CN101072756B - 制备硫代氨基甲酸酯衍生物的方法 - Google Patents
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Abstract
通过在溶剂中使用碱处理如下通式(IV)所示的酚：Ar-OH (IV)(其中Ar表示芳基基团)，然后向其中加入如下通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐：
(其中R1、R2独立地表示C1-C4烷基基团且M表示碱金属)和以下通式(V)所示的卤代甲烷：CH2XmYn (V)(其中X和Y表示不同的卤素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2)以便进行反应，产生如下通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯：
(其中R1、R2以及Ar如上文所定义)。
Description
技术领域
本发明涉及制备通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法，该化合物可用作诸如治疗脚癣药物的医药品、诸如除草剂的农用化学品、或中间原料。特别地，已知O-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯是作为治疗脚癣药物的有用化合物。
背景技术
制备O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯，例如下式(4)所示的O-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯的常规方法包括：如反应方案i)所示的方法，即四氢-2-萘酚(1)与硫光气反应以合成四氢-2-萘基氯硫代甲酸酯，然后引发与6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)的反应；以及如反应方案ii)所示的方法，即6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)与硫光气反应以合成N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酰氯(5)，然后引发与四氢-2-萘酚(1)的反应(参见专利文件1)。
然而，这些方法涉及使用剧毒化合物硫光气，该化合物必须在严格控制的条件下产生及使用以确保工作人员的安全，并且该化合物的运输是受限制的。因此，可以认为使用硫光气的工业生产是不便利的。
出于这种原因，现已提出多种不使用硫光气的方法。在这些方法中，使用二硫化碳的方法操作安全并且成本低廉(参见专利文件2和专利文件3)。
更确切地说，如以下反应方案iii)所示，引发6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(3)与二硫化碳的反应以得到二硫代氨基甲酸钠(6)，然后将二硫代氨基甲酸钠(6)与四氢萘基-(2，4-二硝基苯基)醚(7)反应以得到目标化合物(4)。或者，引发二硫代氨基甲酸钠(6)与1-氯-2，4-二硝基苯(8)的反应以得到二硫代氨基甲酸活性酯(9)，然后将二硫代氨基甲酸活性酯(9)与四氢萘酚(1)反应以获得目标化合物(4)。
专利文件1：JP-B S61-30671
专利文件2：JP-B H6-35442
专利文件3：JP-B H6-74250
发明的公开内容
发明要解决的问题
然而，专利文件2和专利文件3的方法需要产生具有作为离去基的2，4-二硝基苯基的中间体(7)和(9)的步骤。另外，在实施上述专利所公开的方法的后续测试中，这些方法不但无法得到该专利说明书中所示的收率，而且不具有良好的再现性。另外，该反应后生成的2，4-二硝基苯硫酚的除去会在目标化合物的最终纯化步骤中引起问题。
本发明的发明人就改进上述缺点进行了勤勉的研究，以获得经济地并以很少的步骤安全产生相关化合物的方法。结果他们发现，即使加热到至少100℃后，如下通式(III)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶硫代氨基甲酸的碱金属盐与通式(IV)的酚的反应也无法常规进行，然而通过加入通式(V)的卤代甲烷就可在温和条件下、在一步反应中有效获得O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
解决问题的方法
即本发明提供了在工业上有利的生产O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法，如下面的反应方案iv)所示，其中在通式(V)的卤代甲烷存在下，引发通过在溶剂中用碱处理通式(IV)的酚得到的酚盐与通式(III)的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐的反应，该通式(III)的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐可以如下面的反应方案iv)所示在碱存在下通过引发通式(II)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶与二硫化碳的反应来获得，或者通过另外方法获得。
(其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基基团，Ar表示芳基基团，M表示碱金属，X和Y表示不同的卤素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2)。
