JPWO2006004093A1 - 光学活性フェニルプロピルアミン誘導体の製法 - Google Patents
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Abstract
Description
[1] 式(III):
[4] 水素移動型還元を不斉ルテニウム錯体触媒の存在下に行う前記[3]に記載の製造方法、
[5] 不斉ルテニウム錯体触媒がL−アミノ酸アミド誘導体とルテニウム錯体とから形成される触媒である前記[4]に記載の製造方法、
[6] L−アミノ酸アミド誘導体がL−プロリンアミド誘導体である前記[5]に記載の製造方法、
[7] L−プロリンアミド誘導体がL−プロリン−N−フェニルアミドである前記[6]に記載の製造方法、
[8] L−プロリンアミド誘導体がL−プロリン−N−(6−キノリニル)アミドである前記[6]に記載の製造方法、
[9] ルテニウム錯体がテトラクロロビス(p−シメン)ジルテニウムである前記[5]に記載の製造方法、
[10] 不斉ルテニウム錯体触媒が((S)−N−6−キノリニル−2−ピロリジンカルボキサミド)クロロ(η6−p−シメン)ルテニウムである前記[4]に記載の製造方法、
[11] (R)−(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド・(R)−マンデル酸塩、および
[12] ((S)−N−6−キノリニル−2−ピロリジンカルボキサミド)クロロ(η6−p−シメン)ルテニウム。
原料化合物(I)の製造
原料のアセトフェノン誘導体(I)は既知化合物であり、例えば、Chem.Pharm.Bull.,40(1992)、1443−1451に記載の方法により製造することができる。
他方の原料であるフェノキシエチルアミン誘導体(II)も既知化合物であり、例えば、2−[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]−1H−イソインドール−1,3(2H)−ジオンのヒドラジンによる脱フタリル化反応(Zhongguo Yaowu Huaxue Zazhi,3(1993),54−57)、(2−エトキシフェノキシ)アセトニトリルの還元反応(米国特許公開2003/0109752号公報)、或いは2−エトキシフェノールと2−メチル−2−オキサゾリンとを反応させて生成するN−[2−(2−エトキシフェノキシ)エチル]アセタミドの酸加水分解(WO03/095416)によって製造することができる。
アセトフェノン誘導体(I)とフェノキシエチルアミン誘導体(II)との反応は、溶媒の存在下または非存在下に実施することができる。溶媒としては、反応に関与しない溶媒であれば特に制限されないが、例えば、アセトニトリル、トルエン、キシレン、テトラヒドロフラン、ジオキサンなどが好んで用いられる。また、必要により、酢酸アルカリ金属(例えば、酢酸ナトリウム、酢酸カリウムなど)を反応促進のために少量添加してもよい。反応を円滑に進行させるために、加熱(通常は用いる溶媒の還流温度付近)攪拌を行ってもよく、この場合には反応後に溶媒を留去することにより容易に目的のイミン誘導体(III)を得ることができる。
得られたイミン誘導体(III)は単離精製しても、精製せずにそのまま次の反応に用いてもよい。
また、イミン誘導体(III)は通常シンおよびアンチ体の混合物として得られるが、これをそれぞれに単離してもよいが、分離することなく混合物のまま次の反応に用いることができる。
ついで、イミン誘導体(III)を不斉還元して(R)−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物(IV)を得る。
イミン誘導体(III)の不斉還元は、不斉ルテニウム触媒の存在下に実施する水素移動型還元反応により行うのが最も簡便であり、この方法により工業的スケールでの製造が容易に実施しえる。
リガンドとともに用いるルテニウム錯体としては、例えばテトラクロロビス(p−シメン)ジルテニウムなどがあげられる。
得られた不斉ルテニウム触媒は、これを単離して使用してもよいが、触媒調製液そのものを不斉還元反応溶液に添加して反応を行ってもよい。
上記で得られた(R)−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物(IV)を(R)−マンデル酸と反応させてジアステレオマー塩とし、これを再結晶により精製してジアステレオマー塩(V)を得る。
ジアステレオマー塩の形成は、(R)−体を過剰に含むフェニルプロピルアミン対掌体混合物(IV)と(R)−マンデル酸とを適当な溶媒中で反応させることにより実施できる。溶媒としては、対掌体混合物(IV)及び(R)−マンデル酸がそれぞれ溶解する有機溶媒(例えばメタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、アセトン、メチルエチルケトン、アセトニトリル、プロピオニトリル、ジメトキシエタン、テトラヒドロフラン、N,N−ジメチルホルムアミド、あるいはこれらの混合物など)、あるいはこれら有機溶媒と水との混合溶媒などが用いられる。
