JPWO2006062201A1 - チオカルバメート誘導体の製造方法 - Google Patents

チオカルバメート誘導体の製造方法 Download PDF

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Abstract

一般式（ＩＶ）Ar-OH（ＩＶ）（式中、Arはアリール基を示す。）で表わされるフェノール類を溶媒中塩基で処理し、これに一般式（ＩＩＩ）（式中、R1、R2は相互に依存せずC1‐C4のアルキル基を、Mはアルカリ金属を示す。）で表わされるN‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩、及び一般式（Ｖ）CH2XmYn（Ｖ）（式中、X、Yは異なるハロゲン原子を示し、mは0、1、2、nは0、1、2を表す。但し、m+n=2が成り立つ。）で示されるハロメタンを加えて反応させることで、一般式（Ｉ）（式中、R1、R2、Arは前記定義に同じ。）で表わされるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを製造する。

Description

本発明は一般式（Ｉ）で示されるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル) ‐N‐アルキルチオカルバメートの製造方法に関する。当該化合物は医薬例えば水虫治療薬、農薬例えば除草剤あるいはそれらの中間原料として有用な化合物である。特に、O‐（5,6,7,8‐テトラヒドロ‐2‐ナフチル) N‐(6‐メトキシ‐2‐ピリジル)‐N‐メチルチオカルバメートは水虫治療薬として有用な化合物であることが知られている。
従来、O‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメート、例えば下記式（４）で示されるO‐(5,6,7,8‐テトラヒドロ‐2‐ナフチル) N‐(6‐メトキシ‐2‐ピリジル)‐N‐メチルチオカルバメートを製造する方法としては、反応式ｉ）で表されるように、テトラヒドロ‐2‐ナフトール（１）とチオホスゲンとの反応からテトラヒドロ‐2‐ナフチルクロロチオホルメート（２）を合成し、次いで6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジン（３）と反応させる方法と、反応式ｉｉ）で表されるように、6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジン（３）とチオホスゲンとの反応からN‐(6‐メトキシ‐2‐ピリジル)‐N‐メチルチオカルバモイルクロリド（５）を合成し、次いで、テトラヒドロ‐2‐ナフトール（１）と反応させる方法が一般的であった（特許文献１参照）。
Figure 2006062201
しかしながら、これらの方法は毒性の強いチオホスゲンを使用しなければならず、チオホスゲン自体の製造と使用は労働安全衛生面で厳重な管理下においた施設で行う必要があり、また、その移動も限定されたものである。したがって、チオホスゲンを使用した工業的製造は非常に厄介なものと言わざるを得ない。
そのため、チオホスゲンを用いない方法が現在迄にいくつか提案されている。中でも、二硫化炭素を用いる方法が安全かつ安価な方法として有用である（特許文献２、特許文献３参照）。
すなわち、下記反応式ｉｉｉ）で表されるように、6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジン（３）と二硫化炭素との反応によりジチオカルバミン酸ナトリウム（６）を得た後、テトラヒドロナフチル‐(2,4‐ジニトロフェニル)エーテル（７）との反応により目的物（４）を得る。或いは、ジチオカルバミン酸ナトリウム（６）と1‐クロロ‐2,4‐ジニトロベンゼン（８）とからジチオカルバミン酸活性エステル（９）とした後に、テトラヒドロナフトール（１）と反応させることにより目的物（４）を得る方法である。
Figure 2006062201
特公昭６１−３０６７１号公報 特公平６−３５４４２号公報 特公平６−７４２５０号公報
しかしながら、特許文献２及び特許文献３の方法においては2,4‐ジニトロフェニルを脱離基とする中間体（７）や（９）を製造する工程が必要になる。また、上記特許に開示された方法を追試しても、特許明細書に示された収率が得られないばかりか、再現性も悪いことが欠点として挙げられた。加えて、反応後に生成する2,4‐ジニトロチオフェノールの除去は目的物の最終精製工程における障害ともなり問題であった。
本発明者らは、前記欠点を改良し工業的に安全であり、少ない工程でかつ安価に当該化合物を製造する方法について鋭意検討した。その結果、下記一般式（ＩＩＩ）の6‐アルコキシ‐2‐アルキルアミノピリジンジチオカルバミン酸アルカリ金属塩と一般式（ＩＶ）のフェノール類の反応においては、従来100℃以上に加熱しても全く反応が進行しなかったにもかかわらず、一般式（Ｖ）のハロメタンを加えることで、温和な条件で効率的に一段階でO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを得る方法を見い出し、本発明に至った。
