ITMI980200A1 - Processo per la preparazione di s-alchilcisteine - Google Patents
Processo per la preparazione di s-alchilcisteineInfo
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Classifications
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Description
Processo per la preparazione di S-alchilcisteine’
Descrizione
La presente invenzione riguarda un processo per la preparazione di S-alchilcisteine e, più in particolare, riguarda un processo per la preparazione di S-alchilcisteine per alchilazione del gruppo sulfidrilico di cisteine.
Le S-alchilcisteine sono composti noti ampiamente descritti in letteratura.
Ad esempio, S-metilcisteine sono rivendicate in WO 97/14430 (Pharmacia & Upjohn) come antiossidanti per peptidi e proteine, oppure vengono impiegate nel trattamento di patologie epatiche (Chemical Abstracts n° 106:169054p. 1987) oppure ancora, vengono utilizzate in US 3950542 (Oreal S.A.) come antiseborroici orali.
Brown et al. descrivono S-etilcisteine come antitubercolari [J.Am.Chem.Soc., (1954), 76, 3860]
Le S-alchilcisteine possono inoltre venire utilizzate come intermedi di sintesi per la preparazione di composti ad attività farmacologica.
In particolare S-metilcisteine vengono impiegate, ad esempio, nella sintesi di antiipertensivi (EP 266950, Pfizer; EP 254032, Schering), di antivirali (US 5644028, Japan Energy Corporation), di antitrombotici (WO 95/28420; Corvas International, Ine.) o di inibitori di metalloproteasi (WO 96/1 1209; Chiroscience Limited).
In letteratura sono descritti numerosi processi per la preparazione di S-alchilcisteine.
In tale ambito rivestono particolare interesse i processi di alchilazione del gruppo sulfidrilico di cisteine.
Ad esempio, come descritto da D.H.Hwang et al. in J. Org. Chem. (1985), 50, 1264, S-metil-L-cisteina viene preparata per mediazione, in ambiente alcolico, di L-cisteina cloridrato con metil ioduro ed etilato sodico, quest’ultimo generato in si tu da sodio metallico ed etanolo.
M.Frankel et al. in J. Chem. Soc. (I960), 1390, riportano invece un processo di S-metilazione, di L-cisteina, per reazione di Schotten-Baumann, in ambiente idroalcolico e in presenza di idrossido di sodio come base e di metil ioduro come metilante.
Una ulteriore variante, descritta da H. Zahn et al. in Ann. (1953), 581. 168, (Chemical Abstracts n°: 49 6834e) effettua la reazione di metilazione con metil ioduro e sodio bicarbonato in etanolo.
Tuttavia l’utilizzo di metil ioduro, come descritto nei suddetti processi, risulta non ottimale per l applicazione su larga scala, a causa della formazione di iodio elementare di difficile smaltimento nei reflui di lavorazione, della sua marcata tossicità e del costo elevato.
Secondo un processo di sintesi analogo, descritto da M.D. Amstrong et al. in J. Org. Chem. (1951), 16, 749, S-etil -L-cisteina viene preparata per S-etilazione con etil bromuro, della L-cisteina generata in situ da L-cistina per riduzione con sodio metallico e ammoniaca liquida. Evidentemente, dal punto di vista industriale, questo processo risulta ancora più svantaggioso rispetto ai precedenti perché, oltre ad impiegare un reattivo alchilante nocivo, richiede procedure e apparecchiature particolari per la conservazione e l’uso di ammoniaca liquida in condizioni di sicurezza.
Altri processi descritti in letteratura impiegano agenti metilanti differenti, quali, ad esempio, dimetilsolfato, anch’esso caratterizzato da un’elevata tossicità, in presenza di bario idrossido [si veda V.du Vigneaud et al. in J. Biol. Chem. (1934), 105. 481], oppure trimetilfo sfato in soluzione acquosa a pH-8 [si veda K.Yamauchi in Tet. Lett. (1977), 1199], reattivo comunque nocivo per inalazione, contatto cutaneo o ingestione. Inoltre la suddetta sintesi comporta parziale racemizzazione del substrato, pari al 7,5%.
