 g (0,1 - mol) .triethylaminu ve 100 ml absolutního dioxanu. . Výtěžek 45,8 g - (90,5 % teorie) surové báze. ;
Odpovídající hydrochlorid se získá analogicky podle příkladu 3. . Po překrystalování z octanu s troškou ethanolu (30:1) má teplotu tání 185 -až 187 °C. (Výtěžek 70 % teorie).
Příklad 16
1- [ 2- (ÍlHtxamethylenimmokarbonyl-4-piperazinyl) -ethyl] -3-n-. -tetradecyl-2-imidazolidinrn
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 3 z 53,8 g'(0,25 mol) hexamethyleniminrkarbonylpiperazinu, 86,3 g (0,25 mol) l-n-tetaadeyyl-3([/-chlorethyl)imidazrlidonul(2) a 25,3 g - (0,25 mol) triethylaminu ve 250 ml abs. dioxanu. Výtěžek 107 g (82,3 - % teorie) surové báze, překrystaluje se - z petroletheru. Teplota tání 46 ’ až 48 °C.
Odpovídající hodrrchlrrid se připraví analogicky podle příkladu 3 z 39 g získané báze. Po překrystalování z acetonu s troškou alkoholu - (25:1) má teplotu tání 190 až 192 stupňů Celsia. Výtěžek 35 g (84 % teorie).
Příklad 17
1-(4-( Í-Diethylkarbamoyl-4-piperaziny i) -ethy 11-3; ' lmethyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 3 z 5 g - (0,026 mol) Í-methyl^- (ω-chÍrt-n-butyÍ Jimidazolidonu-(2), 4,7 g (0,026 mol) diethylkarbamoylpiperazinu a 2,6 - g (0,026 molu) triethylaminu v - 50 ml absolutního dioxanu. - Teplota varu 190 až 195°C/0,01 mm. Teplota tání hydrochloridu 124 až 126 -°C.
Příklad 18
a)
ÍlDiethylkaгbamoyl-4- ((3cChorp]topol ^pera-zin
22,25 g (0,1.2 mol) diethylkarbamoylpiperazinu [připraví se podle příkladu Ía) se rozpustí ve - 150 ccm methanolu - a za - studená se přidá 14,5 g (0,25 mol) 1,2-propylenoxidu. Nechá se stát přes noc - při - teplotě místnosti a potom se na parní - lázni odstraní - alkohol. Zbytek se frakcionuje ve vakuu. T. v. 0,05 130 až 135 °C. Výtěžek 20 g.
19,5 g (0,08 mol] získaného ^хеШу^^ bamoyl-4-(/ř-ooxyrooyllpiperazinu se rozpustí ve 100 ccm chloroformu a při teplotě místnosti se postupně přidává 11,9 - g (0,1 mol) thirnylchlooidu. Potom se zahřívá - 3 - hodiny pod zpětným chladičem a na - parní lázni se odstraní chloroform. Pevný zbytek se překrystaluje z acetonu a trošky methanolu. T. v. 145 až 147 °C.
Volná báze se získá z hydrrchlrridu uvolněním pomocí koncentrovaného louhu sodného, rozpuštěním báze v etheru a - odstraněním rozpouštědla.
b)
1-[ 2-( Í-Diethylkarbamoyl-4) -1-methyl-ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon g (0,07 mol] Ímethyl-imidazolidonu-^) se rozpustí ve 150 ccm absolutního dioxanu a - po přídavku 3,1 g (0,08 mol) amidu sodného se - zahřívá 2 hodiny pod zpětným ' - chladičem. Po ochlazení se přidá 18,3 g (0,07 mol) Í-dlethylkarbamoyl-4- ((^ohlorproyy 1) piperazlnu a reakční směs se znovu zahřívá 12 hodin pod zpětným - chladičem k varu. Po ochlazení se odsaje - vyloučený chlorid sodný a po odtažení dioxanu se zbytek frakcionuje ve vysokém vakuu. Teplota varu - 180 až 182 °C/0,01 mm. Výtěžek 13 g.
Při přípravě, hydrochloridu se báze rozpustí v absolutním etheru a za studená se přidá HCl-ether. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z acetonu. Teplota tání 147 až 148 °C.