また、ジアステレオマー塩形成は室温または加熱して行うことができ、温度は用いる溶媒によっても異なるが通常約20〜100℃である。この溶液中には(R)−タムスロシン・(R)−マンデル酸塩と(S)−タムスロシン・(R)−マンデル酸塩の2種のジアステレオマー塩が存在するが、この溶液からのジアステレオマー塩(V)、すなわち、(R)−タムスロシン・(R)−マンデル酸塩の析出は、反応液を適宜濃縮するかあるいは冷却することにより行うことができる。通常、得られるジアステレオマー塩(V)の結晶は、さらに再結晶により精製し、より光学純度の高いものとすることができる。
ジアステレオマー塩形成反応およびその再結晶において使用する溶媒としては、特に限定されないが、高い精製効率を得るという観点から、含水アセトン、とりわけ約5〜20(V/V)%含水アセトンが最適である。
ジアステレオマー塩(V)をいったん遊離塩基(VI)に変換し、所望によりさらに生成物をその薬理的に許容し得る塩(例えば塩酸塩)に変換する。ジアステレオマー塩(V)から遊離塩基(VI)への変換は、それ自体公知の中和法によって実施できる。中和に用いる塩基としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、トリエチルアミン、トリブチルアミンなどがあげられる。中和反応は、通常約0〜50℃、好ましくは室温付近で行われる。得られた遊離の光学活性フェニルプロピルアミン誘導体(VI)は、必要により再結晶することにより精製し、光学純度をより高めることができる。
かくして得られる光学活性フェニルプロピルアミン誘導体は、それ自体公知技術を用いてその薬理的に許容し得る塩(例えば、塩酸塩)に変換することができる。
以下に参考例及び実施例をあげ、本発明をより詳細に説明する。
2−(2−エトキシフェノキシ)−1−エタナミン(化合物(II))の合成(A法)
2−エトキシフェノール276.3g、2−エチル−2−オキサゾリン495.7g、2−メチル−2−イミダゾール164,2gを混合し、窒素気流下、125〜135℃で約48時間加熱攪拌を続ける。反応後、未反応の2−エチル−2−オキサゾリンを減圧留去し、得られる残留物をトルエンに溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、水で順次洗浄後、減圧濃縮することによりN−(2−(2−エトキシフェノキシ)エチル)プロピオンアミドを淡褐色固形物として得る。
2−(2−エトキシフェノキシ)−1−エタナミン(化合物(II))の合成(B法)
2−エトキシフェノール138.2g、2−フェニル−2−オキサゾリン368.0g、炭酸カリウム414.6gをN,N−ジメチルホルムアミド200mlに加えて窒素気流下、135〜140℃で約72時間加熱攪拌を続ける。反応後、トルエンおよび水を加えて有機層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液、希塩酸、水で順次洗浄し、減圧濃縮することによりN−(2−(2−エトキシフェノキシ)エチル)ベンズアミド310.0gを淡褐色固形物として得る。
L−プロリン−N−(6−キノリニル)アミドの合成
N−(tert−ブトキシカルボニル)−L−プロリン40.31gをテトラヒドロフラン170mlに溶解し、これにトリエチルアミン18.95g、ついでクロロ炭酸エチル20.32gを加えて−5〜5℃で約40分間攪拌を続ける。この溶液に6−アミノキノリン27.00gのテトラヒドロフラン(90ml)溶液を同温で約30分間を要して滴下し、その後15〜25℃で一晩攪拌を続ける。反応後、白色沈殿物を濾別し、濾過液を減圧濃縮し酢酸エチルで抽出する。抽出液を重曹水、水で順次洗浄した後、減圧濃縮し、得られる残留物を酢酸エチルとn−へキサンの混合溶媒から結晶化することにより、(S)−1−(tert−ブトキシカルボニル)−N−(6−キノリニル)ピロリジンカルボキサミド55.23gを白色結晶として得る。収率86.4%
NMR:1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 1.53(9H,br s,But),1.80−2.20(3H,br),2.38−2.58(1H,br),3.33−3.61(2H,br,NCH2),4.58(1H,br s,NCHCO),7.20−7.34(1H,br),7.42−7.54(1H,br d−like),7.85−8.04(1H,br),8.29(1H,br s),8.73(1H,br s),9.95(1H,br s).
