KR20020031381A - 삼환성 아미노 알코올 유도체의 제조법 - Google Patents

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KR20020031381A
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고끼 마쯔바라
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야마모토 카즈모토
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Abstract

본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 신규한 제조법, 및 그 제조에 유용한 중간체를 제공한다.
<화학식 1>
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 의미하며, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, A는 하기 치환기
(식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.

Description

삼환성 아미노 알코올 유도체의 제조법 {Process for the Preparation of Tricyclic Amino Alcohol Derivatives}
상술한 화학식 1의 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보 (WO97/25311 공보) 및 WO99/01431 공보에 상세한 제조법이 개시되어 있으며, 또한 그 화합물이 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 매우 유용하다고 기재되어 있다.
그러나, 본 발명자의 검토에 따르면 상술한 공지된 제조 방법은 반드시 실용적이라고는 할 수 없어, 더욱 짧은 공정으로 공업적으로 작업성이 좋고, 간편하며 동시에 저렴한 비용의 보다 실용적인 제조 공정을 모색할 필요도 상정할 수 있다.
본 발명자가 검토한 결과, 예를 들면 상술한 화학식 1의 화합물의 종래의 제조 방법에 있어서는 다단계의 공정이 필요하며, 또한 몇차례의 칼럼 크로마토그래피 등의 정제 작업이 필요한 등의 문제점이 있으며, 반드시 수율이 양호한 것은 아니었다. 또한, 특히 광학 이성체, 예를 들면 R체의 화학식 1의 화합물을 최종적으로 수득하는 경우에는 상기한 문제점에 추가하여, 이들 공보에 개시된 방법에서의 합성 경로에 있어서, 카르보닐기의 환원 반응은 하기 화학식
으로 표시되는 키랄 보조제의 존재하에 보란을 환원제로 사용하는 것이 개시되어 있다. 이 키랄 보조제는 매우 고가이고, 제조가 번잡하며 또한 발화성이 있는 위험한 물질이며, 상기 키랄 보조제를 사용하는 비대칭 환원 반응은 엄격한 무수 조건, 온도 제어, 번잡한 조작 등이 필요하여, 상기 키랄 보조제를 공업적으로 사용할 때 문제가 된다.
본 발명은 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 하기 화학식 1로 표시되는 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 신규한 제조법, 및 그 제조에 유용한 중간체에 관한 것이다.
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고,
*1은 비대칭 탄소 원자를 의미하며,
R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고,
A는 하기 치환기
(식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.
이러한 문제점을 해결하기 위해 본 발명자들이 여러가지 합성 방법을 검토한 결과, 바람직한 합성 방법을 확립하는 데 성공하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
즉, 본 발명은 하기 화학식 7로 표시되는 화합물을 염소화시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 클로로히드린 화합물을 생성시킨 후,
(i) 클로로히드린 화합물을 알칼리로 처리하여 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 생성시키고, 이어서
(ia) 이 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 디알코올 화합물을 생성시키고, 이 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 이 브롬화 생성물을 A'-OH [A'는 하기 치환기
(식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R61은 수소 원자, 보호된 수산기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타냄]로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 아미노 알코올을 생성시키거나,
(ib) 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키거나, 또는
(ii) 화학식 5로 표시되는 화합물의 수산기를 보호기 R5로 보호하거나, 또는 화학식 5의 화합물을 할로겐화한 후, 수산기를 보호기 R5로 보호하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서
(iia) 상기 화학식 10으로 표시되는 화합물과 상술한 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 알코올을 생성시키고, 이 알코올을 브롬화시킨 후, 이 브롬화 생성물을 상술한 A'-OH의 화합물과 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 아미노 알코올을 생성시키거나,
(iib) 상술한 화학식 10의 화합물과 상술한 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 2a의 아미노 알코올을 생성시키고,
이렇게 얻어진 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 1>
식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내며, A는 하기 치환기
(식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.
식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R4는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
식 중, R1, R21, R3, R4및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R4및 A'는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R5는 수산기의 보호기를 나타내고, B는 할로겐 원자를 나타내며, R1,R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R1, R21, R3, R4, R5및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
식 중, R1, R21, R3, R4, R5, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
본 발명의 제1 합성 경로의 태양은 화학식 7로 표시되는 화합물을 염소화시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 클로로히드린 화합물을 생성시킨 후, 클로로히드린 화합물을 알칼리로 처리하여 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 생성시키고, 이어서 화학식 4의 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 디알코올 화합물을 생성시키고, 이 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 이 브롬화 생성물을 A'-OH [A'는 상기와 동일한 의미를 가짐]로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 아미노 알코올을 생성시켜, 화학식 2의 화합물의 보호기를 일괄또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 1>
식 중, R1, R2, *1 및 A는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 7>
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 6>
식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 5>
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 4>
식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 8>
식 중, R4는 상기와 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 3>
식 중, R1, R21, R3, R4및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 2>
식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
상기한 제1 합성 경로의 태양에 있어서, 화학식 6, 5, 4의 화합물은 신규 물질이며, 또한 결정성이 비교적 양호하고, 반드시 칼럼 크로마토그래피 정제할 필요없이 재결정 등의 조작 후에 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 바람직한 중간체이다. 또한, 화학식 5 및 화학식 4의 화합물은 재결정에 의해 광학 순도의 향상이 가능하여 유용한 중간체이다. 구체적으로 화학식 6의 화합물을 예시하면, 2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논, 2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논, 2-클로로-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논, 2-클로로-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논 등을 들 수 있다. 또한, 구체적으로 화학식 5의 화합물을 예시하면, (R)-2-클로로-1- [3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, (R)-2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, (R)-2-클로로-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, (R)-2-클로로-1-[4-브로모-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 등, 또는 이들의 라세미체를 들 수 있다.
구체적으로 화학식 4의 화합물을 예시하면, (R)-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란, (R)-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란, (R)-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란, (R)-1-[4-브로모 -3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란 등, 또는 이들의 라세미체를 들 수 있다.
상술한 공정에 있어서, 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성시키는 공정은 특히 본 발명의 방법의 특징적인 공정이다.
또한, 상술한 공정에 있어서, 화학식 1로 표시되는 화합물의 광학 이성체 중 하나를 수득하는 경우에는, 화학식 6의 화합물을 비대칭 환원시키는 것이 바람직하다. 그 경우에는 수득되는 화학식 5의 클로로히드린 화합물, 및 생성되는 화학식 4, 3, 2 및 화학식 1로 표시되는 화합물이 각각 이들의 광학 이성체들 중의 하나로 얻어진다. 이 공정 역시 특징적인 공정이다.
상기한 제1 합성 경로에 있어서, 화학식 3의 화합물도 신규 물질이며, 반드시 칼럼 크로마토그래피 정제할 필요없이 재결정 등의 조작 후에 다음 반응 공정에 사용할 수 있는 바람직한 중간체이다.
구체적으로, 화학식 3의 화합물을 예시하면 (R)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, (R)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, (R)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, (R)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[4-브로모 -3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 등, 또는 이들의 라세미체를 들 수 있다.
상기 제1 합성 경로에 있어서, 화학식 4의 화합물과 화학식 8의 화합물의 커플링 반응은 R21이 수소 원자 또는 할로겐 원자인 경우에 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 제2 합성 경로의 태양은 상술한 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시키고, 수득한 화학식 2의 화합물로부터 상술한 바와 같이 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 9>
식 중, R4및 A'는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
상술한 공정에 있어서, 화학식 4의 화합물과 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키는 공정이 본 발명의 방법에서 특징이다. 또한, 이 공정은 제1 합성 경로보다 짧은 공정인 것이 특징이다.
상기한 제2 합성 경로는 R21이 수소 원자 또는 할로겐 원자인 경우에 보다 바람직하다.
또한, 본 발명의 제3 합성 경로의 태양은 상술한 화학식 5로 표시되는 화합물의 수산기를 보호기 R5로 보호하거나, 또는 화학식 5의 화합물을 할로겐화시킨 후수산기를 보호기 R5로 보호하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서 화학식 10의 화합물을 상술한 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 생성시키고, 이 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 이 브롬화 생성물을 상술한 A'-OH의 화합물과 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시키고, 이하 상술한 바과 동일하게 하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
<화학식 10>
식 중, R1, R21, R3, R5, B 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 3a>
식 중, R1, R21, R3, R4, R5및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
<화학식 2a>
식 중, R1, R21, R3, R4, R5, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
이 합성 경로에 있어서 화학식 10의 화합물은 신규 물질이며, 비교적 결정성이 우수하고 재결정에 의해 정제할 수 있으며, 본 발명의 화합물의 광학 순도를 향상키는 데 유용한 중간체이다.
구체적으로, 화학식 10의 화합물을 예시하면 (R)-N-벤질-N-[3-[2-요오도-1- [(트리에틸실릴)옥시]에틸]페닐]메탄술폰아미드, (R)-N-벤질-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-(벤질옥시)페닐]메탄술폰아미드, (R)-N-벤질-N-[5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-클로로페닐]메탄술폰아미드, (R)-N-벤질-N- [5-[2-요오도-1-[(트리에틸실릴)옥시]에틸]-2-브로모페닐]메탄술폰아미드 등, 또는 이들의 라세미체를 들 수 있다.
상술한 공정에 있어서, 화학식 10의 화합물과 화학식 8의 화합물을 반응시켜 화학식 3a의 화합물을 생성시키는 공정이 본 발명의 방법에서 특징이다.
또한, 본 발명의 제4 합성 경로의 태양은 상술한 화학식 10의 화합물과 상술한 화학식 9의 화합물을 반응시켜 화학식 2a의 아미노 알코올 화합물을 생성시키고, 이렇게 얻은 화합물을 이하 상술한 바와 동일하게 하여 화학식 1의 화합물을제조하는 것을 포함하는, 화학식 1의 화합물의 제조 방법이다.
이 합성 경로는 화학식 10의 화합물과 화학식 9의 화합물을 반응시키는 것이 특징적인 공정이다. 또한, 제3 합성 경로보다 짧은 공정인 것이 특징이다.
본 명세서는 본원의 우선권 기초인 일본국 특허 출원 평성 제11년 제195519호의 명세서 및(또는) 도면에 기재된 내용을 모두 포함한다.
<발명을 실시하기 위한 최선의 형태>
본원 발명에 있어서, R21및 R2로는 수소 원자, 할로겐 원자, 수산기 (R21에 있어서는 보호된 수산기임)를 들 수 있으며, 특히 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. R21및 R2로는 할로겐 원자도 바람직하며, 이 할로겐 원자로는 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자, 요오드 원자를 들 수 있고, 특히 염소 원자, 브롬 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다.
B는 할로겐 원자이며, 통상은 염소 원자, 브롬 원자 또는 요오드 원자가 바람직하다.
용어 "저급 알킬"이란 탄소수 1 내지 6의 탄소를 포함하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소를 의미하며, 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 또는 분지쇄 알킬기, 또는 예를 들면 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 환상 알킬을 바람직한 예로서 들 수 있고, 특히 바람직하게는 메틸이 예시된다.
R1로는 상술한 알킬기가 바람직할 수 있으며, 특히 메틸기가 바람직하다.또한 R1로는 벤질기도 바람직한 예로서 예시될 수 있다.
R3및 R4는 아미노기의 보호기이다. 이 아미노기의 보호기로는 아실기, 아실옥시기, 또는 쉽게 제거 가능한 아랄킬기 등이 예시된다. 쉽게 제거 가능한 아랄킬기로는 벤질기, 치환 벤질기, 나프틸메틸기, 치환 나프틸메틸기 등이 예시되며, 특히 바람직하게는 벤질기가 예시된다. 아랄킬기로는 예를 들면 탄소수 7 내지 16의 탄소를 포함하는 아랄킬기 등을 사용할 수 있다. 구체적으로는 벤질, 페네틸, 3-페닐프로필, 4-페닐부틸, (1-나프틸)메틸, 2- (1-나프틸)에틸, 2-(2-나프틸)에틸 등을 들 수 있고, 페닐기 및 나프틸기 상에 예를 들면, 알킬기, 알콕시기, 할로겐 원자 등의 적당한 치환기를 적당한 위치에 가질 수도 있다.
A로는 특히 카르바졸기가 바람직하다.
R6으로는 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, 수산기도 R6으로서 바람직하다. R61로는 수소 원자를 바람직한 예로서 들 수 있다. 또한, R61로는 보호된 수산기가 바람직하다.
상기한 화학식 1, 2, 2a, 3, 3a, 4, 5 및 10의 각 화합물에 있어서 *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내며, 2개의 광학 이성체로 존재할 수 있다. 따라서 이들 화합물은 광학적으로 순수한 이성체 뿐만 아니라, 임의의 2개의 이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다. 약리 활성이라는 점에서는 예를 들면 비대칭 탄소의 바람직한 배치로서 절대 배치 R이 예시된다.