P říklad.19 l-{2-[ 1-(2-Pyrrolidon-N-k arbonyl) -4-piperaziny1 ] ethylj-3-methyl-2-imidazolidinon
14,8 g (0,1 mol) chloridu 2-pyrrolidon:Nkarbonové kyseliny se rozpustí ve 20 ml absolutního dioxanu. Tento roztok se přikapává k roztoku 21,2 ' g (0,1 mol) l-[2-(l-piperaziny 1) ethyl ] -3-methy l-?-imidazolidinonu (připraví se podle postupu v příkladu 2a za přídavku l-methylímidazolidonu-(2) místo 1-n-tetradecylimidazolidonu-(2)) a 10,1 g _ (0,1 mol) triethylaminu v 50 ml absolutního dioxanu ze míchání a chlazení. Potom se reakční směs zahřívá 1 hodinu pod zpětným chladičem, zahustí a zbytek se rozpustí v trošce vody. Přídavkem' koncentrovaného louhu sodného se žádaná báze vyloučí jako olej. Olej se extrahuje 2krát methylenchloridem a spojené fáze se suší ' nad síranem sodným. Získá se 21 g (65 % teorie) surové báze, která se převede podle příkladu 3 na hydrochlorid ' a překrystaluje se z isopropanolu. Výtěžek 13,5 g (57,7 °/o teorie), teplota tání hydrochloridu 209 až 216 °C.
Příklad 20
1-(2-( l-Karbamoyl-4-piperaziny 1) -ethyl) -3-methyl-2-imidazolidinon
K ·13,7 g (0,1 mol) fenylesteru kyseliny karbamidové a 21,23 g (0,01 mol) 1-(2-(1-piperazinyl) ethyl ] -3-methy 1-2--midazolidinonu (připraví se podle příkladu 19) se přidá 100 ' ml destilované vody a 2 h míchá při teplotě místnosti a potom se 2 h zahřívá pod zpětným chladičem k varu. Po ochlazení se oddělí fenol a vodná fáze se zahustí. Oiejovitý zbytek ztuhne při roztírání s etherem·. Pevný produkt se odsaje a překrystaluje ze směsi octan/methanol (50:1). Výtěžek 13 g (50,9 o/o teorie). T. t. 140 až 142 OC.
Odpovídající hydrochlorid se získá následujícím způsobem: 5 g báze se rozpustí ve 200 ml acetonu a přidá se odpovídající množství HCl-etheru. Vyloučený hydrochlorid se odsaje a překrystaluje z isopropanolu. Výtěžek 4 g. Teplota tání 170 °C.
P ř í k 1 a d 2 1 l-[2-(--Monomethylkarbamoyl-4-pipěr aziny 1)-ethý 1)-3- -methyl-2-imidazolidinon
Roztok 9,3 g (0,1 mol) chloridu kyseliny monomethylkarbamidové v 50 ml absolutního dioxanu še přikapává za míchání a chla- zení k roztoku 21,6 g (0,1 mol) j[2-(l-piperazinyl) ethyl)-3-methy 12-imidazolidinonu (připraví se podle příkladu 19) a 10,1 g (0,1 mol) triethylaminu ve 150 ml absolutního dioxanu. Potom se reakční směs míchá 1 hodinu při teplotě ' místnosti a potom ještě 2 hodiny za varu pod zpětným chladičem. Po ochlazení se triethylaminhydrochlorid odsaje, promyje dioxanem a filtrát-se zphustí. Odparek se rozpustí v trošce vody a k tomuto roztoku se, přidá koncentrovaný louh sodný až do vyloučení olejovité báze. Extrahuje se 2kráť methylenchloridem, spojené methylenchloridové fáze se suší nad síranenj sodným a nakonec s.e odstraní methylenchlorid ve vakuu. Jako odparek se získá 27 g surové báze, která po krátké době krystaluje. Po překrystalování z octanu se získá 20 g báze. Výtěžek 74 % teorie. T. t. 111 až 112 °C.
Příprava hydrochloridu se provádí podle příkladu 20. Teplota tání hydrochloridu 179 až 182 °C (ze směsi ocíqn/methanol).
P ř í k 1 a d 2 2 , .
1- (2-( l-di-n-butylkarbamoyl-4-piperazinyl) ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 19 z ekvimolárních množství di-n-butylkarbamoyl chloridu, 1-(2- (1-plperazinyl) ethyl ] -3-methy 1-24midazolidínonu a triethylaminu v dioxanu. Teplota tání hydrochloridu 112 až 114 °C (z octanu).
