JP2002255915A - ミドドリンの製法 - Google Patents
ミドドリンの製法Info
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
- C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C237/04—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
- C07C237/08—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C231/00—Preparation of carboxylic acid amides
- C07C231/12—Preparation of carboxylic acid amides by reactions not involving the formation of carboxamide groups
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Abstract
(57)【要約】
【課題】 ミドドリンの安全な製法の提供。
【解決手段】 本発明は以下の式５；
【化１】
｛式中ArおよびAr’はアリール基である。｝で示された
置換された２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５
−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］ア
セトアミドの水素化分解によって、以下の式１； 【化２】 で示される２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５-ジメトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドヒ
ドロクロリドを製造するための方法を提供するものであ
る。
置換された２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５
−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシ−エチル］ア
セトアミドの水素化分解によって、以下の式１； 【化２】 で示される２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５-ジメトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドヒ
ドロクロリドを製造するための方法を提供するものであ
る。
Description
【０００１】本発明は、次式（１）；
【０００２】
【化６】 を有するミドドリンヒドロクロリド（Midodrine hydroc
hloride）としても知られている２−アミノ−Ｎ−［２
−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アセトアミドヒドロクロリドの新規製法に関す
る。発明の背景 ミドドリン（Midodrine）は抗低血圧薬として分類され
る。これは米国特許第3,340,298号に初めて記載され、
そしてクレームされた。この薬品は構造（１）を有する
塩酸塩として錠剤の形で提供される。
hloride）としても知られている２−アミノ−Ｎ−［２
−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエ
チル］アセトアミドヒドロクロリドの新規製法に関す
る。発明の背景 ミドドリン（Midodrine）は抗低血圧薬として分類され
る。これは米国特許第3,340,298号に初めて記載され、
そしてクレームされた。この薬品は構造（１）を有する
塩酸塩として錠剤の形で提供される。
【０００３】ミドドリンを製造するために必要なキー中
間体は、以下の構造（２）；
間体は、以下の構造（２）；
【０００４】
【化７】 を有する１−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ア
ミノエタノールヒドロクロリドである。
ミノエタノールヒドロクロリドである。
【０００５】ミドドリンＨＣｌの合成は、２−クロロ−
Ｎ−［２−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル］アセトアミド（３）を生成するキー中間
体（２）とクロロアセチルクロリドとの反応からなる。
化合物（３）とアジ化ナトリウムの反応は、２−アジド
−Ｎ−［２−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アセトアミド（４）を提供し、当該ア
セトアミド（４）は続いて水素化をうけてミドドリン塩
基（Midodrine base）（９）を生成する。
Ｎ−［２−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ヒド
ロキシエチル］アセトアミド（３）を生成するキー中間