*2는 비대칭 탄소 원자를 나타내며, *2를 함유하는 화합물은 2개의 광학 이성체로 존재할 수 있다. 따라서, 이들 화합물은 광학적으로 순수한 이성체 뿐만아니라, 임의의 2개의 이성체 혼합물도 본 발명의 범위 내에 포함된다.
R21및 R5는 수산기의 보호기이다. 수산기의 보호기는 수산기의 보호기로서 통상 사용되는 것이면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 통상 쉽게 동시에 선택적으로 제거할 수 있는 보호기로서 트리알킬실릴기, 알콕시알킬기, 아실기 등이 바람직한 예로서 예시된다. 이러한 수산기의 보호기 도입 및 제거는 문헌 (예를 들면 T.W.Greene, P.G.M.Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication)에 기재되어 있는 공지된 방법을 사용할 수 있다. 예를 들면 t-부틸디메틸실릴(TBDMS)기는 산 스캐빈저(scavenger)의 존재하에서 알코올을 t-부틸디메틸클로로실란 또는 t-부틸디메틸실릴트리플루오로메탄술포네이트 등의 실릴화제로 처리하여 도입할 수 있다. 실릴화제의 첨가량은 알코올 1 몰에 대하여 통상 약 1.0 내지 1.5 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 매체로는 디클로로메탄, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 피리딘 등을 들 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매체의 사용량은 알코올 1 g 당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 산 스캐빈저로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으며, 이미다졸이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 스캐빈저의 첨가량은 알코올 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
벤질옥시메틸(B0M)기는 산 스캐빈저의 존재하에서 알코올을 클로로메틸벤질에테르로 처리함으로써 알코올에 도입할 수 있다. 클로로메틸벤질에테르의 첨가량은 알코올 1 몰에 대하여 통상 약 1.0 내지 1.5 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매체로는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드 등을 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매체의 사용량은 알코올 1 g 당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 산 스캐빈저로는 트리에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등을 들 수 있으며, N,N-디이소프로필에틸아민이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 스캐빈저의 첨가량은 알코올 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 아세틸(Ac)기는 산 스캐빈저의 존재하에서 알코올을 아세트산 무수물 또는 염화아세틸 등의 아세틸화제로 처리함으로써 알코올에 도입할 수 있다. 아세틸화제의 첨가량은 알코올 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 불활성 매체로는 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄, 피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 불활성 매체의 사용량은 알코올 1 g 당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 산 스캐빈저로는 트리에틸아민, N,N-디이소프로필에틸아민, 피리딘, N,N-디메틸아미노피리딘 등이 바람직한 예로서 예시된다. 이 산 스캐빈저의 첨가량은 알코올 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 80 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
수산기의 보호기 제거는, 예를 들면 t-부틸디메틸실릴기의 경우에는 t-부틸디메틸실릴에테르를 테트라부틸암모늄플루오라이드로 처리함으로써 행할 수 있다. 테트라부틸암모늄플루오라이드의 첨가량은 t-부틸디메틸실릴에테르 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 테트라히드로푸란 등의 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 알코올 1 g 당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 60 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다. 이 반응은 아세트산의 존재하에서 행하는 것이 바람직하며, 그 첨가량은 t-부틸디메틸실릴에테르 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 2 몰일 수 있다.
벤질옥시메틸기의 제거는, 예를 들면 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐-탄소 등의 촉매를 사용하여 수소화 분해함으로써 행할 수 있다. 촉매의 사용량은 벤질옥시메틸에테르에 대하여 통상 약 5 내지 20 중량％일 수 있다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등의 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 벤질옥시메틸에테르 1 g 당 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -10 내지 50 ℃, 특히, 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 3 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다.
아세틸기의 제거는, 예를 들면 아세트산 에스테르에 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등의 염기를 작용시켜 가수 분해함으로써 행할 수 있다. 염기의 첨가량으로는 아세트산 에스테르 1 몰에 대하여 통상 약 0.1 내지 10 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란 또는 1,4-디옥산, 또는 이들과 물의 혼합물 등의 매체 중에서 행하는 것이 바람직하며, 그 사용량은 아세트산 에스테르 1 g 당 통상 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 50 ℃에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
본 발명에 있어서, 상응하는 카르보닐기를 환원함으로써 발생하는 수산기 (*1의 비대칭 탄소 원자에 결합된 수산기)는 수산기의 무보호 상태에서 다음 반응에 사용할 수도 있지만, 경우에 따라 보호기 R5로 수산기를 보호한 후 화합물을 사용하는 것이 바람직하다.
아미노기 보호기는 문헌 (예를 들면, T.W.Greene, P.G.M.Wuts et al., Protective Groups in Organic Synthesis, Wiley-Interscience Publication)에 기재되어 있는 공지된 방법으로 제거될 수 있다. 예를 들면, 벤질기의 경우에는 팔라듐-탄소 또는 수산화팔라듐-탄소 등의 촉매를 사용하여 수소화 분해함으로써 제거할 수 있다. 촉매의 사용량은 보호된 아민에 대하여 통상 약 5 내지 20 중량％일 수 있다. 이 반응은 통상 메탄올, 에탄올, 테트라히드로푸란, 아세트산 등의 매체 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 보호된 아민 1 g 당 약1 내지 50 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -10 내지 50 ℃, 특히, 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 3 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다. 그러나, R21이 할로겐 원자인 경우에는 문헌 (M.Koreeda et al., J. Org. Chem. 49권, 2081쪽, 1984년 및 S.Gubert et al., Synthesis 4권, 318쪽, 1991년)에 기재되어 있는 방법에 따라 아미노 보호기가 제거된다.
아세틸기의 경우에는, 예를 들면 염기 조건하에서 상술한 아세트산 에스테르의 가수 분해법에 따라 제거될 수 있다. 그러나, 아미노기의 보호기로서 아실기를 사용한 경우에는, 이 가수 분해 반응을 통상 실온 내지 약 100 ℃ 정도에서 행하는 방법이 바람직하다.
t-부톡시카르보닐(Boc)기의 경우에는, 상응하는 보호된 아민을 공지된 무기산 또는 루이스산과 반응시킴으로써 제거할 수 있다. 공지된 무기산 또는 루이스산으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 아세트산, 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 브로모트리메틸실란, 요오도트리메틸실란 등을 들 수 있으며, 염산이 바람직하다. 이 무기산 또는 루이스산의 첨가량은 보호된 아민에 대하여 통상 1 배몰 내지 용매량 정도로 달라질 수 있다. 이 반응은 매체 중에서 행할 수도 있지만, 상기산을 매체로 사용하여 행하는 것도 바람직할 수 있다. 매체로는 메탄올, 에탄올, n-프로판올 등의 저급 알코올, 1,4-디옥산, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 디클로로메탄 등을 들 수 있으며, 메탄올 또는 에탄올이 바람직하다. 이 반응은 통상 약 -30 내지 100 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온 정도에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다.
수산기 및 아미노기의 보호기는 단계적으로 또는 일괄적으로 행할 수 있다. 예를 들어 R21이 벤질옥시기이고, R3이 벤질기이며, R4가 벤질기 또는 벤질옥시카르보닐기인 경우에는, 동일 조건하에서 제거가 가능하므로 일괄적으로 제거하는 것이 바람직하다. 또한, R21이 벤질옥시기이고, R4가 t-부톡시카르보닐기인 경우에는, 예를 들어 R4의 t-부톡시카르보닐기를 먼저 제거한 후, R21의 벤질옥시기를 제거하는 단계적으로 제거된다. 제거 순서는 이들로 한정되는 것은 아니며, 보호되는 화합물의 물성 등에 의해 적절히 선택하여 행하는 것이 바람직하다. 각각의 보호기를 제거할 때의 조건은 상술한 바와 같다. 또한 이들은 일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 방법을 참고로 행할 수 있다.
화학식 1의 화합물로는 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[ (3-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올, 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[(4-브로모-3-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 및 2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[(4-클로로-3-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 등이 예시된다. 가장 바람직한 예로는 상기 화합물들의 R체를 들 수 있다.
화학식 1의 화합물에 관한 본 발명의 제조 방법을 이하에 더욱 상세히 설명한다.
(제조법 1)
화학식 7의 화합물을 염소화시켜 얻어진 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 클로로히드린 화합물을 얻는다. 이어서, 클로로히드린 화합물을 알칼리로 처리하여 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 생성시킨다. 이어서 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 디알코올 화합물을 생성시킨다. 이 디알코올 화합물의 1급 알코올 잔기를 브롬화시킨다. 생성된 브롬화 화합물을 A'-OH로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 아미노 알코올을 생성시킨다. 마지막으로 아미노 알코올 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻는다.
화학식 7의 화합물은 문헌 (예를 들면, A.A.Larsen et al., J. Med. Chem. 10권, 462쪽, 1967년 또는 C.Kaiser et al., J. Med. Chem. 7권, 49쪽, 1974년) 또는 일본 특개평 9-249623호 공보 (WO97/25311 공보)에 기재된 방법에 의해 합성할 수 있는 4'-R21-3'-메틸술포닐아미노아세토페논에 아민의 보호기 R3을 도입하여 합성할 수 있다.
화학식 6의 화합물은 신규 화합물이며, 상기 화학식 7의 화합물을 염소화시켜 얻을 수 있다. 염소화의 방법은 통상 사용되는 염소화제를 사용하여 행할 수 있다. 또한, 화학식 6의 화합물을 문헌 (예를 들면, D.Masilamani et al., J. Org. Chem. 46권, 4486쪽, 1981년)에 기재된 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 예를 들어, 염소화제로는 염화술푸릴을 들 수 있다. 즉, 염화메틸렌 또는 톨루엔 등의 유기 용매 중에서 메탄올의 존재하에 화학식 7의 화합물을 염화술푸릴과 반응시킴으로써 염소화시킬 수 있다.
화학식 5의 화합물은 신규 물질이며, 결정성이 비교적 양호하고 중요한 중간체로서 특징적인 것이다.
화학식 5의 화합물은 상기 화학식 6의 화합물을 공지된 환원제로 환원시킴으로써 얻을 수 있다. 환원제로는 예를 들면 수소화붕소나트륨, 보란, 수소화디이소부틸알루미늄 등을 들 수 있다. 화학식 6의 화합물을 수소화붕소나트륨 등의 금속 수소화물 또는 팔라듐 등의 백금족 촉매의 존재하에서의 수소에 의해 바람직하게 환원될 수 있다. 수소화붕소나트륨의 첨가량은 화학식 6의 화합물 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 저급 알코올 중에서 행해지는 것이 바람직하다. 저급 알코올로는 메탄올, i-프로판올 등을 들 수 있으며, 에탄올이 바람직하다. 저급 알코올의 사용량은 화학식 6의 화합물 1 g 당 통상 약 1 내지 5 ㎖일 수 있다. 화합물의 용해성이 낮은 경우에는 화학식 6의 화합물 1 g 당 통상 약 1 내지 5 ㎖의 테트라히드로푸란을 보조 용매로서 첨가하는 것이 바람직할 수 있다. 이 반응은 통상 약 -20 내지 50 ℃, 특히 약 0 ℃ 내지 실온 정도에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 약 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 화학식 5에서의 *1과 관련하여, R 또는 S체 중 어느 하나의 광학 이성체를 얻고자 하는 경우에는 각종 문헌 (예를 들면, Achiwa et al., Chem. Pharm, Bull, 43권, 748쪽, 1995년 또는 Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 118권, 2521쪽, 1996년)에 의해 공지된 비대칭 환원 촉매 존재하에서 수소 공여 화합물을 사용하여 비대칭 환원시킴으로써 얻을 수 있다.
종래 WO97/20789호 공보 및 일본 특개평 9-157196호 공보에 따르면, 케톤으로부터 광학 활성인 알코올을 합성하는 여러가지 방법이 교시되어 있다. 상기 비대칭 환원 촉매는 금속 착체와 리간드로부터 비대칭 환원 반응을 행하기 전에 미리 제조되거나, 또는 비대칭 환원 반응계 내에서 금속 착체와 리간드로부터 제조될 수도 있다. 즉, 금속 착체로는 각종 리간드를 갖는 각종 전이 금속이 사용되지만, 가장 바람직하게는 예를 들어 MX?/SB>?SB>n(여기에서, M은 철, 코발트, 니켈, 루테늄, 로듐, 이리듐, 오스뮴, 팔라듐, 백금 등의 VIII족 전이 금속을 나타내고, X는 수소 원자, 할로겐 원자, 카르복실기, 수산기, 알콕시기 등을 나타내고, L은 방향족 화합물 및 올레핀 화합물 등의 중성 리간드를 나타내며, m 및 n은 정수를 나타냄)로 표시할 수 있는 전이 금속 착체가 사용된다. 이들 전이 금속 착체에 함유되는 바람직한 전이 금속 중 하나는 루테늄이다. 상기한 중성 리간드가 방향족 화합물인 경우에는, 예를 들어 단환식 방향족 화합물일 수 있다. 여기에서, 상기 방향족 화합물은 하나 이상의 각종 치환기, 예를 들면 수소 원자, 포화 또는 불포화 탄화수소기, 알릴기, 또는 헤테로원자를 포함하는 관능기 등으로 치환될 수도 있으며, 임의의 위치에 치환될 수도 있다. 치환기로서 더욱 상세하게는 메틸, 에틸, 프로필, i-프로필, 부틸, t-부틸, 펜틸, 헥실, 헵틸 등의 알킬기, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등의 시클로알킬기, 벤질, 비닐, 알릴 등의 불포화 탄화수소기, 또는 수산기, 알콕시기, 알콕시카르보닐기 등의 헤테로원자를 포함하는관능기를 들 수 있다.