旋光度:[α]20 D −60.87°(C=1、MeOH)
NMR:1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 1.65−1.92(2H,m),2.00−2.36(2H,m),2.21(1H,brs,NH),3.02および3.12(各1H、ABX2型、JAB=10.3Hz,JAX=6.2Hz,JBX=6.8Hz,NCH2),3.92(1H,dd,J=9.2および5.1Hz,NCHCO),7.37(1H,dd,J=8.2および4.2Hz,3−H),7.64(1H,dd,J=9.0および2.5Hz,7−H),8.04(1H,d,J=9.0Hz,8−H),8.12(1H,ddd,J=8.2,1.7および0.6Hz,4−H),8.45(1H,br d,J=2.5Hz,5−H),8.82(1H,dd,J=4.2および1.7Hz,2−H),10.03(1H,br s,CONH).
〔A〕 5−〔2−〔(2−(2−エトキシフェノキシ)エチル)イミノ〕プロピル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物(III))の合成
2−メトキシ−5−(2−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド321.1g、2−(2−エトキシフェノキシ)−1−エタナミン358.9gおよび酢酸ナトリウム1.0gをアセトニトリル1600mlに加えて約1時間還流下に加熱攪拌を行う。その後、溶媒を減圧留去することにより、イミン誘導体(III)650.3gを粉体として得る。
フラスコにアセトニトリル160mlを入れてアルゴン雰囲気とし、これにテトラクロロビス(p−シメン)ジルテニウム8.08g、L−プロリン−N−(6−キノリニル)アミド6.69g、トリエチルアミン2.81gを順次添加して15〜25℃で約1時間攪拌を続けることにより、橙色懸濁溶液を得る。このものは更に精製することなしに不斉ルテニウム錯体触媒として使用することができる。
なお、この触媒を単離精製することにより、下記のNMRスペクトルを示す褐色結晶を得る。
上記イミン誘導体(III)の粉体をアセトニトリル2570mlに溶解させ、アルゴン雰囲気下に10〜15℃に冷却し、前記[B]で得られた触媒調製液の全量を添加する。同温で約30分間攪拌を続けた後に蟻酸/トリエチルアミン(モル比5/2)混合溶液803mlを滴下する。滴下後、20〜30℃で一晩攪拌を続ける。
上記で得られた粗結晶498.7gおよび(R)−マンデル酸278.6gを10%含水アセトン2490mlに加えて40〜45℃に加熱溶解させ、その後15〜25℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、(R)−タムスロシン・(R)−マンデル酸塩、すなわち(R)−(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド・(R)−マンデル酸塩237.4gを無色結晶として得る。このもののR体の光学純度は94.5%deであった。
旋光度:〔α〕D 20 −31.88°(C=0.5,MeOH)
NMR:1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ 1.01(3H,d,J=6.2Hz,CMe),1.26(3H,t,J=7.0Hz,OCH2CH 3),2.53(1H,dd,J=13.0および9.2Hz,ArCH2の1つ),3.01(1H,dd,J=13.0および4.1Hz,ArCH2の1つ),3.10−3.30(1H,m,NCH),3.17(2H,t,J=5.5Hz,NCH 2CH2O),3.88(3H,s,OMe),3.99(2H,q,J=7.0Hz,OCH 2CH3),4.12(2H,t,J=5.5Hz,NCH2CH 2O),4.43(2H,br),4.75[1H,s,ArCH(OH)],6.82−7.43(9H,m,ArH),7.04(2H,br s),7.59(1H,d,J=2.2Hz,ArH).