P ř í k 1 a d 2 3
2- (2-(l-Methyl-2-oxo-
-imidazolidin-3-yl ] -ethylamino ] -ethylmočovina
18,6 g (0,1 mol) N-[2-(l-methyb2-oxo-imi- dazolidin-3-yl)ethyl Jethylendiaminu a 13,7 g (0,1 mol) fenylesteru kyseliny karbamidové se smíchají. Po krátkém čase nastane při samovolném zahřátí reakce. K dokončení reakce se ještě zahřívá 15 minut na vodní lázni . á potom se zředí cca 100 ccm vody. Potom se ochladí a vyloučený fenol se odsaje. Filtrát se k odstranění zbylého fenolu extrahuje etherem a potom se zahustí ve vakuu. Zůstane 19 g surové báze (82,9 % teorie).
Při přípravě maleinanu se 5 g báze rozpustí v 100 ccm absolutního acetonu a přidá se roztok přebytku kyseliny maleinové v absolutním etheru. K viskóznímu produktu, který se vyloučil přes noc, se přidá isopropylalkohol. Přitom vyloučený pevný maleinan se zahřívá pod zpětným chladičem s etherem, aby se odstranila zbylá kyselina maleinová, a po odsání se překrystaluje ze směsi aceton/methanol· T. t. 160 až 162 °C.
Analogicky byla připraven 3-[2-(l-methyl·
-2-ox o--micdazoli(din-3-y 1) ethylamino; ] propyl200165 močovina (citran, t. t. 113 až 115 °C) a N-2-
- '[ 2- (l-methyl-2-oxoimldazolidin-3-y 1) -ethylmethylaminoj-ethybN-methylmočovina.
P ř - í k 1 - a d 2 4
a)
1- (2-Hydríizinoethyl)-3-methyl-2-imidazolidinon .
K 81 g l-methyl-S-^-chlor-ethylimidazolidonu-(2) [0,5 mol) ve 300 ccm methanolu se přidá - 80 g hydrazinhydrátu (80%, 2 mol). Reakční směs se zahřívá - 5 h pod zpětným chladičem k varu a potom se methanol odstraní ve vakuu. Zbytek - se rozpustí ve vodě a reakční produkt se vyloučí koncentrovaným- hydroxidem sodným jako - olej. Oddělí se v dělicí nálevce a -rozpustí - v acetonu. Po vysušením nad K2CO3 a odtažení acetonu se zbytek extrahuje - etherem. - Spojené etherové fáze se odpaří a zbylý olej se frakcionuje ve vysokém vakuu. T. v.: 0,01 = 140 až 145 °C, nD 17 = 1,5080
Výtěžek 47 g.
b)
1-(2-( 1,5-Diazacyyiookftl-yl) - . -ethyl]-3-methyl-2- imidazolidinon
K roztoku 15,8 g l-2-hydrazlnoethyl-3-methyl-2-imidazolidinonu (0,1 - mol) ve 200 ccm ethanolu se přidá 40,2 g 1,3-dibrompropznu (0,2 mol) z 21,2 g -bezvodé sody (0,2 mol) z potom se zahřívá 8 hodin k varu. Po ochlazení asi na 0 °C se odfiltruje nerozpuštěná sůl a -filtrát se odpaří ve vakuu. Odparek se extrahuje etherem, - aby se odstranily znečištěniny rozpustné v etheru. Zbylý l-[2-
- (l-methyl-2-oxo-imidazolidin-3-yl) ethyl ] 1,2-trtmethylenpyrazoliUiτliumbaomϊd se - potom převrství 20 - g amalgovaných - hliníkových - třísek - a -250 ccm etheru a - potom - se přidá - po - částech - za - 'chlazení - ledem - 40 ccm vody. Reakční směs - se nechá stát asi 48 hodin, nejprve -asi -při 0 °C. - Během - tohoto času se barevná - hnědá usazenina - stane téměř - bezbarvou. K reakční - směsi se potom přidá v přebytku asi při- 0°C - pevný KOH, organická fáze - se oddělí -a zbytek se několikrát extrahuje etherem. Spojené etherové fáze se odpaří a - odparek frakcionuje ve vysokém vakuu. T. v. 0,01 -= 155 až 158 °C.
ni17 = 1,5160 '
Výtěžek 7,5 g. '
c)
1-(2-( l-Dlethylkzrbamoyi-l,5-dlzzacykiookt-5-yi) -ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon .
K roztoku - - 7,2 g l-[.2-(l,5-diazacyklnokt-1-yl]ethyi]-3-methyi-2-lmldaaoildlnonu [0,03 mol) a 3 g triethylaminu (0,03 - mol) - ve 100 ccm acetonu - se přidá - za studená 4,1 g - chloridu - kyseliny diethylkarbaminové (0,03 mol). Potom se- zahřívá 2 hodiny na parní láz u. Vyloučený triethylaminhydrochlorid se cdsaje z filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek' -se rozpustí v trošce vody, přidá se koncentrovaný NaOH z vyloučený olej se rozpustí 7 etheru. Po vysušení - nad K2CO3 -z -odtažen' etheru se zbylý olej - destiluje ve vysokém- vz kuu. T. v. 0,01 = 195 až 198 °C, výtěžek 6 g.
Příklad - 25
a) .
[ 2- (3-methyl-2-oxo--midazolidin-1-yl) -ethyl ] -ester p-toluensulfonové kyseliny
46,8 g (0,2 mol) - chloridu kyseliny toluensulfonové - z 28,8' g (0,2 mol) 1-(/hhydroxyethyl-3-methyl-2-imldazolidinonu [připraví se z l^-n^ěthyl-imidazolidonu-(2) z z ethyleno^idu) - se rozpustí ve - 100 ml chloroformu z přikape- se 35 -g (0,35 mol) triethylaminu. Teplota při tom stoupne - z teploty místnosti -na 30 °C. Míchá se tak - dlouho, až se vyloučí krystaly z směs je- kašovitá. Vyloučené krystaly se odsají, - filtrát zahustí, - přidá 150 . - ml benzenu - z protřese se - 150 ml vody. -Benzenová fáze se - vysuší nad síranem - - sodným - a . znovu zahustí. Zz chladu vykrystzluje -produkt, který se překrystaluje ze směsi 80 - . ml etheru z 5 ml acetonu. V ledničce vykrystáluje žádaná sloučenina. T. t. - 53 ' zž ' 55 ' °C. Výtěžek 22,4 g.
b)
1-.(2-( 1-Die.thylkar bamoyl-4- -piperazinyl) ethyl j-3-methyl-2--midazolidinon g (0,05 mol) - [2-(3-methyi-2-oxo-imldaaolldin-l-y^-ethyl-esteru - p-toluensulfonové kyseliny - - a 9 - g (0,05 mol) diethylkarbamoylpiperazinu (připraví se podle příkladu la) - se zahřívá ve 30 ml - toluenu -asi 6 - h - k ' varu. V reakční - směsi se vyloučí přes - noc - ochlazením mazlavé okrově - žluté - krystaly, které se přídavkem 100 ml - etheru - stanou - pevnými z vločkovitými. - Krystaly se odsají - a - promyjí 50 ml etheru.
Potom se - produkt rozpustí v 10 - ml 5N louhu sodného z vytřepe se 100 -ml benzenu. Benzenová fáze se oddělí, vysuší nad síranem sodným z zahustí v rotačním - odpařováku. Zbytek se destiluje ve vysokém vakuu, přičemž hlavní - destilace probíhá - mezi - 169 z 174 °C při 0,004 mm.
Výtěžek 7 g (44,9 % teorie).
Příklad -26
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-2,5-dimethyl-4-piperazinyl) -ethyl ] -3-methyl-2-imidazolidinon
10,7 g (0,05 mol) N-diethylkarbamoyl-2,5-dimethylpiperazinu (připraví se podle příkladu la) a 8,1 g (0,05 mol) l-methy--3-(3chlorethyl)limidazolidonl(2) (připraví se podle příkladu la) se zahřívá 15 hodin pod zpětným chladičem s 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 ml absolutního dioxanu. Z ochlazené reakční směsi . se odsaje triethylaminhydrochlorid, promyje dio.xanem a filtrát se zahustí. Zbytek se rozpustí v trošce vody a přidá se konc. louh sodný až do vyloučení oleje. Tento se oddělí, rozpustí v methylenchloridu a suší nad síranem sodným a rozpouštědlo se odpaří. Surový výtěžek 16,7 g = 98,2 °/o teorie.