또한, 금속 착체의 구체적인 예로는, 이하의 예를 들 수 있다.
[(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, [(S, S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N- 메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, [(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, [(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, [(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민] (p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드-[(S,S)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 하이드라이드-[(S ,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 하이드라이드-[(S ,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 클로로-[ (S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, 클로로-[(S ,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[ (S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]벤젠루테늄 착체, 클로로-[(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 클로로-[(S, S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(S,S)-N-벤젠술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(S,S)-N-(p-플루오로벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(S,S)-N-트리플루오로메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로- [(S,S)-N-(p-메톡시벤젠술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체, 클로로-[(S,S)-N-메탄술포닐-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체, 클로로-[(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민]메시틸렌루테늄 착체 등의 (디페닐에틸렌디아민)루테늄 착체이다. 이상의 각 금속 착체는 그대로 본 발명의 촉매로서 사용할 수 있다.
또한, 이하의 로듐 착체와 이하의 키랄포스핀 리간드를 반응시켜 얻을 수 있는 촉매를 사용하여 비대칭 환원시키는 것도 알려져 있다. 예를 들어, 로듐 착체로는 [Rh(nbd)2]ClO4(식 중, nbd는 노르보르나디엔을 의미함) 및 [Rh(nbd)Cl]2및 [Rh(cod)Cl]2(식 중, cod는 시클로옥타-1,5-디엔을 의미함) 등이 알려져 있다. 또한, 키랄포스핀 리간드로는 예를 들면 (2R,3R)-2,3-비스(디페닐포스피노)-비시클로 [2,2,1]헵트-5-엔 [약칭; (R,R)-NORPHOS], (R)-5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2-디페닐포스피노-2'-디시클로헥실포스피노-1,1'-비페닐 [약칭; (R)-MOC-BIMOP], (R)-5,5'-디메톡시-4,4',6,6'-테트라메틸-2,2'-비스(디시클로헥실포스피노)-1,1'-비페닐 [약칭; (R)-Cy-BIMOP], (2S,3S)-1,4-비스[비스(4-메톡시-3,5-디메틸페닐)포스피노]-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올 [약칭; (S,S)-MOD-DIOP], (2S,3S)-1,4-비스(디페닐포스피노)-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올 [약칭; (S,S)-DIOP], (2S,3S)-1-디페닐포스피노-4-디시클로헥실포스피노-2,3-O-이소프로필리덴-2,3-부탄디올 [약칭; (S,S)-DIOCP], (R)-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에탄올 [약칭; (R)-(S)-BPPFOH], (S)-1-[(S)-1',2-비스(디페닐포스피노)페로세닐]에탄올 [약칭; (S)-(S)-BPPFOH], (1S,2S)-1-(디페닐포스피노)-2-[(디페닐포스피노)메틸]시클로펜탄 [약칭; (S,S)-PPCP] 및 (1R,2R)-1-(디시클로헥실포스피노) -2-[(디페닐포스피노)메틸]시클로펜탄 [약칭; (R,R)-CPCP]을 들 수 있다.
또한, 문헌 (H.C.Brown et al., J. 0rg. Chem. 54권, 1577쪽, 1989년)에 의하면 클로로디이소피노캄페일보란도 비대칭 환원 촉매로 사용할 수 있다.
이들 공지된 촉매의 존재하에서 비대칭 환원을 행하는 경우에는, 이 촉매의 존재하에 이러한 비대칭 환원이 바람직하게 진행되는 것을 미리 확인하여 적절하게선택할 수 있다. 그러나, 이러한 확인으로 선택에 적합한 촉매가 약간 한정될 수 있다. 특히 바람직하게는 예를 들어 화학식 [RuCl2(p-시멘)]2로 표시되는루테늄 착체를 화학식 12로 표시되는 키랄 에틸렌디아민 리간드와 반응시켜 얻어지는 화학식 13으로 표시되는 촉매를 들 수 있다.
식 중, R7은 p-CH3C6H4SO2또는 CH3SO2를 나타낸다.
식 중, R7은 상기와 동일한 의미를 나타낸다.
즉, 상기한 루테늄 착체 (13)의 존재하에서 화학식 6의 화합물을 수소로 환원시킴으로써 광학 활성의 화학식 5의 화합물 (클로로히드린)을 얻을 수 있다. 이들 반응은 문헌 (Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 118권, 2521쪽, 1996년)에 따라 행할 수 있다.
화학식 6의 화합물을 (디페닐에틸렌디아민)루테늄 착체에 의해 비대칭 환원시키는 것은 상기 촉매의 존재하에서 상기 화합물과 수소 공여 화합물을 반응시킴으로써 행할 수 있다. 통상, 화학식 6의 화합물에 대하여 촉매는 0.005 내지 1 당량 첨가할 수 있다. 수소 공여 화합물로는 수소 가스, 메탄올, 에탄올, n-프로판올, 1-프로판올 등의 알코올 화합물, 포름산 및 그의 염, 예를 들면 트리에틸아민 등의 아민 화합물, 테트랄린, 데칼린 등의 부분 포화 탄소 결합을 갖는 불포화 탄화수소, 복소환 화합물, 히드로퀴논, 아인산 등이 예시된다. 또한, 상기 반응은 반응 용매 중에서 반응시키는 것이 바람직하다. 반응 용매로는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 함유 용매, N,N-디메틸포름아미드, N,N-디메틸아세트아미드 등의 극성 용매, 디메틸술폭시드, 술폴란 등의 술폭시드 용매, 아세토니트릴 등의 니트릴 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르 용매가 예시된다. 반응 용매로는 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르계 용매를 들 수 있다. 또한 그 반응 용매로는 상술한 수소 공여체로서 기능하는 것이 바람직하다. 반응 용매의 양은 화학식 6의 화합물에 대하여 0.1 내지 100 중량％일 수 있다.
또한, 반응은 염기의 존재하에 행하는 것이 바람직하다. 염기로는 예를 들면 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수산화리튬, 칼륨메톡시드, 칼륨-t-부톡시드 등일 수 있고, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 또는 수산화리튬이 바람직하다. 반응은 약 -30 내지 50 ℃, 바람직하게는 광학 수율이 양호한 약 -20 내지 10 ℃에서 행한다. 반응 시간은 0.5 내지 10일간, 바람직하게는 1 내지 3일이다.
클로로디이소피노캄페일보란을 사용한 비대칭 환원은 화학식 6의 화합물을디이소피노캄페일클로로보란으로 환원시킴으로써 행할 수 있다. 상기 환원제는 화학식 6의 화합물에 대하여 1.0 내지 10.0 당량, 바람직하게는 1.0 내지 3.0 당량 사용된다. 반응 용매로는 톨루엔, 크실렌 등의 방향족 용매, 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 1,4-디옥산 등의 에테르 용매, 디클로로메탄, 클로로포름 등의 할로겐 함유 용매, 펜탄, 헥산 등의 포화 지방족 용매를 들 수 있다. 바람직하게는 테트라히드로푸란 등의 에테르 용매가 사용된다. 반응은 약 -50 내지 50 ℃, 바람직하게는 광학 수율이 양호한 약 -20 내지 0 ℃의 저온에서 행한다. 반응 시간은 1 내지 24시간, 바람직하게는 5 내지 15시간이다.
화학식 4의 화합물은 신규 물질이며, 결정성이 우수하고 재결정에 의해 정제할 수 있을 뿐만 아니라, 생성되는 화합물의 광학 순도의 향상에도 도움이 되는 유용한 중간체이다. 화학식 4의 화합물은 통상적인 방법에 의해 화학식 5의 화합물로부터 합성할 수 있다. 예를 들면, 메탄올, 에탄올 등의 알코올 용매 및 아세톤 등의 용매 중에 화학식 5의 화합물을 1 내지 5 배몰의 알칼리와 실온 내지 사용하는 용매의 환류 온도에서 반응시킬 수 있다. 알칼리로는 탄산나트륨, 탄산칼륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨 등을 들 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 8로 표시되는 화합물의 반응은 통상의 매체, 예를 들면 디메틸술폭시드, 직쇄 또는 환상 에테르, 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 알코올 화합물 등의 유기 용매 중에서 행할 수 있다.
화학식 4로 표시되는 화합물 및 화학식 8로 표시되는 화합물은 보통 등몰로 사용하지만, 화학식 8로 표시되는 화합물을 과잉량 사용하는 것이 바람직하다. 반응 온도는 적절하게 선택할 수 있지만, 통상 실온 내지 선택된 용매의 환류 온도일 수 있다. 반응 시간은 반응 조건 등에 따라 적절히 선택할 수 있으며, 통상은 수율이 최대가 되도록 선택할 수 있다.
또한, 반응시 트리메틸실릴아세트아미드(TMSA), [N,O-비스(트리메틸실릴아세트아미드], 헥사메틸디실라잔(HMDS), 또는 비스(트리메틸실릴)우레아를 첨가하면 반응 시간이 단축되고 수율이 향상된다는 보고 (Tetrahedron Letters, 1986년, 27권, 2451쪽)가 있다. 이 방법을 본 반응에 적절히 적용할 수 있다.
화학식 8의 화합물은 본원 명세서의 참고예와 동일한 조건에 의해 제조할 수 있다. R4가 벤질기인 화학식 8의 화합물이 시판품 (Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 이용할 수 있어 특히 바람직하다.
화학식 3의 화합물의 측쇄측의 수산기 (1급 수산기)를 브롬 원자로 전환시키는 것은 예를 들어 브롬화수소-아세트산, 삼브롬화인, 오브롬화인, 브롬화티오닐, 브롬-트리페닐포스핀, 사브롬화탄소-트리페닐포스핀, N-브로모숙신산 이미드-트리페닐포스핀 등의 공지된 브롬화제로 화합물을 브롬화시킴으로써 달성할 수 있다. 예를 들면, 화학식 3의 화합물 1 몰에 대하여 약 1 내지 10 몰의 삼브롬화인을 반응시킬 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 매체로는 1,2-디클로로에탄, 사염화탄소 등을 들 수 있으며, 디클로로메탄이 바람직하다. 불활성 매체의 사용량은 화학식 3의 화합물 1 g 당 통상 약 1 내지 10 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 약 -30 내지 100 ℃, 특히 약 0 내지 50 ℃정도에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 1 내지 5시간 반응시키는 것이 바람직하다.
또한, 계속해서 A'-OH로 표시되는 화합물과의 축합 반응은 일반적으로는 염기성 조건하에서, 화학식 3의 화합물을 1 내지 5 배몰의 A'-OH로 표시되는 화합물과 반응시키는 것이 바람직하다. 염기성 조건으로는 탄산칼륨, 수산화칼륨, 수산화나트륨, 수소화나트륨, 수소화칼륨, 칼륨 t-부톡시드 등의 알칼리로부터 얻어지는 금속 알콕시드로 조정하는 것이 바람직하다. 금속 알콕시드의 사용량은 화학식 3의 화합물 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 3 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 불활성 매체 중에서 행하는 것이 바람직하다. 불활성 매체로는 예를 들면 아세톤, 2-부타논, 테트라히드로푸란, N,N-디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 술폴란 등을 들 수 있으며, N,N-디메틸포름아미드가 바람직하다. 불활성 매체의 사용량은 브롬화 화합물 1 g 당 1 내지 10 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 실온 내지 약 100 ℃에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 3 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다.
이어서, 상술한 방법에 따라 일괄 또는 단계적으로 보호기를 제거함으로써, 화학식 1로 표시되는 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것이 바람직하다. 그러나, 신규 화합물인 화학식 5의 화합물 및 화학식 4의 화합물은 결정성이 비교적 양호하므로 간단한 재결정에 의해 번거롭지 않게 다음 공정에 사용할 수 있어 비용 및 시간을 절약할 수 있는 바람직한 방법이다. 또한, 본 발명은 모든 반응 공정에서 수율이 양호하므로 바람직한 방법이다.
<제조법 2>
상술한 화학식 2의 화합물은 이하의 방법에 의해서도 합성할 수 있다. 즉, 화학식 4로 표시되는 화합물과 화학식 9의 화합물을 축합하는 한 단계 공정으로 화학식 2의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 4의 화합물과 화학식 9의 화합물을 축합 반응은 상술한 제조법 1에서 화학식 4의 화합물과 화학식 8의 화합물의 반응과 동일한 반응 조건에서 행할 수 있다. 또한, 화학식 4의 R3과 화학식 9의 R4는 아미노기의 보호기라는 점에서 동일하지만, 동일한 치환기일 필요는 없으며 상이할 수도 있다.