体（２）とクロロアセチルクロリドとの反応からなる。
化合物（３）とアジ化ナトリウムの反応は、２−アジド
−Ｎ−［２−（２,５−ジメトキシフェニル）−２−ヒ
ドロキシエチル］アセトアミド（４）を提供し、当該ア
セトアミド（４）は続いて水素化をうけてミドドリン塩
基（Midodrine base）（９）を生成する。
【０００６】塩酸水で酸性化すると、ミドドリンＨＣｌ
（１）が得られる。以上の反応順序を以下のスキームに
略述する（例えば、オーストリア特許第ＡＴ３３６５８
４号参照のこと）。
（１）が得られる。以上の反応順序を以下のスキームに
略述する（例えば、オーストリア特許第ＡＴ３３６５８
４号参照のこと）。
【０００７】
【化８】 ミドドリンＨＣｌの上記合成における重大な欠点は危険
な爆発性のアジ化ナトリウムの使用を含むことである。
さらに、上記合成は、同様に潜在的な爆発性物質である
有機アジド（４）の生成を含む。アジ化ナトリウムと有
機アジド（４）はともに、毒性のある物質でもある。
な爆発性のアジ化ナトリウムの使用を含むことである。
さらに、上記合成は、同様に潜在的な爆発性物質である
有機アジド（４）の生成を含む。アジ化ナトリウムと有
機アジド（４）はともに、毒性のある物質でもある。
【０００８】毒性が高くて爆発性のナトリウムアジドの
使用を避けたミドドリンＨＣｌのための工程の開発は、
大きな利点を有するであろう。
使用を避けたミドドリンＨＣｌのための工程の開発は、
大きな利点を有するであろう。
【０００９】発明のまとめ 本発明によれば、安全な工程を経るミドドリンヒドロク
ロリド（１）の製造のための製法が得られる。さらに、
ミドドリンヒドロクロリド（１）の製造に含まれる全て
の中間体は取り扱うのに安全である。本発明において
は、毒性があり潜在的爆発性のあるアジ化ナトリウム
は、取り扱いが安全なビス（置換）ジアリールアミン、
好ましくはジベンジルアミンで置き換えられる。ミドド
リンＨＣｌの新しい合成は、１−（２,５−ジメトキシ
フェニル）−２−アミノエタノールヒドロクロリド
（２）とクロロアセチルクロリドとを塩化メチレンと水
酸化カリウム水溶液との混合物中で、５〜１０℃で反応
させて２−クロロ−Ｎ−［２−（２,５−ジメトキシフ
ェニル］−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（３）
を製造する反応からなる。
ロリド（１）の製造のための製法が得られる。さらに、
ミドドリンヒドロクロリド（１）の製造に含まれる全て
の中間体は取り扱うのに安全である。本発明において
は、毒性があり潜在的爆発性のあるアジ化ナトリウム
は、取り扱いが安全なビス（置換）ジアリールアミン、
好ましくはジベンジルアミンで置き換えられる。ミドド
リンＨＣｌの新しい合成は、１−（２,５−ジメトキシ
フェニル）−２−アミノエタノールヒドロクロリド
（２）とクロロアセチルクロリドとを塩化メチレンと水
酸化カリウム水溶液との混合物中で、５〜１０℃で反応
させて２−クロロ−Ｎ−［２−（２,５−ジメトキシフ
ェニル］−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（３）
を製造する反応からなる。
【００１０】クロロアセトアミド誘導体（３）は単離さ
れることなく塩化メチレンを取り除いた後、還流トルエ
ン中で約１０時間の間、式（６）を有するビス（置換）
ジアリールアミンとそのまま(in situ)反応させる。式
（６）におけるArおよびAr’基は独立にフェニルまたは
置換フェニル基である。
れることなく塩化メチレンを取り除いた後、還流トルエ
ン中で約１０時間の間、式（６）を有するビス（置換）
ジアリールアミンとそのまま(in situ)反応させる。式
（６）におけるArおよびAr’基は独立にフェニルまたは
置換フェニル基である。
【００１１】置換基はＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−Ｃ4ア
ルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ基およびハロゲ
ン基から選択できる。式（６）の好ましいアミンは、Ar
およびAr’ともにフェニル基である式（８）のジベンジ
ルアミンである。生成物である２−（置換）−ジベンジ
ルアミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（５）は濾過に
より単離される。次の段階では、中間体（５）は水素化
分解（hydrogenolysis）されてミドドリンフリー塩基
（９）を与える。水素化分解は４０〜７０℃、好ましく
は５０℃で、触媒として５％Ｐｄ／Ｃを使用し、４〜６
バール（4×１０5〜６×１０5Pa）の水素圧で行われ
る。反応はアルコール媒質、好ましくはエタノール中で
行われる。アルコールを除去した後、ミドドリン塩基
（９）は濾過により単離される。
ルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ基およびハロゲ
ン基から選択できる。式（６）の好ましいアミンは、Ar