La maggior parte dei processi descritti in letteratura per la sintesi di S-alchilcisteine impiega una quantità di agente alchilante superiore allo stechiometrico per portare a completamento la reazione di alchilazione in tempi accettabili senza dover ricorrere a condizioni di reazione troppo energiche.
Inconveniente comune ai processi di cui sopra è la formazione di quantità significative di sali, quali ad esempio ioduri o solfati, che derivano oltre che dalla reazione stessa, anche dal processo di decomposizione dell’eccesso di alchilante, durante la lavorazione finale.
Conseguentemente, l’isolamento di S-alchilcisteine molto solubili in ambiente acquoso, quale S-metilci steina, risulta particolarmente laborioso conducendo, in alcuni casi, a rese insoddisfacenti.
Una differente classe di metilanti, che permette di preparare S-metilcisteine per S-metilazione di cisteine, è costituita da sali di solfonio di formula RMe2SI, come descritto da K. Yamauchi in J. Chem. Soc. Perkin Trans. I (1983), 1941. Tuttavia tali alchilanti, il cui eccesso può essere facilmente eliminato per semplice decomposizione termica ed estrazione con solventi clorurati, non rivestono alcun interesse pratico in quanto non disponibili commercialmente.
Pertanto l’elevata tossicità o nocività dei reattivi metilanti, i loro costi elevati, la inevitabile formazione nell’ambiente di reazione di quantità notevoli di sali che complicano il processo di isolamento del prodotto finale idrosolubile e di reflui di difficile smaltimento, la parziale racemizzazione del substrato ed infine la scarsa reperibilità commerciale di taluni reattivi rendono i processi per la preparazione di S-alchilcisteine, descritti in letteratura, di difficile applicazione industriale.
Per quanto di nostra conoscenza, un processo per la preparazione di S-alchilcisteine mediante reazione di S-alchilazione con dialchilcarbonati non è mai stato descritto in letteratura.
Abbiamo ora trovato un processo per la preparazione di S-alchilcisteine, particolarmente adatto all’applicazione industriale, mediante reazione di S-alchilazione di cisteine, in condizioni non racemizzanti, con reattivi innocui, facilmente reperibili ed economici.
Costituisce pertanto oggetto della presente invenzione un processo per la preparazione di S-alchilcisteine di formula
in cui
R rappresenta un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato;
l’atomo di carbonio indicato con l’asterisco rappresenta un centro stereogenico; che comprende il trattamento di un composto di formula
in cui
Ri rappresenta idrogeno o un acile alifatico C1-C6, lineare o ramificato, o un gruppo arilcarbonile, oppure un gruppo alcossicarbonile o arilossicarbonile, in
cui il residuo alchilico è un alchile C1-C4, lineare o ramificato, eventualmente sostituito;
R2 rappresenta un atomo di idrogeno o un alchile Ci-C6, lineare o ramificato, eventualmente sostituito o un gruppo benzile eventualmente sostituito;
in cui l’atomo di carbonio indicato con l’asterisco ha il significato sopra riportato; con un dialchilcarbonato di formula
in cui R ha il significato sopra riportato;
in presenza di una opportuna base organica o inorganica;
e l’eventuale reazione di idrolisi, quando uno o entrambi tra Ri ed R2 sono diversi da idrogeno.
Il processo oggetto della presente invenzione risulta essere di facile esecuzione e consente di ottenere le S-alchilcisteine di formula 1 con buone rese rispetto al composto di partenza di formula II, senza utilizzare reattivi tossici.
La reazione di alchilazione secondo il processo oggetto della presente invenzione viene effettuata per reazione tra un composto di formula II e un dialchilcarbonato di formula III.