화학식 9로 표시되는 화합물은 공지된 1급 아민 화합물 (NH2-CH2CH2-OA') (일본 특개평 9-249623호에 기재된 방법에 의해 합성)을 보호기 R4에 의해 보호함으로써 얻을 수 있다. 즉, R4가 벤질기인 경우에는 벤즈알데히드에 의해 환원적 알킬화시키거나, 할로겐화 벤질, 술폰산 벤질 등에 의해 알킬화에 의해 도입할 수 있다. 환원적 알킬화 반응에서 벤즈알데히드의 첨가량은 1급 아민 1 몰에 대하여 통상 약 1 내지 1.5 몰일 수 있다. 이 반응은 통상 테트라히드로푸란, 물, 메탄올, 에탄올 등의 매체 중에서 행하는 것이 바람직하다. 메탄올이 특히 바람직한 매체일 수 있다. 매체의 사용량은 1급 아민 1 g 당 통상 약 10 내지 100 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 실온에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 3 내지 10시간 반응시키는 것이 바람직하다. 또한, 이 반응은 통상 백금족의 금속 촉매 존재하에서 행하는 것이 바람직하다. 백금족 금속 촉매로는 예를 들면 산화백금이 바람직할 수 있다. 백금족 금속 촉매의 사용량은 1급 아민 1 몰에 대하여 통상 약 0.01 내지 0.1 몰이다. 또한, 이 반응은 수소 분위기하에서 행한다. 수소압은 통상 1 내지 10 기압, 특히 1 내지 3 기압 정도가 바람직할 수 있다.
별법으로, 화학식 9의 화합물은 A'-OH로 표시되는 화합물로부터 두 단계 공정으로 합성할 수 있다. 즉, A'-OH로 표시되는 공지 화합물을 1,2-디브로모에탄과 반응시켜 하기 화학식 11로 표시되는 화합물을 생성시키고, 얻어진 화합물을 아민 (NH2-R4) (R4가 치환 벤질기임)과 반응시킴으로써 얻을 수 있다.
A'-OH로 표시되는 화합물과 1,2-디브로모에탄의 반응은 유기 용매 중에서, 통상 염기 존재하에 실온 내지 선택한 용매의 환류 온도에서 행할 수 있다. 1,2-디브로모에탄은 A'-OH로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 3 내지 15 몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 2-부타논, 아세토니트릴, 디글림, 테트라히드로푸란 등을 들 수 있다. 염기로는 탄산칼륨, 탄산나트륨, 수산화나트륨, 수산화칼륨, 트리에틸아민, 피리딘, 수소화나트륨, 나트륨메톡시드 등일 수 있다. 염기는 A'-OH로 표시되는 화합물 1 몰에 대하여 1 내지 5 몰의 양으로 사용하는 것이 바람직하다. 매체의 사용량은 A'-OH로 표시되는 화합물 1 g 당 통상 약 5 내지 100 ㎖일 수 있다. 이 반응은 통상 60 ℃ 내지 90 ℃에서 실시하는 것이 바람직하며, 예를 들어 3 내지 24시간 반응시키는 것이 바람직하다.
화학식 11의 화합물과 NH2-R4로 표시되는 화합물의 반응은 용매 중에서 또는 용매없이 60 내지 100 ℃에서 행할 수 있다. NH2-R4로 표시되는 화합물의 사용량은 화학식 11의 화합물 1 몰에 대하여 2 내지 10 몰일 수 있다. 용매로는 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드, 2-프로판올 등을 들 수 있다.
A'-OH로 표시되는 화합물은 일본 특개평 9-249623호 공보 (WO97/25311호 공보) 및 WO99/01431호 공보에 기재되어 있는 방법에 의해 제조할 수 있다. 그러나, 예를 들어 2-히드록시카르바졸은 시판되므로, 시판품 (Aldrich 제조)을 사용하는 것이 간편하고 바람직하다.
이렇게 얻어진 화학식 2의 화합물의 보호기를 이하 상기한 제조법 1과 동일하게 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 화학식 9의 화합물은 A'-OH로 표시되는 화합물로부터 두 단계 공정으로 합성할 수 있으며, 결정성이 양호하여 여과 조작만으로 번거롭지 않게 얻을 수 있다. 또한, 상기 화합물은 화학식 4의 화합물과의 반응에 사용할 수 있다. 따라서, 상기 합성 경로는 비용 및 시간이 절약되는 바람직한 방법이다. 또한, 본 공정은 각 반응 공정에서 수율이 양호하며, 반응 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이다.
<제조법 3>
화학식 1의 화합물은 이하의 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 즉, 본 방법은 상술한 화학식 5의 화합물의 수산기를 보호기 R5로 보호하거나, 또는 화학식 5의 화합물을 할로겐화하고, 이어서 수산기를 보호기 R5로 보호함으로써 화학식 10으로 표시되는 화합물을 얻고, 이어서, 화학식 10의 화합물을 상술한 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 생성시키고, 생성된 알코올 화합물의 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 상술한 A'-OH의 화합물과 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시키며, 얻어진 화학식 2a의 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거하여 화학식 1의 화합물을 제조하는 것을 포함한다.
상기 화학식 5의 화합물의 수산기는 상술한 방법에 의해 보호할 수 있다.
화학식 5로 표시되는 화합물 (염소화 화합물)의 염소 원자를 브롬 원자, 요오드 원자로 치환시킬 필요가 있는 경우에는, 화학식 5의 화합물을 통상 사용되는 브롬화제 또는 요오드화제를 사용하여 합성할 수 있다. 브롬화제 또는 요오드화제는 화합물을 브롬화 및 요오드화시킬 수 있다면 특별히 한정되지 않지만, 예를 들면 브롬화나트륨 및 요오드화나트륨을 들 수 있다. 구체적으로는, 화학식 5의 화합물을 아세톤 등의 용매 중에서 염소화 화합물 1 몰에 대하여 3 내지 10 몰의 브롬화나트륨 및 요오드화나트륨과 환류 온도에서 3 내지 72시간 가열한다. 그 후, 상술한 수산기의 보호 방법에 의해 수산기를 보호기 R5로 보호함으로써 화학식 10의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 10과 화학식 8의 아민의 커플링 반응은 디메틸포름아미드, 디메틸아세트아미드, 디메틸술폭시드 및 2-프로판올 등의 극성 용매 중에서 화학식 10의 할로겐화물에 대하여 화학식 8의 아민을 1 내지 3 몰 사용하고, 양성자의 포획제로서 트리에틸아민 또는 디이소프로필에틸아민 등의 아민 존재하 또는 부재하에서 실온 내지 90 ℃, 바람직하게는 80 ℃에서 5 내지 24시간 가열하는 것을 포함한다.
화학식 3a의 화합물을 브롬화하고, 이어서 A'-OH로 표시되는 화합물과의 축합 반응은 화학식 3으로 표시되는 화합물로부터 화학식 2로 표시되는 화합물을 합성하는 상기 (제조법 1)의 방법에 따라 행할 수 있다.
이렇게 얻어진 화학식 2의 화합물을 이하 상기한 제조법 1에 따라 바람직하게는 먼저 R5, 이어서 화학식 2의 보호기 순으로 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 각 공정에서 생성물을 공지된 정제 수단, 예를 들면 칼럼 크로마토그래피 등에 의해 정제하는 것이 바람직하다. 또한, 본 방법은 각 반응 공정에서 수율이 양호하고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이다.
<제조법 4>
화학식 1의 화합물은 이하의 방법에 의해서도 얻을 수 있다. 즉, 상술한 화학식 10의 화합물과 상술한 화학식 9의 아민 화합물을 반응시키고, 얻어진 화학식 2a 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1의 화합물을 얻을 수 있다.
화학식 10의 화합물과 화학식 9의 아민 화합물의 커플링 반응은 제조법 3의 화학식 10의 화합물과 화학식 8의 화합물의 반응에 따라 실시할 수 있다.
상기한 합성 경로에 있어서, 화학식 9의 화합물은 A'-OH로 표시되는 화합물로부터 두 단계 공정으로 합성할 수 있으며, 결정성이 양호하여 여과 조작만으로 번거롭지 않게 얻을 수 있다. 또한, 상기 화합물은 화학식 10의 화합물과의 반응에 사용할 수 있다. 따라서, 본 합성 경로는 비용 및 시간을 절약할 수 있는 바람직한 방법이다. 또한, 본 공정은 각 반응 공정에서 수율이 양호하고, 공정수도 비교적 적어 바람직한 방법이다.
이상에 개시된 제조법 1 내지 4에서의 공통 중간체인 화학식 6으로 표시되는 화합물의 카르보닐기의 비대칭 환원 공정은 특징적인 방법이며, 그 환원체는 유용한 중간체이다.
상술한 바와 같이 화학식 1의 화합물은 2개의 다른 광학 활성체로 존재할 수 있다. 본 발명에 기재된 방법은 라세미 혼합물, 및 필요하다면 광학 활성체도 제공할 수 있다. 상기에서 설명한 반응은 관여하는 입체 화학을 변화시키는 것은 아니다. 2종의 광학 이성체의 혼합물이 얻어질 때, 혼합물을 광학 이성체로 분리하고자 하는 경우에는, 캄포르술폰산, 만델산 또는 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염으로서 분별 결정 등의 적당한 방법에 의해 분할할 수 있다.분별 결정은 적당한 용매, 바람직하게는 저급 알코올 (예를 들면, 메탄올, 에탄올, i-프로판올 또는 이들의 혼합물)을 사용하여 행할 수 있다. 각 쌍의 거울상 이성체는 디아스테레오머염의 형성, 광학 활성 칼럼을 사용하는 크로마토그래피 또는 그 밖의 수단에 의해 순수 이성체로 분할할 수 있다. 출발 원료 중 하나가 광학적으로 활성인 경우에는, 이렇게 얻어진 디아스테레오머의 혼합물은 상기한 수단에 의해 순수 이성체로 분할할 수 있다. 이 분할은 화학식 1로 표시되는 화합물에 적용할 수도 있고, 상기 각 제조 방법 (제조법 1 내지 4)의 공정에서 얻어지는 중간체 아미노 알코올 (2), (2a), (3) 또는 (3a)에 적용할 수도 있다. 본 발명의 화합물을 광학적 분할 및 정제함으로써 보다 고활성의 단일 이성체를 포함하여 효과가 향상되고 부작용이 없는 바람직한 의약을 제공할 수 있다.
본 발명에서의 화학식 1, 2, 2a, 3 및 3a의 화합물의 염으로는 공지된 염을 들 수 있으며, 예를 들면 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 황산수소염, 인산이수소염, 시트르산염, 말레산염, 타르타르산염, 푸마르산염, 글루콘산염 및 메탄술폰산염, 및 캄포르술폰산, 만델산 또는 치환 만델산과 같은 광학적으로 활성인 산과의 부가염이 포함된다. 이들 중에서, 의약적으로 허용되는 염이 특히 바람직하다. 화학식 1, 2, 2a , 3 및 3a의 화합물을 그의 염으로 전환시키는 경우에는 메탄올, 에탄올 등의 알코올에 용해시켜 당량 또는 수배량의 산을 첨가함으로써 상기 화합물의 산부가염을 얻을 수 있다. 사용되는 산성분으로는 염산, 브롬화수소산, 황산, 황산수소, 인산이수소, 시트르산, 말레산, 타르타르산, 푸마르산, 글루콘산, 메탄술폰산 등의 의약적으로 허용되는 무기산 또는 유기산을 들 수 있다.
이하의 실시예에 의해 본 발명을 더욱 상세히 설명하지만, 본 발명은 이것으로 한정되는 것은 아니다.
박층 크로마토그래피 (TLC)는 예비코팅된 실리카 겔 60 F254 (Merck 제조)를 사용하였다. 클로로포름:메탄올 (1:0 내지 4:1), 클로로포름:아세톤 (1:0 내지 10:1), 또는 n-헥산:아세트산 에틸 (1:0 내지 1:10)으로 전개한 후, UV (254 nm) 조사, 닌히드린에 의한 색 검정에 의해 검출 확인하였다. TLC의 Rf값은 유리 아민의 값을 나타낸다. 유기층 건조에는 무수 황산마그네슘 또는 무수 황산나트륨을 사용하였다. 칼럼 크로마토그래피는 실리카 겔 60 (230 내지 400 메쉬; Merck 제조)을 사용하였다. 핵자기 공명 스펙트럼 (NMR)의 측정은 Gemini-300 (FT-NMR, Varian 제조)을 사용하여 실시하였다. 질량 스펙트럼 (MS)은 JEOL-JMS-SX102를 사용하여 고속 전자 충돌 질량 스펙트럼 (FAB-MS)에 의해 측정하였다. 융점은 용융점 측정 장치 BY-2 (Yazawa Kagaku 제조)로 측정하였다.