上記無色結晶166.2gを水1100mlに加えて15〜25℃で攪拌しつつ水酸化ナトリウム12.4gを添加する。その後、食塩175gおよびメチルエチルケトン5300mlを順次加えて約30分間攪拌を続ける。有機層を分取し飽和食塩水で洗浄後、乾燥(無水硫酸ナトリウム)、濃縮することにより、(R)−(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物(VI)112.9gを無色結晶として得る。収率93.2%
旋光度:〔α〕D 20 −13.22°(C=0.5,MeOH)
NMR:1H−NMR(200MHz,CDCl3):δ 1.05(3H,d,J=6.2Hz,CMe),1.40(3H,t,J=7.0Hz,OCH2CH 3),1.74(1H,br,NH),2.58[1H,(ABX型),JAB=13.5Hz,JAX=7.1Hz,ArCH2の1つ],2.77[1H,(ABX型),JAB=13.5Hz,JBX=6.0Hz,ArCH2の1つ],2.87−3.13(3H,m,NCHおよびNCH 2CH2O),3.97(3H,s,OMe),4.03(2H,q,J=7.0Hz,OCH 2CH3),4.04−4.10(2H,m,NCH2CH 2O),5.14(2H,br,SO2NH2),6.83−6.94(4H,m,ArH),6.94(1H,d,J=8.4Hz,ArH),7.37(1H,dd,J=8.4および2.2Hz,ArH),7.74(1H,d,J=2.2Hz,ArH).
上記無色結晶112.9gをエタノール1355mlに加え、還流攪拌下に加熱溶解させる。活性炭1.2gを加え、約30分間加熱攪拌を行った後、熱時濾過し、エタノール(約70℃)225mlで洗浄する。濾過液を再び60〜70℃に加温し、攪拌下に濃塩酸27.7mlを添加し、その後徐々に室温まで冷却する。析出結晶を濾過し、エタノールで洗浄した後に乾燥することにより、(R)−(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド塩酸塩(塩酸タムスロシン)119.3gを無色結晶として得る。収率97.0%
融点:234.6℃
旋光度:〔α〕D 20 −19.40°(C=0.5,H2O)
NMR:1H−NMR(200MHz,DMSO−d6):δ 1.17(3H,d,J=6.2Hz,CMe),1.26(3H,t,J=7.0Hz,OCH2CH 3),2.71(1H,dd,J=13.0および11.1 Hz,ArCH2の1つ),3.28−3.64(4H,m,ArCH2の1つ、NCHおよびNCH 2CH2O),3.89(3H,s,OMe),4.02(2H,q,J=7.0Hz,OCH 2CH3),4.35(2H,t,J=5.2Hz,NCH2CH 2O),6.85−7.12(4H,m,ArH),7.09(2H,br s),7.18(1H,d,J=8.6Hz,ArH),7.46(1H,dd,J=8.6および2.2Hz,ArH),7.64(1H,d,J=2.2Hz,ArH),9.53(2H,br s).