I composti di partenza di formula II sono composti noti, disponibili commercialmente o facilmente preparabili, ad esempio secondo la procedura descritta da M.D. Amstrong et al. in J. Org. Chem. (1951), J_6, 749 per riduzione del legame disolfuro delle corrispondenti cistine con sodio e ammoniaca.
I composti di partenza di formula II, quando R1 e R2 sono diversi da idrogeno, possono essere preparati dalle corrispondenti cisteine, mediante protezione dei gruppi amminico e carbossilico, secondo tecniche convenzionali.
Nei composti di partenza di formula II, Ri ed R2 possono essere gruppi protettivi delle funzioni amminica e carbossilica scelti tra quelli più comunemente impiegati da! tecnico del ramo, purché siano compatibili con le condizioni di reazione utilizzate nel processo oggetto della presente invenzione.
Nei composti di formula II i gruppi protettivi preferiti della funzione carbossilica sono esteri di alcoli C1-C6 lineari o ramificati eventualmente sostituiti, ad esempio esteri metilici, etilici, n-propilici, iso-propilici, n-butilici, sec-butilici, iso-butilici, tert-butilici, iso-pentilici, tert-pentilici, neo-pentilici, ciclopentilici, esilici, cicloesilici o esteri benzilici.
Tra i gruppi protettivi della funzione amminica R1 si preferiscono acili di formula R3CO- in cui R3 può essere idrogeno o alchile C1-C5 lineare o ramificato oppure arili eventualmente sostituiti, quali ad esempio formile, acetile o benzoile, e carbammati di formula R4OCO-, in cui R4 può essere un alchile C1-C4 lineare o ramificato o arili eventualmente sostituiti, quali ad esempio metossicarbonile, tertbutossicarbonile o benzilossicarbonile.
Nel processo oggetto della presente invenzione composti di partenza di formula II preferiti sono quelli in cui R2 è idrogeno e R1 è diverso da idrogeno, ancora più preferiti quelli in cui R2 è idrogeno e Ri è acetile.
Per un riferimento generale all’uso dei gruppi protettivi in chimica organica, e più in particolare, alle condizioni sperimentali comunemente impiegate nelle reazioni di protezione e deprotezione dei gruppi carbossilico e amminico, si veda Theodora W. Greene e Peter G. M. Wuts “Protective Groups in Organic Synthesis”, John Wiley & Sons, Ine., II Ed., 1991.
I composti di formula II, quando R1 è idrogeno, possono essere salificati a livello del gruppo amminico con acidi minerali, preferibilmente con acido cloridrico.
I composti di formula III rappresentano dialchilcarbonati, quali ad esempio, dimetil 0 dietilcarbonato.
Nel processo oggetto della presente invenzione, il reattivo di formula III viene scelto in funzione del residuo R che si vuole introdurre con il processo di alchilazione; ad esempio si utilizzerà dimetilcarbonato per la preparazione di S-metilcisteine.
I reattivi di formula III sono composti noti, disponibili commercialmente.
I composti di formula III e II vengono preferibilmente utilizzati in un rapporto molare 111:11 compreso tra 0,5: 1 e 4: 1.
Ancor più preferibilmente, il rapporto molare dei composti III: II è compreso tra 1,5:1 e 2,5:1.
La reazione di alchilazione viene condotta in ambiente basico, in presenza di basi organiche, quali alchil o arilammine o composti basici aromatici azotati, oppure di basi inorganiche quali idrossidi, idruri o carbonati di metalli alcalini o alcalinoterrosi, oppure di derivati organometallici, quali ad esempio, alcolati di metalli alcalini o alcalino-terrosi.
Esempi preferiti di basi sono alcolati di sodio di formula RONa in cui R ha i significati sopra riportati.
Preferibilmente viene scelto un alcolato in cui il residuo R è uguale a quello del dialchilcarbonato utilizzato, ad esempio metilato di sodio in caso di processo di metilazione con dimetilcarbonato.