<참고예>
N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아민 (화합물 9)의 합성
N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아민 (일본 특개평 9-249623호 공보에 기재된 방법에 의해 합성, 20 g)의 메탄올 (500 ㎖) 용액에 벤즈알데히드 (9.38 g)를 첨가하였다. 이 화합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 아르곤 분위기하에 산화백금 (1.00 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)을 첨가한 후, 상압의 수소 분위기하에 3시간 더 교반하였다. 반응계 내의 대기를 아르곤으로 치환한 후, 벤즈알데히드 (1.88 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상압의 수소 분위기하에서 3시간 더 교반하였다. 대기의 아르곤 치환 후, 촉매를 여과 분리하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 에탄올로부터 재결정하고, 감압하에서 건조함으로써 표기 화합물을 미황색 결정 (25.2 g)으로 얻었다.
Rf=0.6 (클로로포름:메탄올=10:1), MS: 317(MH+),
1H-NMR(DMSO-d6; 유리형): 2.30(1H, s), 2.91(2H, t, J=5.8), 3.79(2H, s), 4.11(2H, t, J=5.8), 6.77(1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.96(1H, d, J=2.2), 7.10(1H, m), 7.20-7.44(7H, m), 7.92-8.00(2H, m), 11.09(1H, s)
<중간체>
N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아민 (화합물 9)의 별도 합성
공정 A. 2-(2-브로모에톡시)카르바졸의 합성
2-히드록시카르바졸 (30 g, Aldrich 제조), 탄산칼륨 (113.1 g, Kanto Chemical 제조) 및 1,2-디브로모에탄 (211 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)의 2-부타논 (165 ㎖, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 혼합물을 환류 온도에서 28시간 세차게 교반하였다. 물 (1050 ㎖)에 반응액을 한번에 투입하여 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 물 (1 L) 및 2-프로판올 (250 ㎖)로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 표기 화합물 (43.43 g)을 백색 고체로서 얻었다.
Rf=0.51 (아세트산 에틸:n-헥산= 1:2),
1H-NMR(DMSO-d6): 3.82-3.85(2H, m), 4.36-4.43(2H, m), 6.80(1H, dd, J=8.5 , 2.2), 6.99(1H, d, J=2.2), 7.11(1H, m), 7.29(1H, m), 7.42(1H, d, J=8.3), 7.98(1H, d, J=8.5), 8.00(1H, d, J=7.7), 11.13(1H, s)
공정 B. N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아민의 합성
상기 A 공정에서 얻은 화합물 (80 g)의 벤질아민 (270 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)의 혼합물을 내온 100 ℃에서 4시간 가열 교반하였다. 물 (2.3 L)에 반응액을 한번에 투입하여 30분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 물 (1.5 L), 2-프로판올 (1 L)로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여, 표기 화합물 (76.5 g)을 수득하였다.
Rf=0.33 (아세트산 에틸:n-헥산=1:2),
상기 수득한 화합물은 참고예의 화합물과 NMR이 일치하였다.
<실시예 1>
2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논 (화합물 6: 제조법 1)의 합성
공정 A. 3'-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)아세토페논의 합성
3'-(메틸술포닐아미노)아세토페논 (문헌 (A.A.Larsen et al., J. Med. Chem. 10권, 462쪽, 1967년 또는 C.Kaiser et al., J. Med. Chem. 7권, 49쪽, 1974년) 또는 일본 특개평 9-249623호 공보 (WO97/25311 공보)에 기재된 방법에 의해 제조)(227 g)dml 디메틸포름아미드 (2.14 L) 용액에 탄산칼륨 (884 g, Wako Pure Chemical Industries 제조), 벤질브로마이드 (254 ㎖, Wako Pure Chemical Industries 제조), 요오드화나트륨 (176 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12.2시간 교반하였다. 물 (10 L)에 반응액을 부어 1시간 교반하였다. 석출된 갈색의 고체를 여과하여 분리하고, 아세트산 에틸 (2 L)에 용해시켰다. 얻은 용액을 감압하에서 농축하고 고온 톨루엔으로 용해시켰다. 이어서, 불용물을 여과 분리하여 여과액 1을 얻었다. 수층을 아세트산 에틸 (8 L)로 추출하고, 건조 후 농축하여 여과액 1과 합쳤다. 합친 여과액을 농축한 후, 톨루엔 (500 ㎖)과 헵탄 (150 ㎖)으로부터 결정화시켰다. 석출된 고체를 여과하여 분리하고, 헵탄 (300 ㎖×3)으로 세정한 후, 실온에서 감압 건조하여 표기 화합물 (281 g)을 엷은 황색 고체로서 얻었다.
Rf=0.32 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.55(3H, s), 2.98(3H, s), 4.89(2H, s), 7.24-7.27(5H, m), 7.38-7.48(2H, m), 7.82-7.86(2H, m)
공정 B. 2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논의 합성
상기 A 공정에서 수득한 화합물 (1 g)의 디클로로메탄 (1.65 ㎖)과 메탄올 (0.53 ㎖) 용액에 염화술푸릴 (0.46 ㎖, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 디클로로 메탄 (3.3 ㎖) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 종료 후, 물 (10 ㎖)을 첨가하여 반응액을 분리하였다. 유기층을 0.1 N-NaOH 용액 (10 ㎖×3)으로세정한 후 건조하고, 감압하에 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:헥산= 1:2)로 정제하여 표기 화합물 (987 mg)을 무색 고체로서 얻었다.
Rf=0.48 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.99(3H, s), 4.62(2H, s), 4.89(2H, s), 7.21-7.31(5H, m), 7.43-7.54(2H, m), 7.82-7.85(2H, m)
<실시예 2>
(R)-2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 5: 제조법 1)의 합성
실시예 1에서 합성한 2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논 (3.38 g)의 포름산/트리에틸아민 용액 [포름산/트리에틸아민 혼합물 5:2, FLUKA 제조] (5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (5 ㎖) 용액에, 문헌 (Noyori et al., J. Am. Chem. Soc. 118, 2521(1996))에 기재된 방법에 따라 합성한 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체 (63.6 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산 에틸 (30 ㎖)과 물 (30 ㎖)을 첨가하여 세차게 교반한 후, 분리하여 포화 식염수 (30 ㎖)로 세정하고 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:3)로 정제하고, 농축함으로써 표기 화합물 (3.51 g)을 얻었다.
Rf=0.40 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.77(1H, d, J=3.3), 2.95(3H, s), 3.52(1H, dd, J=11.3, 8.2), 3.64(1H, dd, J=11.3, 3.5), 4.82-4.86(3H, m), 7.20-7.36(9H, m)
HPLC: 체류 시간 (R체: 62.9분 (S체: 67.7분)) (칼럼: CHIRALCEL OD-RH (Daicel Chemical Industries 제조; 46 mm ID×150 mm),
용매: 0.1 MKPF6/아세토니트릴=75/25, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 40 ℃
<실시예 3>
(R)-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란 (화합물 4: 제조법 1)의 합성
실시예 2의 화합물 (1.52 g)의 아세톤 (15.2 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (1.23 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 환류 온도에서 5시간 교반하여 실온으로 냉각시켰다. 아세트산 에틸 (50 ㎖) 및 물 (50 ㎖)을 첨가하여 반응액을 분리하였다. 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 상기 유기층과 합친 추출물을 건조시킨 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:3)로 정제하고 농축함으로써 표기 화합물 (700 mg)을 얻은 후, 메탄올로 재결정하였다.
mp 83.5-84.5 ℃,
Rf=0.47 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1), MS: 304 (MH+)
1H-NMR(CDCl3): 2.67(1H, dd, J=5.5, 2.5), 2.94(3H, s), 3.12(1H, dd, J=5.5, 4.1), 3.80(1H, dd, J=4.1, 2.5), 4.79-4.90(2H, m), 7.16-7.32(9H, m)
HPLC: 체류 시간 (R체: 92.9분 (S체: 100.1분)) (칼럼: CHIRALCEL OB-H (Daicel Chemical Industries 제조; 4.6 mm ID×250 mm),
용매: 헥산/에탄올=9/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 40 ℃
<실시예 4>
(R)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 3: 제조법 1)의 합성
실시예 3에서 수득한 화합물 (6.4 g)에 N-벤질에탄올아민 (4.5 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하였다. 이 혼합물을 100 ℃에서 13시간 가열 교반한 후 냉각시켰다. 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (메탄올:클로로포름=2:98)로 정제하고, 감압하에서 농축하여 표기 화합물 (9 g)을 백색 비정질 고체로 얻었다.
Rf=0.35 (메탄올:클로로포름=1:19), MS: 456 (MH+),
1H-NMR(CDCl3): 2.55(1H, dd, J=13.5, 9.3), 2.61-2.71(2H, m), 2.76-2.86 (1H, m), 2.91(3H, s), 3.54-3.72(3H, m), 3.83(1H, d, J=13.5), 4.61(1H, dd, J=9.3, 3.9), 4.82(2H, s), 7.10-7.37(14H, m)
<실시예 5>
(R)-2-[N'-벤질-N'-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 2: 제조법 1)의 합성
실시예 4에서 얻은 화합물 (4 g)과 트리페닐포스핀 (2.31 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 무수 디클로로메탄 (58.6 g) 용액에 -15 ℃에서 N-브로모숙신이미드 (1.57 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)를 첨가하였다. 이 혼하붐ㄹ을 15분간 교반하였다 (중간체 브롬화 화합물: Rf= 0.91 (메탄올:클로로포름=1:9). 또한 테트라히드로푸란 (44 g), 2-히드록시카르바졸 (1.61 g, Aldrich 제조), 2N-NaOH (9.5 g)를 첨가하여, 반응액을 실온에서 5시간 교반한 후, 농축하여 아세트산 에틸 (250 ㎖)에 용해시켰다. 반응액을 2 N-NaOH (250 ㎖×2)에 이어 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:10 내지 1:1)로 정제하여 표기 화합물 (2.45 g)을 엷은 황색 비정질 고체로 얻었다.
Rf=0.26 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.65-2.72(2H, m), 2.91(2H, m), 3.05(3H, s), 3.76(2H, br. s), 3.95-4.03(2H, m), 4.65-4.73(1H, m), 4.82(2H, s), 5.15(1H, d, J=3.6), 6.72(1H, dd, J=8.5, 2.2), 6.90(1H, d, J=2.2), 7.08-7.37(16H, m), 7.42(1H, d, J=8.0), 7.95(1H, d, J=8.5), 7.99(1H, d, J=7.7), 11.08(1H, s)
<실시예 6>
(R)-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[3-(메틸술포닐아미노)페닐]에탄올·염산염 (화합물 1: 제조법 1)의 합성
실시예 5에서 수득한 화합물 (10 g)을 테트라히드로푸란 (100 ㎖)과 메탄올 (100 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 질소 분위기하에서 수산화팔라듐-탄소 촉매 (1 g, Nacalai Tesque 제조)를 첨가하였다. 이 혼합물을 상압의 수소 분위기하에 실온에서 하룻밤 교반하였다. 촉매를 여과 분리한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 결정을 흡인 여과하고, 테트라히드로푸란과 메탄올의 혼합 용매 (1:1)로 세정하였다. 이어서, 결정을 메탄올 (150 ㎖)에 용해시키고, 0.1 N-염산-에탄올을 첨가하여 염산염으로 전환시켰다. 석출된 결정을 흡인 여과하고, 감압하에 가열 (40 ℃) 건조함으로써 표기 화합물의 염산염 (7.50 g)을 백색 결정으로서 얻었다.
Rf=0.3 (클로로포름:메탄올=10:1), MS: 441 (MH+)
여기에서 수득한 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 수득한 표기 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 7>
(±)-2-클로로-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 5: 제조법 1)의 합성
실시예 1의 화합물 (100 mg)의 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖)과 메탄올 (1 ㎖)용액에 빙냉하에서 수소화붕소나트륨 (15.7 mg, Wako Pure Chemical Industries 제조)을 첨가하였다. 혼합물을 교반하면서 실온까지 가온하였다. 1 N-HCl (0.41 ㎖)을 첨가하여 반응액을 농축한 후, 아세트산 에틸과 물을 첨가하여 분리하였다. 유기층을 건조하여 감압하에 농축하여 표기 화합물을 얻었다.
<실시예 8>
(±)-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란 (화합물 4: 제조법 1)의 합성
실시예 3에 기재된 방법에 따라 실시예 7의 화합물 (1 g)로부터 표기 화합물을 얻었다. 실시예 3의 화합물과 TLC 및 NMR 값이 일치하였다.
<실시예 9>
(±)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 3: 제조법 1)의 합성
실시예 4에 기재된 방법에 따라 실시예 8의 화합물 (1.2 g)로부터 표기 화합물을 얻었다. 실시예 4의 화합물과 TLC 및 NMR 값이 일치하였다.
<실시예 10>
(±)-2-[N'-벤질-N'-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 2: 제조법 1)의 합성
실시예 5에 기재된 방법에 따라 실시예 9의 화합물 (1.1 g)로부터 표기 화합물을 얻었다. 실시예 5의 화합물과 TLC 및 NMR 값이 일치하였다.