〔A〕 5−〔2−〔(2−(2−エトキシフェノキシ)エチル)イミノ〕プロピル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(化合物(III))の合成
2−メトキシ−5−(2−オキソプロピル)ベンゼンスルホンアミド(純度98.9%)24.60g、2−(2−エトキシフェノキシ)−1−エタナミン(純度90.5%)20.03gおよび酢酸ナトリウム0.08gをアセトニトリル140mlに加えて約1時間還流下に加熱攪拌を行う。その後、溶媒を減圧留去することにより、イミン誘導体(III)41.53gを粉体として得る。
アルゴン雰囲気下にテトラクロロビス(p−シメン)ジルテニウム337mg、L−プロリンアミド131mg、トリエチルアミン228mgをアセトニトリル20mlに加えて15〜25℃で約1時間攪拌を続けることにより、橙色澄明溶液を得る。
このものは更に精製することなしに不斉ルテニウム錯体触媒として使用することができる。
上記イミン誘導体(III)の粉体41.53gをアセトニトリル800mlに加えて、アルゴン雰囲気下に−20〜−15℃に冷却し、前記〔B〕で得られた触媒調製液の全量を添加する。同温で約30分間攪拌を続けた後に蟻酸/トリエチルアミン(モル比5/2)混合溶液60mlを同温で滴下する。滴下後、一晩攪拌を続ける。
反応後、溶媒を減圧留去し、残留物をメチルイソブチルケトンに溶解し、メタンスルホン酸水溶液で抽出する。この水層を分取し、水酸化ナトリウム水溶液で弱アリカリ性とした後、遊離する油状物をメチルエチルケトンで抽出する。抽出液を飽和食塩水で洗浄、乾燥(無水硫酸ナトリウム)後、濃縮することにより、(R)−体が過剰な5−〔2−〔(2−(2−エトキシフェノキシ)エチル)アミノ〕プロピル〕−2−メトキシベンゼンスルホンアミド(粗結晶)39.10gを淡褐色粉体として得る。収率95.7%
このものを光学活性カラム(ダイセル化学工業(株)製;CHIRALPAC AD−H)を用い、n−へキサン/2−プロパノール/ジエチルアミン(800/200/1)を溶媒として分析したところ、R−体の光学純度は34.0%eeであった。
上記で得られた粗結晶38.00gおよび(R)−マンデル酸21.23gを10%含水アセトン209mlに加えて40〜45℃に加熱溶解させ、その後15〜25℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、(R)−タムスロシン・(R)−マンデル酸塩、すなわち(R)−(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド・(R)−マンデル酸塩17.44gを無色結晶として得る。このもののR体の光学純度は96.8%deであった。
ついで、この無色結晶17.44gを10%含水アセトン96mlに加え、40〜45℃に加熱して溶解させ、その後15〜25℃で一晩放置する。析出結晶を濾過し、アセトンで洗浄した後に乾燥することにより、無色結晶13.70gを得る(粗結晶からの収率26.3%)。このもののR体の光学純度は99.9%deであった。
Claims (12)
- 不斉還元が水素移動型還元である請求の範囲第1項または第2項に記載の製造方法。
- 水素移動型還元を不斉ルテニウム錯体触媒の存在下に行う請求の範囲第3項に記載の製造方法。
- 不斉ルテニウム錯体触媒がL−アミノ酸アミド誘導体とルテニウム錯体とから形成される触媒である請求の範囲第4項に記載の製造方法。
- L−アミノ酸アミド誘導体がL−プロリンアミド誘導体である請求の範囲第5項に記載の製造方法。
- L−プロリンアミド誘導体がL−プロリン−N−フェニルアミドである請求の範囲第6項に記載の製造方法。
- L−プロリンアミド誘導体がL−プロリン−N−(6−キノリニル)アミドである請求の範囲第6項に記載の製造方法。
- ルテニウム錯体がテトラクロロビス(p−シメン)ジルテニウムである請求の範囲第5項に記載の製造方法。
- 不斉ルテニウム錯体触媒が((S)−N−6−キノリニル−2−ピロリジンカルボキサミド)クロロ(η6−p−シメン)ルテニウムである請求の範囲第4項に記載の製造方法。
- (R)−(−)−5−[2−[[2−(o−エトキシフェノキシ)エチル]アミノ]プロピル]−2−メトキシベンゼンスルホンアミド・(R)−マンデル酸塩。
- ((S)−N−6−キノリニル−2−ピロリジンカルボキサミド)クロロ(η6−p−シメン)ルテニウム。
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