Gli alcolati di formula RONa possono, eventualmente, essere preparati in situ per reazione tra sodio metallico e il corrispondente alcool ROH.
II rapporto molare base : composto II varia in funzione del numero dei gruppi salificabili presenti nel composto di partenza di formula II ed è preferibilmente compreso tra 1:1 e 5: 1, rispetto al composto di partenza.
Ancor più preferibilmente, tale rapporto molare è compreso tra 2: 1 e 3 : 1.
La reazione di alchilazione viene inoltre effettuata in presenza di un adatto solvente organico, eventualmente in presenza di modeste quantità di acqua..
Solventi organici utilizzabili sono, ad esempio, solventi clorurati quali metilene cloruro, cloroformio o tricloroetano, eteri quali dietiletere, tetraidrofurano o diossano, idrocarburi aromatici quali benzene, toluene o xileni, ammine alifatiche, aromatiche o eteroaromatiche quali trietilammina o piridina, esteri quale etileacetato, chetoni quali acetone o metiletilchetone, solventi aprotici dipolari quali dimetilacetammide, dimetilformammide, dimetilsolfossido, acetonitrile o N-metilpirrolidone, dialchilcarbonati quali dimetilcarbonato o dietilcarbonato, alcoli inferiori quali metanolo, etanolo, n-propanolo, iso-propanolo, n-butanolo, secbutanolo, iso-butanolo o tert-butanolo o loro miscele.
Dal punto di vista pratico sono preferiti gli alcoli inferiori.
In particolare, viene preferibilmente impiegato l’alcool il cui il residuo alchilico R corrisponde a quello del dialchilcarbonato utilizzato per la reazione di alchilazione. Ad esempio, nel caso di mediazione con dimetilcarbonato, la reazione viene effettuata in metanolo.
La temperatura di reazione è generalmente compresa tra la temperatura ambiente e la temperatura di riflusso della miscela di reazione.
Preferibilmente si opera alla temperatura di riflusso.
II processo oggetto della presente invenzione viene condotto, preferibilmente, in atmosfera inerte, per evitare l’ossidazione a disolfuri dei composti di partenza di formula II.
I composti di formula I e II contengono un centro stereogenico.
II processo oggetto della presente invenzione può essere condotto a partire da L-0 D-cisteine di formula II e consente di ottenere S-alchilcisteine di formula I senza significativa racemizzazione a livello del centro chirale.
Secondo il processo oggetto della presente invenzione, i composti finali di formula I vengono preparati per reazione di alchilazione dei composti di partenza di formula II e, nel caso in cui R1 ed R2 sono diversi da idrogeno, per successiva rimozione dei gruppi protettivi.
Le reazioni di rimozione dei gruppi protettivi vengono effettuate adottando procedure tali da garantire il mantenimento della purezza ottica del composto. Il processo oggetto della presente invenzione viene preferibilmente utilizzato per la preparazione di S-metil o di S-etilcisteina, ancora più preferibilmente per la preparazione di S-metil-L-cisteina.
In una forma preferita di realizzazione del processo oggetto della presente invenzione, alla soluzione di sodio alcolato e dialchilcarbonato in alcool, mantenuta sotto agitazione, a temperatura ambiente e in atmosfera inerte, si aggiunge il composto di formula II in cui Ri è acetile ed R2 è idrogeno.
La miscela di reazione viene poi rifluita per il tempo necessario al completamento della reazione, raffreddata a temperatura ambiente e opportunamente trattata con acidi minerali.
Il composto di formula I, in forma protetta, viene ottenuto per estrazione della fase acquosa con un opportuno solvente organico.
La successiva reazione di deprotezione, effettuata secondo tecniche convenzionali, conduce ai composti finali I.