即ち本発明は、工業的に有利なO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートの製造方法を提供するにあたり、下記反応式ｉｖ）に示すように一般式（ＩＩ）の6‐アルコキシ‐2‐アルキルアミノピリジンに塩基の存在下、二硫化炭素を溶媒中で反応させて得られる一般式（ＩＩＩ）のN‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩、又はその他の方法によって得られる前記一般式（ＩＩＩ）のジチオカルバミン酸アルカリ金属塩に、一般式（ＩＶ）のフェノール類に溶媒中で塩基を作用させて得られるフェノキシド類を、一般式（Ｖ）のハロメタンの存在下で反応させることを特徴とするO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートの製造方法である。
Figure 2006062201
（式中、R1、R2は相互に依存せずC1‐C4のアルキル基、Arはアリール基、Mはアルカリ金属、X、Yは異なるハロゲン原子を示し、mは0、1、2、nは0、1、2を表す。但し、m+n=2が成り立つ。）
本発明の製造方法は上記反応式により示されるが、この式中の各記号の定義に使用する語句の意味と例を以下に説明する。
「C1‐C4」とは、限定がなければ炭素数１〜４個を有する基を意味する。
「C1‐C4アルキル基」としては、メチル、エチル、n‐プロピル、iso‐プロピル、n‐ブチル、tert‐ブチル等の直鎖または分枝鎖状のアルキル基が挙げられ、特にメチルが好ましい。
「アルカリ金属」としては、ナトリウム、カリウム等が挙げられる。
「ハロゲン原子」としては、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素が挙げられる。
「アリール基」としては、テトラヒドロナフチル基、またはC1‐C4アルキル基で置換されていても良いフェニル基が挙げられる。
本発明の第１の方法によれば、一般式（ＩＩＩ）の化合物を出発原料に用いて１工程で目的物を合成することができ、また、本発明の第２の方法によれば、一般式（ＩＩ）の化合物を出発原料として２工程で目的物を合成できる利点が挙げられる。更に、上記第２の方法の特徴としては、二硫化炭素のイオウ源を選択的にチオカルボニル基として導入している点が挙げられる。さらに本発明の最も重要な特徴として、一般式（ＩＩＩ）の化合物、一般式（ＩＶ）の化合物、塩基と溶媒だけでは進行しなかったカルバメート構築反応が、ハロメタンを加えることで初めて効率的に進行するようになったことを挙げることができる。
本発明の工程Ａのジチオカルバミル化に用いる塩基としては、水素化ナトリウム、ナトリウムアミド、水素化アルミニウムリチウム、水素化ホウ素ナトリウム、リチウムアミド、水素化リチウム、水素化カリウム等が使用できる。二硫化炭素、塩基はいずれも一般式（ＩＩ）の6‐アルコキシ‐2‐アルキルアミノピリジンに対し1.0〜1.1倍モル使用すると好結果が得られる。1.0倍モル未満では収率が低く1.1倍モルを超えてもさしたる効果がなく不経済である。溶媒としては、ジエチルエーテル、テトラヒドロフラン（THF）、ジオキサン等のエーテル類、ベンゼン、トルエン、キシレン等の芳香族炭化水素、N,N‐ジメチルホルムアミド（DMF）、ジメチルスルホキシド等の極性溶媒等が使用できる。
反応温度は通常約0〜約50℃好ましくは約5〜約25℃の範囲に保つ。温度が低すぎると反応速度が遅く、高すぎると副反応が起こり収率の低下の原因となる。反応で得られたN‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩は単離することも可能であるが、単離せず反応液のまま引き続き次工程に用いることも可能である。
次に前記の反応により得られた該ジチオカルバミン酸アルカリ金属塩にフェノール類を反応させる工程Ｂにより目的とするO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを容易に製造することができる。
フェノール類としては、一般式（ＩＶ）のArの特定から示されるごとくテトラヒドロナフトール、またはC1‐C4アルキル基で置換されていても良いフェノールを用いることができる。
フェノール類は、ジチオカルバミン酸アルカリ金属塩に対し1.0〜1.1倍モル使用すると好結果が得られる。1.0倍モル未満では収率が低く、1.1倍モルを超えても収率の向上が見られないばかりか不経済である。
N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩と反応させる前に、フェノール類は当量の塩基で処理してフェノキシドとしておく。この場合の塩基としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸水素ナトリウム、炭酸水素カリウム、水素化ナトリウム、水素化リチウム、ナトリウムアミド等を用いることができるが、特に水酸化ナトリウム、水酸化カリウムが好ましい。なお、反応系中に生じるフェノキシド類が安定な場合は予め製造したものを反応に用いることもできる。
また、反応活性化剤として用いるハロメタンとしては、ジクロロメタン、ジブロモメタン、ジヨードメタン、ブロモクロロメタン等が利用でき、特にジクロロメタン、ジブロモメタンが収率と経済性の点で好ましい。ハロメタンの使用量は、ジチオカルバミン酸アルカリ金属塩に対し1.0〜2.0倍モルが好ましく、それ以上用いても収率の向上は見られない。
反応溶媒としては、DMF、N,N‐ジメチルアセトアミド、ジメチルスルホキシド、ピリジン、キノリン、またはこれらの混合系で行なうと好結果が得られるが、特にDMFが好ましい。
この反応は発熱的に進行するため、反応温度を約10〜50℃の範囲に保つことが好ましい。温度が低すぎると反応速度が遅く、高すぎると副反応が起こり収率低下の原因となる。
なお、本発明の出発原料である一般式（ＩＩ）の6‐アルコキシ‐2‐アルキルアミノピリジンは文献公知の化合物であり、2,6‐ジクロロピリジンにアルキルアミン次いで塩基の存在下でアルコールを反応させることで容易に製造可能であり、市販品も入手出来る。