およびAr’ともにフェニル基である式（８）のジベンジ
ルアミンである。生成物である２−（置換）−ジベンジ
ルアミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニル）
−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（５）は濾過に
より単離される。次の段階では、中間体（５）は水素化
分解（hydrogenolysis）されてミドドリンフリー塩基
（９）を与える。水素化分解は４０〜７０℃、好ましく
は５０℃で、触媒として５％Ｐｄ／Ｃを使用し、４〜６
バール（4×１０5〜６×１０5Pa）の水素圧で行われ
る。反応はアルコール媒質、好ましくはエタノール中で
行われる。アルコールを除去した後、ミドドリン塩基
（９）は濾過により単離される。
【００１２】最後の段階では、ミドドリン塩基（９）は
エタノールに溶解される。イソプロパノールに塩化水素
ガスを溶かした溶液を添加すると、溶液からミドドリン
塩酸塩の分離が起こる。濾過するとミドドリンＨＣｌ
（１）が高純度な形態で得られる。
エタノールに溶解される。イソプロパノールに塩化水素
ガスを溶かした溶液を添加すると、溶液からミドドリン
塩酸塩の分離が起こる。濾過するとミドドリンＨＣｌ
（１）が高純度な形態で得られる。
【００１３】この工程に含まれる中間体と同様にすべて
の試薬は安全に取り扱うことができ、いかなる安全上の
危険も生じないことについて指摘されるべきであろう。
以上の反応順序の概略を以下のスキームに示す。
の試薬は安全に取り扱うことができ、いかなる安全上の
危険も生じないことについて指摘されるべきであろう。
以上の反応順序の概略を以下のスキームに示す。
【００１４】
【化９】 本発明は以下の例示に好ましい具体例と関連づけて記述
され、その態様はよりいっそう理解され真価が認められ
るであろうが、本発明をこれらの特定の態様に限定する
ことを意図するものではない。むしろ、添付された請求
項によって明確にされたような本発明の範囲に含まれる
であろうすべての代替するもの、変更したもの、および
等価なものに及ぶことを意図するものである。したがっ
て、好ましい態様を含む以下の例は、この発明の実施に
ついて説明するのに役立つであろうし、示された詳細は
例示のためであり、また本発明の好ましい態様について
の例示による議論の目的のためだけのものであり、処方
手順はもちろん本発明の原理および概念的な面の最も有
用で容易に理解できると信じられるものが何かを提供す
るために提示されるものである。
され、その態様はよりいっそう理解され真価が認められ
るであろうが、本発明をこれらの特定の態様に限定する
ことを意図するものではない。むしろ、添付された請求
項によって明確にされたような本発明の範囲に含まれる
であろうすべての代替するもの、変更したもの、および
等価なものに及ぶことを意図するものである。したがっ
て、好ましい態様を含む以下の例は、この発明の実施に
ついて説明するのに役立つであろうし、示された詳細は
例示のためであり、また本発明の好ましい態様について
の例示による議論の目的のためだけのものであり、処方
手順はもちろん本発明の原理および概念的な面の最も有
用で容易に理解できると信じられるものが何かを提供す
るために提示されるものである。
【００１５】実施例１２−クロロ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製 反応容器に１５．５ｇの１−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−アミノエタノールヒドロクロリド、１１５
ｍｌの塩化メチレンと１００ｍｌの水を入れる。混合物
は２５〜３０℃で撹拌され、透明な２層の混合物を与え
る。混合物を５〜１０℃に冷却し、１８．７ｇの５０％
水酸化カリウムと１８．５ｍｌの水の溶液を５〜１０℃
で何回かに分けて加える。
ル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの調製 反応容器に１５．５ｇの１−（２，５−ジメトキシフェ
ニル）−２−アミノエタノールヒドロクロリド、１１５
ｍｌの塩化メチレンと１００ｍｌの水を入れる。混合物
は２５〜３０℃で撹拌され、透明な２層の混合物を与え
る。混合物を５〜１０℃に冷却し、１８．７ｇの５０％
水酸化カリウムと１８．５ｍｌの水の溶液を５〜１０℃
で何回かに分けて加える。
【００１６】混合物を５〜１０℃で１５分撹拌する。
８．０ｍｌのクロロアセチルクロライドを５〜１０℃で
何回かに分けて加え、発熱反応が起こる。添加が終了し
たら、ｐＨを３〜６に調整するべきである。混合物を２
５〜３０℃に温め、ｐＨを再度３〜６に調整する。２５
〜３０℃で一時間撹拌後、ｐＨを５％水酸化カリウム水
溶液により６〜７に調整する。撹拌を停止すると、各層
が分離する。
８．０ｍｌのクロロアセチルクロライドを５〜１０℃で
何回かに分けて加え、発熱反応が起こる。添加が終了し
たら、ｐＨを３〜６に調整するべきである。混合物を２
５〜３０℃に温め、ｐＨを再度３〜６に調整する。２５