Il processo oggetto della presente invenzione è di facile realizzazione e consente di ottenere le S-alchilcisteine di formula I in condizioni blande e con buone rese. Un notevole vantaggio del suddetto processo consiste nell’impiego di reattivi innocui e facilmente maneggiabili, ossia dialchilcarbonati, invece di alchilanti tradizionali quali alchil ioduri o solfati che necessitano, per l’utilizzo industriale, di particolari precauzioni d’uso e di costose procedure di sicurezza a causa della loro elevata tossicità.
Inoltre nei processi che utilizzano alchilioduri o alchil solfati, il prodotto finale viene a formarsi in miscela con quantità notevoli dei corrispondenti sali che, per le loro caratteristiche intrinseche di solubilità, complicano le procedure di purificazione, come già sottolineato.
Invece nel processo oggetto della presente invenzione l’uso di dialchilcarbonati come agenti alchilanti comporta lo sviluppo di anidride carbonica come unico sottoprodotto durante la lavorazione finale in ambiente acido: i sali che vengono a formarsi nell’ambiente di reazione derivano esclusivamente dalle basi e dagli acidi impiegati nel processo e non dalla decomposizione dell’alchilante stesso.
Conseguentemente, non solo si riduce sostanzialmente la quantità di sali, ma è anche possibile evitare la presenza di sali indesiderati scegliendo opportunamente il mezzo acidificante e semplificando quindi le procedure di purificazione, anche per un impiego di reattivo superiore allo stechiometrico.
Inoltre, partendo da un composto di formula II sotto forma di singolo stereoisomero, il processo in oggetto consente di ottenere i composti di formula I con un’elevata purezza ottica, senza che si verifichi una significativa racemizzazione.
In conclusione, l’utilizzo di reattivi stabili, economici, maneggevoli, disponibili commercialmente, non tossici e facilmente decomponibili con acidi a fine reazione e che quindi consentono, anche se usati in eccesso, di essere eliminati agevolmente, rendono il processo oggetto della presente invenzione particolarmente adatto all’applicazione industriale.
Allo scopo di illustrare la presente invenzione vengono ora forniti i seguenti esempi.
Esempio 1
Preparazione di S-metil-L-cisteina
In un reattore a doppia camicia da 2 1, munito di agitatore meccanico, termometro e refrigerante, mantenuto sotto azoto, sono stati introdotti metanolo (700 g) e L-cisteina cloridrato monoidrato (175,5 g, 1 mole) a temperatura ambiente.
Si è mantenuta la miscela sotto agitazione fino a dissoluzione e si è poi gocciolato metilato di sodio al 30% p/p in metanolo (540 g, 3 moli) in 15 minuti, lasciando salire spontaneamente la temperatura. Durante raggiunta si è verificata precipitazione di un solido.
Alla sospensione risultante è stato addizionato dimetilcarbonato (180 g, 2 moli), e la miscela è stata poi scaldata alla temperatura di riflusso per 24 ore.
Dopo aver raffreddato a 20-30°C, è stato gocciolato acido cloridrico al 32% p/p (230 g, 2 moli), controllando lo sviluppo di anidride carbonica e mantenendo la temperatura sotto i 40°C.
A fine aggiunta, la massa di reazione è stata portata a residuo sotto vuoto, ottenendo 320 g di prodotto grezzo.
Il solido cosi ottenuto è stato ripreso con acido acetico glaciale (1300 g) e la sospensione risultante è stata mantenuta sotto agitazione alla temperatura di 90-100°C per circa un’ora.
Il solido presente è stato eliminato per filtrazione a 90-100°C ed il filtro è stato lavato con acido acetico glaciale (80 g) preriscaldato a 90-100°C.
La soluzione filtrata è stata concentrata sotto vuoto fino ad ottenere un residuo solido (290 g) che è stato addizionato di metanolo (1000 g).