Při přípravě ' hydrochloridu se rozpustí 16,6 gramu (0,049 mol) surové báze v absolutním etheru a za míchání a chlazení se přidá HC1-ether až do slabě kyselé reakce. Ether se sleje z mazlavě vyloučeného hydrochloridu a sůl se 2krát překrystaluje z acetonu. ' T. t. 171 až 176 °C.
Příklad 27
1-(2-( l-Diethylkarbamoyl-^-piperazinyl) ethyl ] -3-me.thyl-oktadecyl-2-imidazolidinon
Tato báze se získá v posledním stupni analogicky podle příkladu 1 z 20,1 g (0,05 mol) l-n-oktadecyl^- (^-dal í^i^e^tliyl) imidazolidonu-(2), 9 g (0,05 mol) n-diethylkarbamoylpiperazinu a 5,1 g (0,05 mol) triethylaminu v 50 mililitrech dioxanu. Výtěžek 21,8 g surové báze. Odpovídající hydrochlorid má teplotu tání 165 až 167 °C. Překrystaluje se ze směsi octan-methanol 20:1. Výtěžek 44,8 .% teorie.
PŘEDMĚT VYNALEZU

Claims (3)

PŘEDMĚT VYNALEZU
1. Způsob přípravy nových cyklických derivátů močoviny obecného vzorce I, a jejich farmakologicky vhodných solí s kyselinami, vyznačený tím, že ee nechají reagovat v jakémkoliv sledu ekvivalentní množství sloučenin obecného vzorce II, III, IV a V,
Rž \
N—COY* (II) /
Rs kde znamená m 2 nebo · 3,
R přímou nebo rozvětvenou alkylenovou skupinu s 2 až 4 atomy uhlíku,
Ri nasycený nebo ethylenicky nenasycený, přímý nebo rozvětvený uhlovodíkový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku,
R2 a R3, které mohou být stejné nebo rozdílné, znamenají vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku, nebo společně s dusíkem, na který ‘jsou připojeny, znamenají pyrrolidinový, piperidinový, homopiperidinový nebo morfolínový zbytek, a
A je zbytek oběma atomy dusíku připojeného piperazinu, 1,,^-^(^ií^:z^(^c^i^;il^]^hBpitanu nebo 1,4- nebo 1,5-diazacyklooktanu nebo zbytek alifatického diaminu vzorce —Ν—Β—Ν—,
Rl Rs
H—A—H
X—R—X (ΠΙ) (IV)
Hn' \ / 1 (CH^ (V) přičemž ve vzorcích II, III, IV, V znamenají X, které mohou být ve vzorcích stejné nebo rozdílné, atomy halogenu nebo zbytky esterů kyseliny sulfonové, Y‘ znamená atom halogenu, alkoxyzbytek s 1 až 4 atomy uhlíku nebo fenoxyzbytek a m, R, Rl, Rž R3 a A mají stejný význam jako ve vzorci I za přítomnosti inertního rozpouštědla při teplotě až do teploty varu rozpouštědla, a získaná . báze vzorce I se popřípadě přemění na farmakologicky vhodné soli s kyselinami nebo se získané soli těchto sloučenin přemění na volné báze.
2. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se reakce sloučenin obecného vzorce IV a těch sloučenin obecného vzorce II, ve kterých Y‘ je atom halogenu, provádí za přítomnosti zásaditého kondenzačního činidla.
kde
B znamená polymethylenový řetězec s 2 až 3 atomy uhlíku a
Rá a Rs znamenají vodík nebo alkylové zbytky s 1 až 4 atomy uhlíku,
200 16 5
3. Způsob podle bodu 1, vyznačený tím, že se vychází z takových sloučenin vzorce II, III, IV a V, ve kterých je m číslo 2, Ri znamená nasycený nebo ethylenicky nenasy cený uhlovodíkový zbytek s 1 až 18 atomy uhlíku, R2 a Rs alkylový zbytek s 1 až 4 atomy uhlíku a A piperazinový zbytek.