〜３０℃で一時間撹拌後、ｐＨを５％水酸化カリウム水
溶液により６〜７に調整する。撹拌を停止すると、各層
が分離する。
【００１７】上側の水層を２５ｍｌの塩化メチレンで洗
浄する。有機層を一緒にし硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この２−クロロ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの塩
化メチレン溶液を、次の段階でそのまま使用する。
浄する。有機層を一緒にし硫酸マグネシウムで乾燥す
る。この２−クロロ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシ
フェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの塩
化メチレン溶液を、次の段階でそのまま使用する。
【００１８】実施例２２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキ
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの
調製 反応容器に実施例１で調製した２−クロロ−Ｎ−［２−
（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アセトアミドの塩化メチレン溶液を入れる。大半の
塩化メチレンは大気圧下で留去して除く。留去後に１５
５ｍｌのトルエンを加える。混合物を撹拌し、溶液を得
る。残った塩化メチレンを除去するため、４５から５０
ｍｌのトルエンを蒸留する。混合物は８５〜９０℃に冷
却し、２８．４ｇのジベンジルアミンを８５〜９０℃で
何回かに分けて添加する。添加が終了したら、混合物を
１０時間加熱還流する。
シフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドの
調製 反応容器に実施例１で調製した２−クロロ−Ｎ−［２−
（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチ
ル］アセトアミドの塩化メチレン溶液を入れる。大半の
塩化メチレンは大気圧下で留去して除く。留去後に１５
５ｍｌのトルエンを加える。混合物を撹拌し、溶液を得
る。残った塩化メチレンを除去するため、４５から５０
ｍｌのトルエンを蒸留する。混合物は８５〜９０℃に冷
却し、２８．４ｇのジベンジルアミンを８５〜９０℃で
何回かに分けて添加する。添加が終了したら、混合物を
１０時間加熱還流する。
【００１９】反応が終了し、生成した懸濁液を４５〜５
０℃に冷却し、１１０ｍｌの水を加え、さらに７．５ｇ
の５０％水酸化カリウムを加える。混合物を２５〜３０
℃で２〜３時間撹拌し、この間に生成物が溶液から結晶
化する。５〜１０℃に冷却後、生成物は濾過されて、２
１．７ｇの２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５
−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキエチル］アセト
アミドを得る。これは実施例１の出発物質に基づいて７
５％の収率を示す。生成物は以下により特徴づけられ
る： 融点：１１０．０〜１１１．１℃ ＭＳ：４３４（Ｍ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：7.65ppm, triplet, J=
6Hz, CH2-NH, 1H; 7.35-7.26ppm, multiplet, ベンジル
芳香環水素, 10H; 7.06-6.81ppm, multiplet,ジメトキ
シ芳香環水素，3H; 5.60ppm, doublet, J=5Hz, CH-OH,
1H; 4.95ppm, multiplet, CH-OH, 1H; 3.71および3.65p
pm, ２つのsinglets , ２つのOCH 3, 6H;3.54ppm, broad
singlet, ２つのCH 2-Ph, 4H; 3.36ppm, singlet, H 2O;
3.45および3.15ppm, ２つのmultiplets, CH 2-NH, 2H;
2.93ppm, broad singlet，CH 2-N, 2H. 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：169.62ppm, C11; 15
3.19+149.82ppm, C1+C4; 138.21ppm, C15/C21; 132.26p
pm, C6; 128.78ppm, C16/C20/C22/C26; 128.31ppm, C17
/C19/C23/C25; 127.14ppm, C18/C24; 112.79+112.25+11
1.59ppm, C2+C3+C5; 65.49ppm, C9; 57.72ppm, C13/
C14; 56.45ppm, C12; 55.80+55.18ppm, C7+C 8; 44.38pp
m, C10.