La sospensione risultante è stata mantenuta sotto agitazione per 2 ore a temperatura ambiente e poi filtrata. Il solido è stato lavato con metanolo (2 x 150 g). Si sono così ottenuti 130 g di prodotto umido che, essiccati sotto vuoto a 40°C per 16 ore, hanno dato 76 g di prodotto secco.
Titolo <1>H-NMR (standard interno dimetilsolfossido): 92% circa
Resa molare (rispetto a L-cisteina): 52% circa.
11 prodotto può essere purificato dal cloruro di sodio presente ripetendo il trattamento con acido acetico.
Esempio 2
a) Preparazione di N-acetil-S-metil-L-cisteina
In un reattore a doppia camicia da 1,5 1, munito di agitatore meccanico, termometro e refrigerante, mantenuto sotto azoto, sono stati introdotti, a temperatura ambiente, sodio metilato al 30% p/p in metanolo (360 g, 2 moli) e dimetil carbonato (180 g, 2 moli).
Alla soluzione, sotto agitazione e a temperatura ambiente, è stata aggiunta N-acetil-L-cisteina (163 g, 1 mole) lasciando salire spontaneamente la temperatura durante raggiunta. La soluzione così ottenuta è stata scaldata per un’ora alla temperatura di riflusso e successivamente raffreddata a 25-30°C.
Alla miscela di reazione è stata aggiunta acqua (500 g), in una sola porzione e, alla soluzione risultante, è stato addizionato lentamente acido cloridrico al 32% p/p (230 g, 2 moli), ad una velocità tale da controllare lo sviluppo di anidride carbonica.
La soluzione è stata riscaldata a circa 50-60°C e concentrata sotto vuoto fino ad un volume residuo di 650 mi circa.
La soluzione residua è stata raffreddata a 20-30°C ed estratta con etile acetato (500 g). La fase acquosa è stata nuovamente estratta con etile acetato (2x250 g). Le fasi organiche riunite sono state concentrate sotto vuoto alla temperatura massima di 70°C, fino all’ottenimento di un residuo oleoso (184 g) con un contenuto di etile acetato inferiore al 5% in peso, utilizzabile come tale nel passaggio successivo.
titolo 1H-NMR: 95% circa (standard interno dimetilsolfossido)
Resa molare: 98% circa,
b) Preparazione di S-metil-L-cisteina
In un reattore a doppia camicia da 11, mantenuto sotto azoto, munito di agitatore meccanico, termometro, refrigerante ed imbuto gocciolatore, è stato introdotto acido bromidrico al 48% p/p (338 g, 2 moli). Si è poi scaldato alla temperatura di 105±5°C ed, in circa 3 ore, è stata aggiunta una soluzione di N-acetil-S-metil-L-cisteina al 95% p/p circa (184 g, 1 mole) in acqua (90 g), preparata miscelando i componenti e scaldando sotto agitazione a 60-70°C fino a completa dissoluzione.
Terminato il gocciolamento si è mantenuta la soluzione a 105°C per un’ora.
La soluzione è stata raffreddata a 30-40°C e si è aggiunto, goccia a goccia, sodio idrossido al 30% p/p (270 g, 2 moli) in acqua, mantenendo la temperatura sotto i 60-70°C.
AJla soluzione ottenuta sono stati aggiunti carbone L4S (2 g) e celite (6 g), mantenendo sotto agitazione a 60-70°C per 15 minuti.
La miscela è stata filtrata e quindi, il reattore e il filtro sono stati lavati con acqua (20 ml). La soluzione acquosa così ottenuta è stata concentrata sotto vuoto alla temperatura interna di 60-70°C, fino ad ottenere una massa densa ma agitabile, con volume residuo di 220 mi circa.
Mantenendo la miscela in agitazione alla temperatura di 60°C circa, è stato aggiunto metanolo (580 g), con formazione di un precipitato. La miscela è stata raffreddata a 20°C in 2 ore e, dopo altre 2 ore, filtrata.