一方、本発明は上記の形態にのみ限定されるものではなく、反応式ｉｖ）の工程Ａ以外の方法で得られるN‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩を用いても、前記と同様に一般式（Ｉ）で表わされるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを効率的に製造することができる。
本発明の方法は、医薬、農薬またはその中間体として有用なO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを製造するに際して、イオウ源として毒性の強いチオホスゲンを使用することなく、ジチオカルバミン酸アルカリ金属塩に、フェノール類、塩基、ハロメタンを用いる新たな工程を経ることで、従来の製造方法に比べて安全で工程の少ない製造方法を提供するものである。特に、ハロメタンを用いることで、従来進行しなかった反応が温和な条件で効率的に進むことを見出した点が特徴である。
次に実施例を示して本発明を詳細に説明するが、本発明はこれら実施例のみに限定されるものではない。
実施例1
１）6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジンジチオカルバミン酸ナトリウムの製造
6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジン（25.6g, 0.185mol）を脱水THF 120mlに溶解し、60%水素化ナトリウム（7.4g, 0.185mol）を加えた。さらに1時間加熱還流し、透明になったところで室温まで放冷した。この溶液に二硫化炭素（14.1g, 0.185mol）を滴下し、室温下2時間攪絆した。ヘキサン300mlを加え攪拌を続けると結晶が析出した。析出晶を濾別し、さらに200mlのヘキサンで洗浄し、デシケータ中で一晩乾燥して、標記化合物を淡黄色粉末として43.6g（収率99.7%）得た。
２）O‐(5,6,7,8‐テトラヒドロ‐2‐ナフチル) N‐(6‐メトキシ‐2‐ピリジル) ‐N‐メチルチオカルバメートの製造
5,6,7,8‐テトラヒドロ‐2‐ナフトール（1.48g, 10mmol）をDMF10mlに溶解し、粉砕した水酸化ナトリウム（0.60g, 15mmol）を加え、室温で10分間攪絆した。続いて、6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジンジチオカルバミン酸ナトリウム（2.36g, 10mmol）を加え10分間攪絆を続けた。溶液を氷冷し、内温10℃で、ジブロモメタン（1.74g, 10mmol）を5分間で滴下し、室温で1時間攪絆した。反応溶液に酢酸エチル100mlを加えて抽出し、有機層を水洗した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、硫酸マグネシウムを濾別した。濾液を減圧濃縮するとオイル状残渣を得た。これをカラムクロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝20：1）にて精製し、標記化合物を無色結晶として1.91g（収率58%）得た。
融点：99〜100℃
NMR(CDC13)δ( ppm): 1.77(4H, bs), 2.75(4H, bs), 3.75(3H, s), 3.93(3H, s), 6.65(1H, d, J=8.0Hz), 6.78-7.08(4H, m), 7.64(1H, t, J=8.0Hz)
IR(KBr)cm-1: 1603, 1460, 1413, 1369, 1325, 1262, 1175, 1035, 808, 785
MS m/z: 328(M+)
実施例２〜９
上記実施例１、１）（工程Ａ）にて製造した6‐メトキシ‐2‐メチルアミノピリジンジチオカルバミン酸ナトリウムに対して、上記実施例１、２）（工程Ｂ）で用いる一般式（ＩＶ）のフェノール類、一般式（Ｖ）のハロメタン及び塩基を表１のごとく変更する以外上記実施例１、２）と同様の条件で反応を行い、相当するO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを得た。得られた化合物のスペクトルデータ等を以下に示す。
Figure 2006062201
実施例８の化合物
融点：79〜81℃
NMR(CDCl3)δ(ppm): 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 6.67(1H, d, J=8Hz), 7.01-7.10(3H, m), 7.22-7.25(1H, m), 7.25-7.27(2H, m), 7.62(1H, t, J=8Hz)
IR(KBr)cm-1: 1605, 1463, 1414, 1369, 1328, 1265, 1171, 1018, 792, 771, 688
MS m/z: 274(M+)
実施例９の化合物
融点：（油状）
NMR(CDCl3)δ(ppm): 2.30(3H, s), 3.76(3H, s), 3.94(3H, s), 6.90(1H, br), 7.00(1H, t, J=8Hz), 7.04(1H, d, J=8Hz), 7.03(2H, t, J=8Hz), 7.25(1H, t, J=8Hz), 7.61(1H, t, J=8Hz)
IR(KBr)cm-1: 1605, 1463, 1412, 1364, 1327, 1265, 1178, 1026, 783
MS m/z: 288(M+)