０℃に冷却し、１１０ｍｌの水を加え、さらに７．５ｇ
の５０％水酸化カリウムを加える。混合物を２５〜３０
℃で２〜３時間撹拌し、この間に生成物が溶液から結晶
化する。５〜１０℃に冷却後、生成物は濾過されて、２
１．７ｇの２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５
−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキエチル］アセト
アミドを得る。これは実施例１の出発物質に基づいて７
５％の収率を示す。生成物は以下により特徴づけられ
る： 融点：１１０．０〜１１１．１℃ ＭＳ：４３４（Ｍ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：7.65ppm, triplet, J=
6Hz, CH2-NH, 1H; 7.35-7.26ppm, multiplet, ベンジル
芳香環水素, 10H; 7.06-6.81ppm, multiplet,ジメトキ
シ芳香環水素，3H; 5.60ppm, doublet, J=5Hz, CH-OH,
1H; 4.95ppm, multiplet, CH-OH, 1H; 3.71および3.65p
pm, ２つのsinglets , ２つのOCH 3, 6H;3.54ppm, broad
singlet, ２つのCH 2-Ph, 4H; 3.36ppm, singlet, H 2O;
3.45および3.15ppm, ２つのmultiplets, CH 2-NH, 2H;
2.93ppm, broad singlet，CH 2-N, 2H. 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：169.62ppm, C11; 15
3.19+149.82ppm, C1+C4; 138.21ppm, C15/C21; 132.26p
pm, C6; 128.78ppm, C16/C20/C22/C26; 128.31ppm, C17
/C19/C23/C25; 127.14ppm, C18/C24; 112.79+112.25+11
1.59ppm, C2+C3+C5; 65.49ppm, C9; 57.72ppm, C13/
C14; 56.45ppm, C12; 55.80+55.18ppm, C7+C 8; 44.38pp
m, C10.
【００２０】
【化１０】 実施例３２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（ミドドリ
ン塩基）の調製 耐圧反応器に１５．０ｇの２−ジベンジルアミノ−Ｎ−
［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アセトアミド、２００ｍｌのエタノールおよ
び１．５ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒を入れる。系を窒素で３
回フラッシュして、水素を充填する。水素の圧力は４〜
６バール（4×１０5〜６×１０5Pa）に調節する。温度
は４５〜５０℃に調節する。混合物は２４時間４５〜５
０℃に加熱および撹拌する。
ル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミド（ミドドリ
ン塩基）の調製 耐圧反応器に１５．０ｇの２−ジベンジルアミノ−Ｎ−
［２−（２，５−ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキ
シエチル］アセトアミド、２００ｍｌのエタノールおよ
び１．５ｇの５％Ｐｄ／Ｃ触媒を入れる。系を窒素で３
回フラッシュして、水素を充填する。水素の圧力は４〜
６バール（4×１０5〜６×１０5Pa）に調節する。温度
は４５〜５０℃に調節する。混合物は２４時間４５〜５
０℃に加熱および撹拌する。
【００２１】反応が終了し、混合物は２５〜３０℃に冷
却され、触媒を除去するためセライトを通して濾過す
る。透明な濾液はきれいな反応容器に移す。約１／２の
エタノールを大気圧下で留去する。冷却および晶析(see
ding)すると、ミドドリン塩基が溶液から結晶化する。
５〜１０℃に冷却し、生成物を濾過して６．３ｇ（７１
％収率）の白色のミドドリン塩基を得る。生成物は以下
により特徴づけられる。
却され、触媒を除去するためセライトを通して濾過す