Il solido così ottenuto è stato lavato con metanolo (2x40 g), per dare 151 g di prodotto umido che, essiccato sotto vuoto a 40-50°C per 16 ore, ha fornito 109 g di prodotto secco.
Titolo 'H-NMR: 84% (standard interno dimetilsolfossido)
Bromuri (titolo argentometrico): 15%
Il solido è stato poi sospeso in metanolo (300 g) e scaldato alla temperatura di riflusso per un’ora, sotto azoto.
La miscela risultante è stata raffreddata a 20°C in 2 ore e, dopo altre 2 ore a questa temperatura, è stata filtrata.
Il solido ottenuto è stato lavato con metanolo (2x15 g). Sono stati così ottenuti 94 g di prodotto umido che, dopo 16 ore di essiccamento sotto vuoto a 40-50°C, hanno fornito 88 g di S-metil-L-cisteina pura.
Titolo 'H-NMR: 99% (standard interno dimetilsolfossido)
Bromuri (titolo argentometrico): 0,2%
(α)<20>D -29,7°(C=1, H20)
Resa molare (calcolata a partire da N-acetil-L-cisteina): 64,5%.
Claims (12)
- Rivendicazioni 1) Un processo per la preparazione di S-alchilcisteine di formula in cuiR rappresenta un gruppo alchilico C1-C4 lineare o ramificato; l’atomo di carbonio indicato con l’asterisco rappresenta un centro stereogenico; che comprende il trattamento di un composto di formula in cuiRi rappresenta idrogeno o un acile alifatico Cj-Ce, lineare o ramificato, o un gruppo arilcarbonile, oppure un gruppo alcossicarbonile o arilossicarbonile, in cui il residuo alchilico è un alchile C1-C4, lineare o ramificato, eventualmente sostituito; R2 rappresenta un atomo di idrogeno o un alchile CrC6, lineare 0 ramificato, eventualmente sostituito 0 un gruppo benzile eventualmente sostituito; in cui l’atomo di carbonio indicato con l’asterisco ha il significato sopra riportato; con un dialchilcarbonato di formulain cui R ha il significato sopra riportato; in presenza di una opportuna base organica 0 inorganica; e l’eventuale reazione di idrolisi, quando uno o entrambi tra R1 ed R2 sono diversi da idrogeno.
- 2) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il composto di formula III è dimetilcarbonato o dietilcarbonato.
- 3) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui i prodotti di formula III e II vengono utilizzati in un rapporto molare compreso tra 0,5:1 e 4: 1.
- 4) Un processo secondo la rivendicazione 3 in cui i prodotti di formula III e II vengono utilizzati in un rapporto molare compreso tra 1,5: 1 e 2,5: 1.
- 5) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la base e il prodotto di formula II vengono utilizzati in un rapporto molare compreso tra 1 :1 e 5: 1.
- 6) Un processo secondo la rivendicazione 5 in cui la base e il prodotto di formula Il vengono utilizzati in un rapporto molare compreso tra 2: 1 e 3: 1.
- 7) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui la base è un alcolato di formula RONa.
- 8) Un processo secondo la rivendicazione 7 in cui la base è metilato di sodio.
- 9) Un processo secondo la rivendicazione 1 in cui il solvente è un alcol inferiore.
- 10) Un processo secondo la rivendicazione 9 in cui il solvente è metanolo.
- 11) Un processo secondo la rivendicazione 1 comprendente la reazione di un composto di formula II in cui Ri è un acile alifatico C1-C6, lineare o ramificato.
- 12) Un processo secondo la rivendicazione 11 comprendente la reazione di un composto di formula II in cui Ri è acetile. 14) Un processo per la preparazione di S-metilcisteina che comprende il trattamento di N-acetil-cisteina con dimetilcarbonato, in presenza di una opportuna base organica o inorganica e la successiva reazione di idrolisi del gruppo N-acetile.
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