CS726803A 1971-10-09 1972-10-09 Method of preparing novel cyclic derivatives of urea CS200165B2 (en)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE2150438A DE2150438C3 (de) 1971-10-09 1971-10-09 Cyclische Harnstoffderivate und ihre Salze mit pharmakologisch unbedenklichen Säuren, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese enthaltend pharmazeutische Präparate

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CS200165B2 true CS200165B2 (en) 1980-08-29

Family

ID=5821924

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CS726803A CS200165B2 (en) 1971-10-09 1972-10-09 Method of preparing novel cyclic derivatives of urea

Country Status (31)

Country Link
US (1) US3919233A (cs)
JP (1) JPS5728702B2 (cs)
KR (1) KR780000046B1 (cs)
AR (1) AR204390A1 (cs)
AT (1) AT315834B (cs)
AU (1) AU467578B2 (cs)
BE (1) BE789830A (cs)
CA (1) CA980774A (cs)
CH (1) CH586220A5 (cs)
CS (1) CS200165B2 (cs)
CU (1) CU33794A (cs)
DD (1) DD101159A5 (cs)
DE (1) DE2150438C3 (cs)
EG (1) EG11262A (cs)
ES (1) ES407203A1 (cs)
FI (1) FI57588C (cs)
FR (1) FR2157839B1 (cs)
GB (1) GB1359265A (cs)
HK (1) HK51777A (cs)
HU (1) HU165870B (cs)
IE (1) IE36716B1 (cs)
IL (1) IL40411A (cs)
LU (1) LU66250A1 (cs)
NL (1) NL7213559A (cs)
NO (1) NO137965C (cs)
OA (1) OA04193A (cs)
PL (1) PL89037B1 (cs)
SE (1) SE392896B (cs)
SU (1) SU505355A3 (cs)
YU (2) YU35365B (cs)
ZA (1) ZA726402B (cs)

Families Citing this family (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2328346A1 (fr) * 1975-10-17 1977-05-13 Thomson Brandt Dispositif transcodeur de signaux de television en couleurs
DE2837794A1 (de) 1978-08-30 1980-03-13 Asta Werke Ag Chem Fab Basisch substituierte harnstoffe und thioharnstoffe, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende arzneimittel
JPS6042795B2 (ja) * 1978-10-23 1985-09-25 日本新薬株式会社 カルバモイルピペラジン誘導体
JPS56127369A (en) * 1980-02-15 1981-10-06 Mitsui Toatsu Chem Inc Nevel piperazine compound, its preparation and utilization
JPS58140078A (ja) * 1982-02-16 1983-08-19 Nippon Tokushu Noyaku Seizo Kk メチル置換テトラヒドロ−２−ピリミジノン誘導体、その製法、その中間体及び該中間体の製法、並びに除草剤
JPS59176604U (ja) * 1983-05-09 1984-11-26 株式会社　ケミカルマン 溶剤回収用蒸留器
JPS60108302U (ja) * 1983-12-23 1985-07-23 株式会社　ケミカルマン 溶剤回収用蒸溜器
JPS60108304U (ja) * 1983-12-23 1985-07-23 株式会社　ケミカルマン 溶剤回収器
JPS60143801A (ja) * 1983-12-29 1985-07-30 Kemikaruman:Kk 溶剤類の回収方法
US5399706A (en) * 1993-03-02 1995-03-21 H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. Imidazolidinone diamine and derivatives thereof
US5496907A (en) * 1993-03-02 1996-03-05 H. B. Fuller Licensing & Financing, Inc. Wet adhesion monomers with ureido functionality and polymers prepared therefrom

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3374237A (en) * 1965-05-21 1968-03-19 American Cyanamid Co 1-phenyl-3-(4-phenyl-1-piperazinoalkyl)-imidazolidinones and imidazolidinethiones
DE1695897C3 (de) * 1966-07-04 1979-02-15 Takeda Chemical Industries Ltd N-Acyl-sydnonimine, deren Salze, Verfahren zu ihrer Herstellung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
CH541568A (de) * 1970-12-07 1973-10-31 Ciba Geigy Ag Verfahren zur Herstellung von neuen Imidazolidinonderivaten

Also Published As

Publication number Publication date
DE2150438B2 (de) 1978-06-22
JPS4844256A (cs) 1973-06-26
YU35365B (en) 1980-12-31