Claims (8)

  1. 一般式（Ｉ）
    Figure 2006062201
    （式中、R1、R2は相互に依存せずC1‐C4アルキル基を、Arはアリール基を示す。）
    で表わされるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを製造する工程が、
    一般式（ＩＶ）
    Ar-OH（ＩＶ）
    （式中、Arは前記定義に同じ）で表わされるフェノール類を溶媒中塩基で処理し、これに
    一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2006062201
    （式中、R1、R2は前記定義に同じ、Mはアルカリ金属を示す。）で表わされるN‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩、及び
    一般式（Ｖ）
    CH2XmYn（Ｖ）
    （式中、X、Yは異なるハロゲン原子を示し、mは0、1、2、nは0、1、2を表す。但し、m+n=2が成り立つ。）で示されるハロメタンを加えて反応させることで、前記一般式（Ｉ）で表わされるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを製造する工程、から成ることを特徴とするO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートの製造方法。
  2. 一般式（Ｉ）
    Figure 2006062201
    （式中、R1、R2は相互に依存せずC1‐C4アルキル基を、Arはアリール基を示す。）
    で表わされるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを製造する工程が、
    （工程Ａ）一般式（ＩＩ）
    Figure 2006062201
    （式中、R1、R2は前記定義に同じ)で表わされる6‐アルコキシ‐2‐アルキルアミノピリジンに塩基の存在下で二硫化炭素を反応させ、
    一般式（ＩＩＩ）
    Figure 2006062201
    （式中、R1、R2は前記定義に同じ、Mはアルカリ金属を示す。）で表わされるN‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルジチオカルバミン酸アルカリ金属塩を製造する工程、
    （工程Ｂ）ついで
    一般式（ＩＶ）
    Ar-OH（ＩＶ）
    （式中、Arは前記定義に同じ）で表わされるフェノール類を溶媒中塩基で処理し、これに前記式（ＩＩＩ）で表わされるジチオカルバミン酸アルカリ金属塩、及び
    一般式（Ｖ）
    CH2XmYn（Ｖ）
    （式中、X、Yは異なるハロゲン原子を示し、mは0、1、2、nは0、1、2を表す。但し、m+n=2が成り立つ。）で示されるハロメタンを加えて反応させることで、前記一般式（Ｉ）で表わされるO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートを製造する工程、から成ることを特徴とするO‐アリール N‐(6‐アルコキシ‐2‐ピリジル)‐N‐アルキルチオカルバメートの製造方法。
  3. R1、R2がともにメチル基である請求項１又は２記載の方法。
  4. Arがテトラヒドロナフチル基、またはC1‐C4アルキル基で置換されていてもよいフェニル基である請求項１又は２記載の方法。
  5. Ｍがナトリウムである請求項１又は２記載の方法。
  6. 一般式（Ｖ）のハロメタンがCH2Cl2、CH2Br2、CH2I2またはCH2BrClである請求項１又は２記載の方法。
  7. 工程Ａの塩基が水素化ナトリウムである請求項２記載の方法。
  8. 一般式（ＩＩＩ）で表わされるジチオカルバミン酸アルカリ金属塩から一般式（Ｉ）の化合物への反応に用いる溶媒がN,N‐ジメチルホルムアミドである請求項１又は２記載の方法。
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