る。透明な濾液はきれいな反応容器に移す。約１／２の
エタノールを大気圧下で留去する。冷却および晶析(see
ding)すると、ミドドリン塩基が溶液から結晶化する。
５〜１０℃に冷却し、生成物を濾過して６．３ｇ（７１
％収率）の白色のミドドリン塩基を得る。生成物は以下
により特徴づけられる。
【００２２】融点: 105.8°〜106.8℃ＭＳ ：２５４（Ｍ+） 1Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：7.88ppm, triplet, J=
6Hz, CH2-NH, 1H; 7.02-6.76ppm, multiplet, 芳香環水
素, 3H; 5.42ppm, broad singlet, CH-OH, 1H;4.90ppm,
multiplet，CH-OH, 1H; 3.73+3.70ppm, ２つのsinglet
s, ２つのOCH 3, 6H; 3.45+3.01ppm, ２つのmultiplets,
CH2-NH, 2H; 3.06ppm, broad singlet, CH 2-NH2, 2H. 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：172.75ppm, C11; 15
3.11+149.65ppm, C1+C4; 132.45ppm, C6; 112.53+112.1
7+111.48ppm, C2+C3+C5; 65.64ppm, C9; 55.74+55.18pp
m, C7+C8; 44.82+44.54ppm, C10+C12.
6Hz, CH2-NH, 1H; 7.02-6.76ppm, multiplet, 芳香環水
素, 3H; 5.42ppm, broad singlet, CH-OH, 1H;4.90ppm,
multiplet，CH-OH, 1H; 3.73+3.70ppm, ２つのsinglet
s, ２つのOCH 3, 6H; 3.45+3.01ppm, ２つのmultiplets,
CH2-NH, 2H; 3.06ppm, broad singlet, CH 2-NH2, 2H. 13Ｃ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ−ｄ6） ：172.75ppm, C11; 15
3.11+149.65ppm, C1+C4; 132.45ppm, C6; 112.53+112.1
7+111.48ppm, C2+C3+C5; 65.64ppm, C9; 55.74+55.18pp
m, C7+C8; 44.82+44.54ppm, C10+C12.
【００２３】
【化１１】 実施例４ミドドリン塩基のミドドリンヒドロクロリドへの変換 反応容器に５．０ｇのミドドリン塩基と６０ｍｌのエタ
ノールを入れる。混合物を加熱還流し、透明な溶液を得
る。この熱い混合物に６．３ｍｌの２２％の塩酸のイソ
プロパノール溶液を何回かに分けて添加する。添加中に
ミドドリンＨＣｌが溶液から結晶化するであろう。５〜
１０℃に冷却後、生成物を濾過して４．８ｇ（９６％収
率）のミドドリンＨＣｌ(融点：２００．８〜２０１．
８℃)を得る。
ノールを入れる。混合物を加熱還流し、透明な溶液を得
る。この熱い混合物に６．３ｍｌの２２％の塩酸のイソ
プロパノール溶液を何回かに分けて添加する。添加中に
ミドドリンＨＣｌが溶液から結晶化するであろう。５〜
１０℃に冷却後、生成物を濾過して４．８ｇ（９６％収
率）のミドドリンＨＣｌ(融点：２００．８〜２０１．
８℃)を得る。
【００２４】当業者には本発明が先に記述された実施例
の詳細な部分に限定されないこと、および本発明がその
本質的特質から離れることなく他の特定の形態で実現さ
れるかもしれないことは明らかであろうし、またそれゆ
え現形態と実施例は全ての面において実例としてであっ
て限定的でない参考として、先だつ記載のために作られ
たというよりも添付された請求項のために作られたもの
であると考えられるのが望まれ、そして、請求項の意味
および等価な範囲でのすべての変更はそこに含まれるも
のである。
の詳細な部分に限定されないこと、および本発明がその
本質的特質から離れることなく他の特定の形態で実現さ
れるかもしれないことは明らかであろうし、またそれゆ
え現形態と実施例は全ての面において実例としてであっ
て限定的でない参考として、先だつ記載のために作られ
たというよりも添付された請求項のために作られたもの