<실시예 11>
(±)-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[3-(메틸술포닐아미노)페닐]에탄올·염산염 (화합물 1: 제조법 1)의 합성
실시예 6에 기재된 방법에 따라, 실시예 10의 화합물 (1 g)로부터 표기 화합물을 얻었다.
여기에서 수득한 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 수득한 표기 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 12>
2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논 (화합물 6: 제조법 1)의 합성
공정 A. 4'-벤질옥시-3'-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)아세토페논의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조한 4'-벤질옥시-3'-(메틸술포닐아미노)아세토페논 (55 g)의 디메틸포름아미드 (140 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (26.2 g, Wako Pure Chemical Industries 제조), 벤질브로마이드 (32.33 g, Wako Pure Chemical Industries 제조), 요오드화나트륨 (5.16 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)을 첨가하여 실온에서 5시간 교반하였다. 물 (250 ㎖)에 반응액을 교반하면서 첨가하고, 아세트산 에틸 (501 ㎖)로 세정하여 20분간 교반하였다. 석출된 고체를 여과하고 헵탄 (215 ㎖)으로 세정하였다. 다른 용기에 결정을 옮겨 헵탄 (125 ㎖)을 넣고 20분간 교반하였다. 결정을 여과하여 분리하고 헵탄 (125 ㎖)으로 세정한 후, 50 ℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 (67.9 g)을 고체로서 얻었다.
Rf=0.47 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.40(3H, s), 2.87(3H, s), 4.75(2H, br. s), 5.18(2H, s), 7.05(1H, d, J=8.7), 7.20-7.25(5H, m), 7.39-7.46(5H, m), 7.61(1H, d, J= 2.1), 7.89(1H, dd, J=8.7, 2.1)
공정 B. 2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논의 합성
상기 A 공정에서 수득한 화합물 (1 g)의 디클로로메탄 (1.26 ㎖)과 메탄올 (0.4 ㎖) 용액에 실온에서 염화술푸릴 (0.35 ㎖, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 디클로로메탄 (6 ㎖) 용액을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 종료 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응액을 분리하였다. 유기층을 0.1 N-NaOH 수용액 (5 ㎖×3)으로 세정하고, 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산= 1:2)로 정제하여 표기 화합물 (1.05 g)을 엷은 갈색 고체로서 얻었다.
Rf=0.53 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.88(3H, s), 4.46(2H, s), 4.75(2H, br.), 5.20(2H, s), 7.09(1H, d, J=8.8), 7.20-7.26(5H, m), 7.41-7.46(5H, m), 7.59(1H, d, J=2.5), 7.92(1H, dd, J=8.8, 2.5)
<실시예 13>
(R)-2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 5: 제조법 1)의 합성
실시예 2에 기재된 방법에 따라, 실시예 12에서 합성한 2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논 (222 mg)의 포름산/트리에틸아민 용액 (0.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (1 ㎖) 용액에 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체 (3.2 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 8.5시간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액을 아세트산 에틸 (5 ㎖)과 물 (5 ㎖)을 첨가하여 세차게 교반한 후, 분리하고 포화 식염수로 세정한 후 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거한 후, 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:헥산=1:3)로 정제하고, 농축함으로써 표기 화합물 (222 mg)을 얻었다.
Rf=0.42 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.83(3H, s), 2.96(1H, br. s), 3.35-3.45(2H, m), 4.60-4.65(1H, m), 4.72(2H, br.), 5.10(2H, s), 6.97-7.00(2H, m), 7.17-7.27(6H, m), 7.37-7.43(5H, m)
HPLC: 체류 시간 (R체: 11.0분 (S체: 13.2분))
칼럼: CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries 제조; 4.6 mm ID×250 mm),
용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: O.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 실온
<실시예 14>
(R)-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란 (화합물 4: 제조법 1)의 합성
실시예 3에 기재된 방법에 따라 실시예 13의 화합물 (2 g)로부터 표기 화합물을 얻었다.
Rf=0.33 (아세트산 에틸:n-헥산=1:2)
1H-NMR(CDCl3): 2.61(1H, dd, J=5.5, 2.5), 2.85(3H, s), 3.03(1H, dd, J=5.5, 4.0), 3.68(1H, dd, J=4.0, 2.5), 4.73(2H, br.), 5.12(2H, s), 6.98(1H, d, J=8.5), 7.02(1H, d, J=2.2), 7.13(1H, dd, J=8.5, 2.2), 7.20-7.25(5H, m), 7.38-7.45(5H, m)
HPLC: 체류 시간 (R체: 16.2분 (S체: 22.1분))
칼럼: CHIRALPAK AD (Daicel Chemical Industries 제조; 4.6 mm ID×250 mm),
용매: 헥산/에탄올=1/1, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 22 ℃
<실시예 15>
(±)-2-클로로-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 5: 제조법 1)의 합성
실시예 12의 화합물 (204 mg)의 무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 1 M 보란·디메틸술피드의 디클로로메탄 용액 (2 ㎖, Aldrich 제조)을 실온에서 첨가하여혼합물을 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 빙냉하에서 2 N-HCl (5 ㎖) 및 메탄올 (1 ㎖)을 첨가하였다. 디클로로메탄 (10 ㎖)을 첨가하여 반응액을 분리하였다. 유기층을 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:2)로 정제하여 표기 화합물 (137 mg)을 무색 고체로 얻었다.
<실시예 16>
(±)-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]옥시란 (화합물 4: 제조법 1)의 합성
실시예 3에 기재된 방법에 따라 실시예 15의 화합물 (1.85 g)로부터 표기 화합물을 얻었다. 얻은 화합물은 실시예 14의 화합물의 TLC 및 NMR 값이 일치하였다.
<실시예 17>
(R)-2-[N'-벤질-N'-(2-히드록시에틸)아미노]-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 3: 제조법 1)의 합성
실시예 14의 방법으로 수득한 화합물 (6.83 g)에 N-벤질에탄올아민 (3.6 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하여 혼합물을 100 ℃에서 24시간 교반하였다. 냉각 후, 혼합물을 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:2에서 1:1)로 정제하고, 감압하에서 농축하여 표기 화합물과 그의 이성체의 혼합물 (3.3:1) (5.78 g)을 황백색 비정질 고체로 얻었다.
Rf=0.51 (메탄올:클로로포름=1:9),
1H-NMR(CDCl3): 2.45-2.64(2H, m), 2.70-2.81(1H, m), 2.85(2.3H, s), 2.89 (0.7H, s), 3.46-3.64(4H, m), 3.71-3.83(1.2H, m), 4.45-4.51(0.8H, m), 4.74(2H, br.), 5.10(1.5H, s), 5.15(0.5H, s), 6.94-7.06(2H, m), 7.18-7.48(16H, m)
<실시예 18>
(R)-2-[N'-벤질-N'-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[4-벤질옥시-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 2: 제조법 1)의 합성
실시예 17에서 얻은 화합물 (12.39 g)과 트리페닐포스핀 (6.96 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 무수 디클로로메탄 (221 ㎖) 용액에 -18 ℃에서 사브롬화탄소 (10.99 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)를 첨가하여 혼합물을 30분간 교반하였다 (중간체 브롬화 화합물: Rf=0.58 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)). 이어서, 테트라히드로푸란 (221 ㎖), 2-히드록시카르바졸 (4.05 g, Aldrich 제조) 및 2 N-NaOH (22.1 ㎖)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 감압하에서 반응액으로부터 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸 (170 ㎖)에 용해시키고, 2 N-NaOH (50 ㎖×3)에 이어 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:10에서 1:2)로 정제하여 표기 화합물 (11.75 g)을 엷은 황색 비정질 고체로 얻었다.
Rf=0.30 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)
1H-NMR(DMSO-d6): 2.50-2.53(2H, m), 2.81-2.89(2H, m), 2.94(3H, s), 3.72 (2H, br. s), 3.96(2H, m), 4.50-4.58(1H, m), 4.70(2H, br. s), 4.96(1H, d, J= 3.9), 5.10(2H, s), 6.71(1H, dd, J=8.4, 2.2), 6.90(1H, d, J=2.2), 7.01(1H, d, J=8.4), 7.04(1H, d, J=2.4), 7.07-7.48(19H, m), 7.94(1H, d, J=8.4), 7.96(1H, d), 11.06(1H, s)
<실시예 19>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸]아미노]-1-[4-히드록시-3-(메틸술포닐아미노)페닐]에탄올·염산염 (화합물 1: 제조법 1)의 합성
실시예 18의 화합물 (2 g)의 테트라히드로푸란 (45 ㎖)과 메탄올 (45 ㎖) 용액에 10 ％ 팔라듐/탄소 (413 mg, Merck 제조)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 16시간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액을 여과하여 테트라히드로푸란:메탄올 (1:1) (50 ㎖)로 세정하였다. 여과액에 아세트산 에틸 (350 ㎖), 이어서 0.1 N-HCl-에탄올 용액 (30 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하여 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 55 ℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 (992 mg)을 백색 결정으로 얻었다.
Rf=0.31 (10 ％ 암모니아수 함유 메탄올:클로로포름=1:5).
여기에서 수득한 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 수득한 표기 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 20>
2-클로로-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논 (화합물 6: 제조법 1)의 합성
공정 A. 4'-클로로-3'-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)아세토페논의 합성
실시예 1에 기재된 방법에 따라 제조한 4'-클로로-3'-(메틸술포닐아미노)아세토페논 (28.43 g)의 디메틸포름아미드 (50 ㎖) 용액에 탄산칼륨 (31.7 g, Kanto Chemical 제조) 및 벤질브로마이드 (21.6 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)를 첨가하여, 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 물 (200 ㎖), 아세트산 에틸 (200 ㎖) 및 헵탄 (50 ㎖)을 첨가하여 세차게 교반하였다. 반응액을 분리한 후, 수층을 아세트산 에틸로 추출하였다. 합친 유기층을 물 및 포화 식염수로 세정한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:4에서 3:7)로 정제하여 표기 화합물 (27.63 g)을 엷은 황색 오일로 얻었다.
Rf=0.44 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.40(3H, s), 3.08(3H, s), 4,58(1H, br.), 5.09(1H, br.), 7.20-7.30(5H, m), 7.53(1H, d, J=8.2), 7.56(1H, d, J=2.2), 7.82(1H, dd, J=8.2, 2.2)
공정 B. 2-클로로-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에타논의 합성
상기 A 공정에서 수득한 화합물 (1 g)의 디클로로메탄 (1.54 ㎖)과 메탄올 (0.5 ㎖) 용액에 염화술푸릴 (0.43 ㎖, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 디클로로메탄 (0.65 ㎖) 용액을 실온에서 1시간에 걸쳐 적가하였다. 반응 종료 후, 물 (5 ㎖)을 첨가하여 반응액을 분리하였다. 유기층을 0.1 N-NaOH 용액 (10 ㎖×3)으로 세정한 후, 건조하고 감압하에 농축하여 표기 화합물 (1.19 g)을 얻었다.
Rf=0.63 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 3.09(3H, s), 4.44(2H, s), 4.55(1H, br.), 5.15(1H, br.), 7.20-7.30(5H, m), 7.55(1H, d, J=2.2), 7.58(1H, d, J=8.2), 7.85(1H, dd, J=8.2, 2.2)
<실시예 21>
(R)-2-클로로-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 5: 제조법 1)의 합성
실시예 2에 기재된 방법에 따라, 실시예 20에서 합성한 2-클로로-1-[4-클로로-3-(메틸술포닐아미노)페닐]에타논 (227 mg)의 포름산/트리에틸아민 용액 (0.5 ㎖) 및 테트라히드로푸란 (0.5 ㎖) 용액에 [(S,S)-N-(p-톨루엔술포닐)-1,2-디페닐에틸렌디아민](p-시멘)루테늄 착체 (3.9 mg)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 40분간 교반하였다.
반응 종료 후, 반응액에 아세트산 에틸 (5 ㎖)과 물 (5 ㎖)을 첨가하여 세차게 교반한 후, 분리하고 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고, 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:3)로 정제하고, 농축함으로써 표기 화합물 (181 mg)을 얻었다.
Rf=0.48 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(CDCl3): 2.89(1H, m), 3.05(3H, s), 3.32-3.50(2H, m), 4.52(1H, br.), 4.66-4.71(1H, m), 5.07(1H, br.), 6.95-7.04(1H, m), 7.17-7.27(6H, m), 7.43(1H, d, J=8.2)
HPLC: 체류 시간 (R체: 20.6분 (S체: 18.4분))
칼럼: CHIRALPAK AS (Daicel Chemical Industries 제조; 4.6 mm ID×250 mm),
용매: n-헥산/에탄올=85/15, 유속: 0.5 ㎖/분, 검출 파장 254 nm, 40 ℃
<실시예 22>
(±)-2-클로로-1-[4-클로로-3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 5: 제조법 1)의 합성
실시예 20의 화합물 (181 mg)의 무수 디클로로메탄 (5 ㎖) 용액에 1 M 보란·디메틸술피드의 디클로로메탄 용액 (1 ㎖, Aldrich 제조)을 실온에서 첨가하여 혼합물을 20분간 교반하였다. 반응 종료 후, 반응액에 물을 첨가하여 교반하고 분리하였다. 유기층을 건조하여 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:2)로 정제하여 표기 화합물 (109 mg)을 얻었다.