KR780000046B1 (en) 1978-03-16
ZA726402B (en) 1973-06-27
FR2157839A1 (cs) 1973-06-08
OA04193A (fr) 1979-12-31
US3919233A (en) 1975-11-11
AU4700072A (en) 1974-03-28
DD101159A5 (cs) 1973-10-20
SU505355A3 (ru) 1976-02-28
DE2150438A1 (de) 1973-04-12
GB1359265A (en) 1974-07-10
IE36716B1 (en) 1977-02-02
CH586220A5 (cs) 1977-03-31
IE36716L (en) 1973-04-09
AU467578B2 (en) 1975-12-04
NO137965B (no) 1978-02-20
PL89037B1 (cs) 1976-10-30
CU33794A (es) 1974-04-12
HU165870B (cs) 1974-12-28
FR2157839B1 (cs) 1975-11-28
YU248472A (en) 1980-06-30
AR204390A1 (es) 1976-02-06
SE392896B (sv) 1977-04-25
NL7213559A (cs) 1973-04-11
CA980774A (en) 1975-12-30
BE789830A (fr) 1973-02-01
IL40411A (en) 1976-08-31
LU66250A1 (cs) 1973-01-23
JPS5728702B2 (cs) 1982-06-18
ES407203A1 (es) 1975-11-01
YU152779A (en) 1980-10-31
IL40411A0 (en) 1972-11-28
HK51777A (en) 1977-10-14
DE2150438C3 (de) 1979-03-22
AT315834B (de) 1974-06-10
NO137965C (no) 1978-05-31
YU35594B (en) 1981-04-30
FI57588B (fi) 1980-05-30
FI57588C (fi) 1980-09-10
EG11262A (en) 1977-08-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0563345B1 (en) Novel 4-arylpiperazines and 4-arylpiperidines
US4059621A (en) Substituted benzamido propanolamines
US4202898A (en) Method of treating anxiety and depression
NO155805B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk virksomme 2-(4-(difenylmethyl)-1-piperazinyl)-eddiksyrer og deres amider og ikke-toksiske salter.
CS227305B2 (en) Method of preparing heterocyclic oxypropanolamine derivatives
CS200165B2 (en) Method of preparing novel cyclic derivatives of urea
EP0400661A1 (en) Agents for treatment of brain ischemia
US3974158A (en) 2-(Substituted anilino)methylmorpholines
CS197300B2 (en) Method of producing new 1-/isoquinoline-1-one-2-yl and 1,2,3,4-tetrahydrobenzazepine-1-one-2-ylalkyl/ phenyl-et
US6028081A (en) Substituted quinolone derivatives and pharmaceuticals containing the same
US4882329A (en) Alkoxyphenylindolinone derivatives, medicaments containing them and their use
US4267328A (en) 1-Phenylpiperazines
US4064245A (en) N-Phenoxyphenyl-piperazines
BE897828A (nl) Piperazinederivaten met anti-cholinergische en/of anti-histamineactiviteit.
US2794810A (en) Aminoalkyl cycloalkylcarbamates
DK166022B (da) Bis-(piperazinyl- eller homopiperazinyl)-alkaner og syreadditionssalte deraf, fremgangsmaade til deres fremstilling, farmaceutiske praeparater indeholdende forbindelserne, fremgangsmaade til fremstilling af saadanne praeparater og anvendelse af forbindelserne til fremstilling af et farmaceutisk praeparat med antiallergisk og antiinflammatorisk virkning
US3282942A (en) Substituted cycloalkanoindoles
CA1080219A (en) Piperazine derivatives and a process for the preparation thereof
CS214759B2 (en) Method of making the piperidin derivatives of esters of 4,5-diacyl-3-hydroxy-pyrrol-2-carboxyl acid
US2618640A (en) Certain amino hydrocarbon sulfones and process of preparation
CS249503B2 (en) Method of new 1-(3-/3,4,5-trimethoxyphenoxy/-2-hydroxypropyl-4-aryl-piperazine derivatives production
DK166497B1 (da) Ammoniumsalte afledt af hexahydrodibenzooeb,eaaoe1,4aadioxin samt mellemprodukter
CA1041098A (en) 1-(3-(naphthyl-1-yl-oxy)-propyl)-piperazine derivatives
JPS6130668B2 (cs)
CS209918B2 (en) Method of preparation of the (omega-aminoalcoxy) bibenzyles