であると考えられるのが望まれ、そして、請求項の意味
および等価な範囲でのすべての変更はそこに含まれるも
のである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 デビー イガール イスラエル国，44862，ツール イガール, バレケット ストリート 16 (72)発明者 ジョセフ カスピ イスラエル国，53201，ギバタイム，ボロ コフ ストリート 13 Ｆターム(参考） 4H006 AA01 AA02 AB23 AB84 AC52 BA25 BA55 BA61 BB11 BB14 BC10 BC11 BE10 BJ50 BN10 BP30 BU32 BV22 4H039 CA71 CE40
Claims (10)
- 【請求項１】 以下の式（５）； 【化１】 ｛式中ArおよびAr’は芳香族基である。｝を有する置換
された２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジ
メトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセトア
ミドの水素化分解による式（１）； 【化２】 の２−アミノ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドヒドロクロ
リドの製造方法。 - 【請求項２】 前記式（５）で示された化合物が、以下
の式（３）； 【化３】 の２−クロロ−Ｎ−［２−（２，５−ジメトキシフェニ
ル）−２−ヒドロキシエチル］アセトアミドを以下の式
（６）； 【化４】 ｛ここでArおよびAr’は非置換又は置換されたフェニル
基である。｝により示される置換されたジベンジルアミ
ンと反応させることにより製造される、請求項１に記載
の方法。 - 【請求項３】 前記アリール基Arおよびアリール基Ar’
が独立してフェニルまたは置換基を有するフェニル基で
あり、ここで当該置換基がＣ1−Ｃ4アルキル基、Ｃ1−
Ｃ4アルコキシ基、Ｃ1−Ｃ4ジアルキルアミノ基および
ハロゲン基から選ばれる基である、請求項２に記載の方
法。 - 【請求項４】 前記式（６）中のAr基およびAr’基の両
方がフェニル基である、請求項３に記載の方法。 - 【請求項５】 前記水素化分解反応がパラジウムカーボ
ン触媒上で水素により行われる、請求項１に記載の方
法。 - 【請求項６】 前記水素化分解反応において水素圧が４
〜６バール（4×１０5〜６×１０5Pa）の間にある、請
求項３に記載の方法。 - 【請求項７】 前記反応温度が４０℃〜７０℃の間であ
る、請求項３又は請求項４に記載の方法。 - 【請求項８】 前記反応媒質が式ＲＯＨ（ここでＲはＣ
1−Ｃ4アルキル基である。）のアルコールである、請求
項３、４又は５に記載の方法。 - 【請求項９】 前記反応媒質がエタノールである、請求
項６に記載された製造方法。 - 【請求項１０】 以下の式（７）； 【化５】 を有する２−ジベンジルアミノ−Ｎ−［２−（２，５−
ジメトキシフェニル）−２−ヒドロキシエチル］アセト
アミド。
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|---|---|---|---|
| IL14165501A IL141655A0 (en) | 2001-02-26 | 2001-02-26 | A process for the preparation of midodrine |
| IL141655 | 2001-02-26 |
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|---|---|
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|---|---|---|---|
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|---|---|---|---|---|
| KR101356471B1 (ko) | 2011-12-09 | 2014-01-29 | 고려대학교 산학협력단 | 고혈압 예방 및 치료용 화합물 |
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-
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