<실시예 23>
(R)-2-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)에틸아미노]-1-[3-(메틸술포닐아미노)페닐]에탄올 (화합물 1: 제조법 2)의 합성
실시예 3에서 수득한 화합물 (9.58 g)과 중간체 (10 g)의 2-프로판올 (70 ㎖)의 혼합물을 내온 80 ℃에서 29.5시간 가열 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 감압하에 용매를 증류 제거하여 디벤질 화합물 (21 g)을 엷은 황색 비정질 고체로 얻었다. 얻어진 상기 화합물은 실시예 5의 화합물과 TLC의 Rf값이 일치하였다.
또한, 얻어진 디벤질 화합물 (21 g)의 에탄올 (1075 ㎖) 용액에 10 ％ Pd/C (627 mg, Merck 제조)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에서 내온 약 80 ℃에서 4시간 교반하였다. 반응 혼합물을 냉각한 후, 테트라히드로푸란 (516 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 여과하고, 여과액을 감압하에서 농축하여 표기 화합물 (13.12 g)을 얻었다.
Rf=0.13 (메탄올:클로로포름=1:9),
여기에서 수득한 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 수득한 표기 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 24>
(R)-[5-[(2-요오드-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민 (화합물 10: 제조법 3)의 합성
실시예 13의 화합물 (4.46 g)의 아세톤 (120 ㎖) 용액에 요오드화나트륨 (48 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)을 첨가하였다. 혼합물을 72시간 가열 환류한 후 냉각하였다. 불용물을 여과 제거하고, 아세트산 에틸로 추출하고, 물에이어 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하여 요오드화 화합물 (4.95 g)을 얻었다.
Rf: 0.46 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)
1H-NMR(CDCl3): 2.57(1H, br.), 2.85(3H, s), 3.15(1H, dd, J=10.2 8.2), 3.23(1H, dd, J=10.2, 4.1), 4.58(1H, dd, J=8.2, 4.1), 4.73(2H, br.), 5.12(2H, s), 6.98(1H, s), 7.00(1H, d, J=8.6), 7.16-7.29(6H, m), 7.37-7.45(5H, m)
상기에서 얻어진 요오드화 화합물 (4.8 g)의 디메틸포름아미드 (20 ㎖) 용액에 이미다졸 (1.61 g, Tokyo Kasei Kogyo 제조) 및 디메틸아미노피리딘 (92 mg, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하고, 실온에서 염화트리에틸실란 (1.94 g, Shin Etsu Chemical 제조)을 첨가하였다. 혼합물을 40분간 교반하고, 아세트산 에틸 (60 ㎖) 및 헵탄 (20 ㎖)으로 희석하고, 물 (30 ㎖), 2 ％ 황산구리 용액 (30 ㎖), 물 (30 ㎖), 이어서 포화 식염수 (30 ㎖)로 순차 세정하였다. 유기층을 건조한 후 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:10)로 정제하여 표기 화합물 (5.1 g)을 얻고, 이를 아세트산 에틸-n-헥산으로 재결정하였다.
m.p. 110 내지 111 ℃
Rf=0.77 (아세트산 에틸:n-헥산=1:2)
1H-NMR(CDCl3): 0.40-0.50(6H, m), 0.83(9H, t, J=7.7), 2.86(3H, s), 3.11-3.16(2H, m), 4.53-4.59(1H, m), 4.74(2H, br.), 5.12(2H, s), 6.98(1H, d, J=8.5), 6.98(1H, d, J=2.2), 7.18-7.24(6H, m), 7.38-7.45(5H, m)
<실시예 25>
(±)-[5-[(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐) 벤질아민 (화합물 10: 제조법 3)의 합성
실시예 15의 화합물 (10.47 g)을 사용한 것 이외는, 모두 실시예 24에 기재된 방법에 따라 표기 화합물 (9.86 g)을 얻었다.
<실시예 26>
(R)-[5-[2-[N-벤질-N-(2-히드록시에틸)아미노]-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민 (화합물 10: 제조법 3)의 합성
실시예 24에서 수득한 화합물 (10 g)에 N-벤질에탄올아민 (5.9 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하여 혼합물을 100 ℃에서 15시간 가열 교반하였다. 냉각한 후, 실리카 겔 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)로 정제하고, 감압하에 농축하여 표기 화합물 (8.8 g)을 황백색 비정질 고체로 얻었다.
Rf=0.69 (아세트산 에틸:n-헥산= 1:1),
1H-NMR(CDCl3): 0.28-0.38(6H, m), 0.76(9H, t, J=7.7), 2.43-2.60(3H, m), 2.68(1H, dd, J=13.4, 6.3), 2.86(3H, s), 3.35(2H, m), 3.54-3.65(2H, m), 4.30-4.37(1H, m), 4.6-4.9(2H, m), 5.12(2H, s), 6.95(1H, d, J=8.5), 7.12-7.28(12H, m), 7.38-7.46(5H, m)
<실시예 27>
(R)-[5-[2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노]-1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민 (화합물 10: 제조법 3)의 합성
실시예 26에서 얻은 화합물 (8.8 g)과 트리페닐포스핀 (4.25 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 무수 디클로로메탄 (70 ㎖) 용액에 사브롬화탄소 (6.72 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)를 -20 ℃에서 첨가하여 혼합물을 20분간 교반하였다 (중간체 브롬화 화합물: Rf=0.80 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)). 이어서, 테트라히드로푸란 (70 ㎖), 2-히드록시카르바졸 (2.47 g, Aldrich 제조) 및 2 N-NaOH (13.5 ㎖)를 첨가하여 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 감압하에서 반응액으로부터 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 톨루엔 (130 ㎖)에 용해시키고, 2 N-NaOH (20 ㎖×3) 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:10 내지 1:3)로 정제하여 표기 화합물 (7.42 g)을 엷은 황색 비정질 고체로 얻었다.
Rf=0.30 (아세트산 에틸:n-헥산=1:4),
1H-NMR(CDCl3): 0.26-0.42(6H, m), 0.76(9H, t, J=7.7), 2.67-2.90(4H, m), 2.86(3H, s), 3.65-3.84(4H, m), 4.46(1H, m), 4.60-4.86(2H, m), 4.94(2H, s), 6.73(1H, dd, J=8.4, 2.2), 6.80(1H, d, J=8.7), 6.84(1H, br. s), 7.04-7.42(20H, m), 7.87(1H, d, J=8.4), 7.95(1H, d, J=7.5), 8.37(1H, br. s)
<실시예 28>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐-1-에탄올·염산염 (화합물 1: 제조법 3)의 합성
실시예 27의 화합물 (7.42 g)의 무수 테트라히드로푸란 (109 ㎖) 용액에 아세트산 (2.17 ㎖) 및 테트라부틸암모늄플로라이드 (21.7 ㎖, Aldrich 제조)를 순차 첨가하여 혼합물을 실온에서 6시간 교반하였다. 혼합물을 아세트산 에틸 (120 ㎖)로 희석하고, 탄산수소나트륨 수용액 (12.5 g/120 ㎖) 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조한 후, 감압하에서 용매를 증류 제거하여 표기 화합물 (6.54 g)을 황색 비정질 고체로 얻었다. Rf=0.68 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1). 여기에서 수득한 화합물은 실시예 18의 화합물과 TLC 및 NMR 값이 일치하였다.
얻은 상기 화합물 (450 mg)의 테트라히드로푸란 (20 ㎖)과 메탄올 (20 ㎖) 용액에 20 ％ 수산화팔라듐/탄소 (571 mg, N.E. CHEMCAT 제조)를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응 종료 후 혼합물을 여과하여 테트라히드로푸란:메탄올 (1:1) (9 ㎖)로 세정하였다. 여과액에 0.1 N-HCl-에탄올 용액 (6.8 ㎖, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하여 교반하였다. 석출된결정을 여과하고 50 ℃에서 감압 건조하여 표기 화합물 (155 mg)을 백색 고체로서 얻었다.
여기에서 수득한 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 수득한 표기 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 29>
(R)-[3-[(2-요오도-1-트리에틸실릴옥시)에틸]페닐](메틸술포닐)벤질아민 (화합물 10: 제조법 3)의 합성
실시예 2의 화합물 (3.39 g)의 아세톤 (120 ㎖) 용액에 요오드화나트륨 (48 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)을 첨가하여 72시간 가열 환류하였다. 혼합물을 냉각한 후, 불용물을 여과하고, 여과액을 아세트산 에틸로 추출하여 물 및 포화 식염수로 세정하였다. 유기층을 건조하고 감압하에서 용매를 증류 제거하여 요오드화 화합물 (4.05 g)을 얻었다.
Rf=0.45 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)
1H-NMR(CDCl3): 2.59(1H, d), 2.95(3H, s), 3.24-3.30(1H, m), 3.38-3.42 (1H, m), 4.71-4.76(1H, m), 4.85(2H, s), 7.19-7.35(9H, m)
상기에서 얻어진 요오드화 화합물 (4 g)의 디메틸포름아미드 (100 ㎖) 용액에 이미다졸 (2.04 g, Tokyo Kasei Kogyo 제조) 및 디메틸아미노피리딘 (11 mg, Tokyo Kasei Kogyo 제조)을 첨가하였다. 실온에서 염화트리에틸실란 (1.8 g, 신에쯔 가가꾸사 제조)을 첨가하여 혼합물을 40분간 교반하였다. 아세트산 에틸로 희석하고, 물, 2 ％ 황산구리 용액, 물, 이어서 포화 식염수로 순차 세정하여 건조하였다. 감압하에서 용매를 증류 제거하고, 잔사를 칼럼 크로마토그래피 (아세트산 에틸:n-헥산=1:9)로 정제하여 표기 화합물 (4.45 g)을 얻었다.
Rf=0.84 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1)
1H-NMR(CDCl3): 0.46(6H, m), 0.86(9H, t, J=7.7), 2.95(3H, s), 3.24(2H, d, J=5.8), 4.67(1H, t, J=5.8), 4.80-4.91(2H, m), 7.18-7.31(9H, m)
<실시예 30>
(R)-2-[N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(4-히드록시-3-메틸술포닐아미노)페닐-1-에탄올 (화합물 1: 제조법 4)의 합성
실시예 24의 화합물 (163 mg) 및 중간체 (395 mg)의 무수 디메틸아세트아미드 (0.5 ㎖) 용액을 70 ℃에서 24시간 교반하였다. 아세트산 에틸로 약 12 ㎖로 희석하였다. 석출된 침전을 여과 (중간체)하고, 여과액을 감압하에서 농축하였다. 잔사를 실리카 겔 크로마토그래피 (1회째: 클로로포름, 2회째: 아세트산 에틸:n-헥산=1:5)로 정제하여 (R)-[5-[2-[N-벤질-N-[2-(9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노] -1-트리에틸실릴옥시)에틸]-2-벤질옥시페닐](메틸술포닐)벤질아민 (1.63 mg)을 얻었다. 여기에서 수득한 화합물은 실시예 27에서 수득한 화합물과 TLC 및 NMR 값이 일치하였다.
이어서, 실시예 28에 기재된 방법으로 상기에서 수득한 화합물을 탈보호화하여 표기 화합물을 얻었다.
여기에서 수득한 화합물이 공지 (일본 특개평 9-249623호 공보)된 방법에 따라 수득한 표기 화합물과 일치하는 것을 HPLC의 체류 시간이 일치하는 것에 의해 확인하였다.
<실시예 31>
(R)-2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3-메틸술포닐아미노)페닐에탄올·염산염 (제조법 1)의 합성
공정 A: 2-메톡시-6-히드록시카르바졸의 합성
2-니트로-4-메톡시아닐린 (16.8 g)에 물 (30 ㎖) 및 진한 염산 (160 ㎖)을 첨가하여 혼합물을 실온에서 20분간 교반한 후, 70 ℃에서 75분 교반하였다. 냉각 후, 반응액의 온도가 5 ℃를 초과하지 않도록 빙냉하면서 아질산나트륨 (11.5 g)의 수용액 (30 ㎖)을 적가하였다. 첨가 후, 혼합물을 10 ℃로 유지하면서 1시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 잔사를 물 (50 ㎖)로 세정하였다. 여과액을 빙냉하였다. 탄산수소나트륨 (123 g) 및 1,4-벤조퀴논 (12.3 g)을 혼합한 수용액 (120 ㎖)을 1시간에 걸쳐 적가하였다. 첨가 완료 후, 빙냉 상태에서 4시간 교반하여 반응액을 여과하였다. 결정을 물로 세정한 후, 건조하였다. 얻어진 결정을 메탄올 (200 ㎖)과 아세트산 (20 ㎖)에 용해시켰다. 여기에 10 ％ 팔라듐/탄소 (1.0 g)를 첨가하여 혼합물을 수소 분위기하에 실온에서 3시간 교반하였다. 반응액을 여과하고, 잔사를 메탄올 (30 ㎖)로 세정하였다. 여과액에 빙냉하에서 진한 암모니아수 (50 ㎖)를 5분에 걸쳐 적가하였다. 반응액을 실온으로 가온한 후, 12시간 교반하였다. 반응액을 여과하였다. 결정을 물로 세정한 후, 진공하에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸=3/1에서 0/1)로 정제하여 표기 화합물 (2.71 g)을 얻었다.
Rf=O.38 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1),
1H-NMR(DMSO-d6): 3.82(3H, s), 6.68(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.77(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.88(1H, d, J=2.2), 7.20(1H, d, J=8.5), 7.30(1H, d, J=2.2), 7.83 (1H, d, J=8.5), 8.82(1H, br), 10.73(1H, br)
공정 B: 2-메톡시-6-벤질옥시카르바졸의 합성
공정 A에서 합성한 화합물 (3.90 g)을 아세톤 (90 ㎖) 및 DMF (6 ㎖)에 용해시키고, 여기에 탄산칼륨 (10.1 g) 및 벤질브로마이드 (3.12 g)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 25시간 교반하였다. 벤질브로마이드 (1.56 g)를 첨가하고, 혼합물을 24시간 더 교반하였다. 반응액에 물 (500 ㎖)을 첨가하고, 석출된 결정을 여과하고, 물로 세정한 후, 진공하에서 건조하였다. 얻어진 조생성물을 아세트산 에틸 (40 ㎖)에 첨가하여 혼합물을 10분간 교반하였다. 석출된 결정을 여과하여 진공하에서 건조함으로써 표기 화합물 (3.28 g)을 얻었다.
Rf=0.66 (아세트산 에틸:n-헥산 =1:1),
1H-NMR(DMSO-d6): 3.83(3H, s), 5.16(2H, s), 6.73(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.92(1H, d, J=2.2), 6.99(1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.30-7.43(4H, m), 7.50-7.52(2H,m), 7.67(1H, d, J=2.2), 7.92(1H, d, J=8.5), 10.90(1H, br.)
공정 C: 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸의 합성
공정 B에서 수득한 화합물 (5.93 g)을 DMSO (110 ㎖)에 용해시켰다. 혼합물에 시안화나트륨 (5.75 g)을 첨가하여 170 ℃에서 7시간 교반하였다. 반응액에 물 (150 ㎖)을 첨가하고 아세트산 에틸로 추출하였다. 유기층을 물로 세정한 후, 건조하고 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸=1/1)로 정제하여 표기 화합물과 2-메톡시-6-히드록시카르바졸의 1:1 혼합물 (1.24 g)을 얻었다.
Rf=0.69 (아세트산 에틸:n-헥산=1:1), 이하는 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸의 스펙트럼이다.
1H-NMR(DMSO-d6): 5.15(2H, s), 6.59(1H, dd, J=2.2, 8.2), 6.76(1H, d, J= 2.5), 6.95(1H, dd, J=2.5, 8.5), 7.26(1H, d, J=8.5), 7.32-7.43(3H, m), 7.49-7.52(2H, m), 7.60(1H, d, J=2.5), 7.80(1H, d, J=8.2), 9.35(1H, br), 10.72(1H, br)
공정 D: (R)-2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올의 합성
실시예 9의 화합물 (5.3 g)과 트리페닐포스핀 (2.98 g, Wako Pure Chemical Industries 제조)의 무수 디클로로메탄 (100 ㎖) 용액에 -15 ℃에서 N-브로모숙신이미드 (2.04 g, Tokyo Kasei Kogyo 제조)를 첨가하여 혼합물을 10분간 교반하였다(브롬화 화합물: Rf=0.91 (메탄올:클로로포름=1:9)). 반응 종료 후, 실리카 겔 칼럼으로 정제 (n-헥산/아세트산에틸= 4:1에서 2:1)하여 농축하였다.
공정 C에서 수득한 2-히드록시-6-벤질옥시카르바졸과 2-메톡시-6-히드록시카르바졸의 1:1 혼합물 (1.0 g)을 테트라히드로푸란 (25 ㎖)에 용해시키고, 여기에 2 N 수산화나트륨 수용액 (3.45 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 여기에 미리 제조해 둔 상기 브롬화 화합물의 테트라히드로푸란 (25 ㎖) 용액을 한번에 첨가하여, 혼합물을 실온에서 17시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 아세트산 에틸에 용해시키고, 2 N 수산화나트륨 수용액에 이어 물의 순서로 세정한 후, 건조하였다. 용매를 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (헥산/아세트산 에틸 =3:1 내지 1:1)로 정제하여 표기 화합물과 부산물 ((R)-2-[N-벤질-N-[2-(2-메톡시-9H-카르바졸-6-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올)의 1:1 혼합물 (2.71 g)을 얻었다.
공정 E: (R)-2-[N-[2-(6-히드록시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-(3 -메틸술포닐아미노)페닐에탄올·염산염의 합성
(R)-2-[N-벤질-N-[2-(6-벤질옥시-9H-카르바졸-2-일옥시)]에틸]아미노-1-[3-(N-벤질-N-메틸술포닐아미노)]페닐에탄올과 상기한 부산물의 혼합물 (2.4 g)을 테트라히드로푸란 (35 ㎖)과 메탄올 (35 ㎖)의 혼합 용매에 용해시키고, 아세트산 (24 ㎖)을 첨가하였다. 아르곤 분위기하에서 20 ％ 수산화팔라듐/탄소 (1.2 g)을 첨가하였다. 대기를 수소로 치환한 후, 15시간 교반하였다. 촉매를 여과, 세정하고 여과액을 감압하에서 증류 제거하였다. 잔사를 실리카 겔 칼럼 크로마토그래피 (클로로포름/메탄올= 19:1 내지 8:1)로 정제하였다. 표기 화합물의 유리형을 포함하는 증류분에 알코올성 0.5 N 염산 (3.9 ㎖)을 첨가하였다. 얻은 혼합물을 농축하였다. 석출된 결정을 여과하여 분리하고, 냉메탄올로 세정한 후, 건조하여 표기 화합물 (370 mg)을 얻었다.
1H-NMR(DMSO-d6): 3.00(3H, s), 3.05-3.53(4H, m), 4.33-4.42(2H, m), 5.02 (1H, d, J=9.9), 6.27(1H, br), 6.75(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.80(1H, dd, J=2.2, 8.5), 6.95(1H, d, J=2.2), 7.13-7.24(3H, m), 7.31-7.39(3H, m), 7.88(1H, d, J=8.5), 8.88(1H, br), 8.99(1H, br), 9.24(1H, br), 9.86(1H, br), 10.85(1H, br)
본 명세서에서 인용한 모든 간행물, 특허 및 특허 출원은 그 내용 모두 참고하여 본 명세서에 포함시키기로 한다.
본 발명에 따르면 당뇨병, 비만, 고지혈증 등의 치료 및 예방에 유용한 삼환성 아미노 알코올 유도체 또는 그의 염의 신규한 제조법, 및 그 제조에 유용한 중간체가 제공된다.

Claims (11)

  1. 화학식 7로 표시되는 화합물을 염소화시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 클로로히드린 화합물을 생성시킨 후,
    (i) 화학식 5의 클로로히드린 화합물을 알칼리로 처리하여 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 생성시키고, 이어서
    (ia) 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 디알코올 화합물을 생성시키고, 상기 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 브롬화 생성물을 A'-OH [A'는 하기 치환기
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R61은 수소 원자, 보호된 수산기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타냄]로 표시되는 화합물을 반응시켜 화학식 2로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시키거나,
    (ib) 상술한 화학식 4로 표시되는 화합물을 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2의 화합물을 생성시키거나, 또는
    (ii) 상술한 화학식 5로 표시되는 화합물의 수산기를 보호기 R5로 보호하거나, 또는 화학식 5의 화합물을 할로겐화시킨 후, 수산기를 보호기 R5로 보호하여 화학식 10으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 이어서
    (iia) 화학식 10으로 표시되는 화합물을 상술한 화학식 8의 화합물과 반응시켜 화학식 3a로 표시되는 알코올 화합물을 생성시키고, 상기 알코올을 브롬화시킨 후, 브롬화 생성물을 상술한 A'-OH의 화합물과 반응시켜 화학식 2a로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시키거나, 또는
    (iib) 상술한 화학식 10의 화합물을 상술한 화학식 9의 화합물과 반응시켜 화학식 2a의 아미노 알코올을 생성시키고,
    이렇게 얻어진 화학식 2 또는 화학식 2a의 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조법.
    <화학식 1>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내며, A는 하기 치환기
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.
    <화학식 7>
    식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
    <화학식 6>
    식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 5>
    식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 4>
    식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 8>
    식 중, R4는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
    <화학식 3>
    식 중, R1, R21, R3, R4및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 2>
    식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 9>
    식 중, R4및 A'는 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 10>
    식 중, R5는 수산기의 보호기를 나타내고, B는 할로겐 원자를 나타내며, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 3a>
    식 중, R1, R21, R3, R4, R5및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 2a>
    식 중, R1, R21, R3, R4, R5, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
  2. 화학식 7로 표시되는 화합물을 염소화시켜 화학식 6으로 표시되는 화합물을 생성시키고, 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 클로로히드린 화합물을 생성시키며, 화학식 5의 클로로히드린 화합물을 알칼리로 처리하여 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 생성시키고, 화학식 4의 에폭시 화합물을 화학식 8로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 3으로 표시되는 디알코올 화합물을 생성시키고, 상기 1급 알코올을 브롬화시킨 후, 브롬화 생성물을 A'-OH [A'는 하기 치환기
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R61은 수소 원자, 보호된 수산기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타냄]로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 아미노 알코올 화합물을 생성시켜, 화학식 2의 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조법.
    <화학식 1>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내며, A는 하기 치환기
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.
    <화학식 7>
    식 중, R1은 상기와 동일한 의미를 갖고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
    <화학식 6>
    식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 5>
    식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 4>
    식 중, R1, R21, R3및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 8>
    식 중, R4는 아미노기의 보호기를 나타낸다.
    <화학식 3>
    식 중, R1, R21, R3, R4및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
    <화학식 2>
    식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
  3. 제1항 또는 제2항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 환원시켜 화학식 5의 클로로히드린 화합물을 얻는 공정에 있어서, 화학식 6의 화합물을 비대칭 환원시키고, 화학식 5의 클로로히드린 화합물 및 화학식 1로 표시되는 화합물이 이들의 광학 이성체 중의 하나인 제조법.
  4. 화학식 4로 표시되는 에폭시 화합물을 화학식 9로 표시되는 화합물과 반응시켜 화학식 2로 표시되는 화합물을 생성시킨 후, 화학식 2의 화합물의 보호기를 일괄 또는 단계적으로 제거함으로써 화학식 1로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 1로 표시되는 화합물의 제조법.
    <화학식 1>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R2는 수소 원자, 할로겐 원자 또는 수산기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타내며, A는 하기 치환기
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R6은 수소 원자, 수산기, 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R6이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.
    <화학식 4>
    식 중, R1및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
    <화학식 9>
    식 중, R4는 아미노기의 보호기를 나타내고, A'는 하기 치환기
    (식 중, X는 NH, O 또는 S를 나타내고, R61은 수소 원자, 보호된 수산기, 보호된 아미노기 또는 아세틸아미노기를 나타내며, *2는 R61이 수소 원자가 아닐 때 비대칭 탄소 원자를 나타냄) 중 어느 하나를 나타낸다.
    <화학식 2>
    식 중, R1, R21, R3, R4, A' 및 *1은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
  5. 화학식 6으로 표시되는 화합물을 환원시켜 화학식 5로 표시되는 화합물을 생성시키는 것을 포함하는, 화학식 5로 표시되는 화합물의 제조법.
    <화학식 5>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
    <화학식 6>
    식 중, R1, R21및 R3은 상기와 각각 동일한 의미를 갖는다.
  6. 제5항에 있어서, 화학식 6의 화합물을 환원시키는 공정에 있어서, 화학식 6의 화합물을 비대칭 환원시키고, 화학식 5의 화합물이 그의 광학 이성체 중 하나인제조법.
  7. 화학식 6으로 표시되는 화합물.
    <화학식 6>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타낸다.
  8. 화학식 5로 표시되는 화합물.
    <화학식 5>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
  9. 화학식 4로 표시되는 화합물.
    <화학식 4>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
  10. 화학식 3으로 표시되는 화합물 및 그의 염.
    <화학식 3>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3및 R4는 각각 아미노기의 보호기를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
  11. 화학식 10으로 표시되는 화합물.
    <화학식 10>
    식 중, R1은 저급 알킬기 또는 벤질기를 나타내고, R21은 수소 원자, 할로겐 원자 또는 보호된 수산기를 나타내며, R3은 아미노기의 보호기를 나타내고, R5는 수산기의 보호기를 나타내며, B는 할로겐 원자를 나타내고, *1은 비대칭 탄소 원자를 나타낸다.
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