当本发明所述的生产方法由上述反应方案表示时，用于定义所述方案中符号的术语的含义和实例如下所述。
当没有其它限定时，“C1-C4”指存在1-4个碳原子。
“C1-C4烷基基团”的实例包括直链的或支链的烷基基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基，其中特别优选甲基。
“碱金属”的实例包括钠、钾等。
“卤素原子”的实例包括氟、氯、溴和碘。
“芳基基团”的实例包括四氢萘基基团、或被C1-C4烷基基团任选取代的苯基基团。
根据本发明的第一种方法，可将通式(III)的化合物用作起始原料通过一步反应合成目标物；根据本发明的第二种方法，可将通式(II)化合物用作起始原料通过两步反应合成目标物。另外，可认为上述第二种方法的特点在于选择性引入二硫化碳作为硫代羰基基团的硫源。此外，本发明最重要的特点是当仅使用通式(III)的化合物、通式(IV)的化合物、碱和溶剂时，无法进行氨基甲酸酯的构建反应(constructionreaction)，加入卤代甲烷后该反应可有效进行。
就用于本发明步骤A中的二硫代氨基甲酰化(dithiocarbamylation)的碱而言，可以使用氢化钠、氨基钠、氢化铝锂、硼氢化钠、氨基锂、氢化锂、氢化钾或其类似物。使用的二硫化碳、所述碱均为通式(II)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶的1.0-1.1倍当量时，可获得良好的结果。摩尔比低于1.0时，收率低，而摩尔比高于1.1时，效果没有改进且是不经济的。就溶剂而言，可以使用诸如二乙醚、四氢呋喃(THF)和二噁烷等醚、诸如苯、甲苯和二甲苯等芳烃、以及诸如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)和二甲基亚砜等极性溶剂。
反应温度通常保持在约0-50℃范围内，优选在约5-25℃范围内。如果温度太低，则反应速率慢，以及如果温度太高，则可发生副反应，从而降低收率。可以将反应得到的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐进行分离，也可以无需分离，仍将其留在反应溶液中用于下一步反应。
接下来，在步骤B中，引发通过上述反应获得的二硫代氨基甲酸的碱金属盐与酚的反应，由此可以容易产生目标物O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
就所述酚而言，可以使用如通式(IV)中Ar的定义中所指的四氢萘酚或被C1-C4烷基基团任选取代的酚。
使用的酚是二硫代氨基甲酸的碱金属盐的1.0-1.1倍当量时，可获得良好的结果。摩尔比低于1.0时，收率低，而摩尔比高于1.1时，效果没有得到改进且是不经济的。
在与N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐进行反应前，使用等量的碱处理所述酚以形成酚盐。在这种情况下使用的碱可以是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化锂、氨基钠或其类似物，其中优选氢氧化钠和氢氧化钾。当反应体系中产生的酚盐是稳定的，可以使用已预先产生的酚盐。
另外，用于活化反应的卤代甲烷可以是二氯甲烷、二溴甲烷、二碘甲烷、溴氯甲烷或其类似物，其中出于其收率和经济原因，优选二氯甲烷和二溴甲烷。使用的卤代甲烷的量优选为二硫代氨基甲酸的碱金属盐的1.0-2.0倍当量，并且使用任何高于该倍数的量都无法使收率得到任何改善。
所述反应溶剂可以为DMF、N，N-二甲基乙酰胺、二甲基亚砜、吡啶、喹啉、或其混合物，特别优选DMF。
由于所述反应是放热的，因此，应将反应温度优选地保持在约10-50℃范围内。如果温度太低，则反应速率慢，以及如果温度太高，则可发生副反应，从而降低收率。
为本发明起始原料的通式(II)的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶是通过出版物普遍公知的化合物，可在碱存在下，通过2，6-二氯吡啶与烷基胺反应，然后与醇反应容易地产生该化合物，并且它也是可获得的商品。
另一方面，本发明不限于上述实施方案，即使当使用了除反应方案iv)中步骤A以外的方法得到的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐时，也可以如上所述有效地产生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
发明的效果
在生产可用作医药品、农用化学品或中间原料的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯方面，本发明所述方法增加了使用酚、碱和卤代甲烷及作为硫源的二硫代氨基甲酸的碱金属盐的新步骤，而不是使用剧毒的硫光气作为硫源，因此提供了比常规生产方法更安全且步骤更少的生产方法。特别是本发明的特点在于发现了通过使用卤代甲烷，使常规下无法进行的反应可在温和条件下有效进行。
实施发明的最佳方式
接下来，参考实施例，对本发明进行详细描述，但是本发明不应解释为只限于这些实施例。
实施例1
1)6-甲氧基-2-甲氨基吡啶二硫代氨基甲酸钠的产生
将6-甲氧基-2-甲氨基吡啶(25.6g，0.185mol)溶解在120ml的无水THF中，并加入60％氢化钠(7.4g，0.185mol)。然后回流1小时，当溶液变得透明时，使其冷却至室温。将二硫化碳(14.1g，0.185mol)滴加到该溶液内，然后在室温下搅拌2小时。加入300ml己烷并继续搅拌直至沉淀出结晶。将沉淀的结晶滤出，然后用200ml己烷洗涤，并在干燥器中干燥过夜，得到43.6g(收率99.7％)淡黄色粉末状标题化合物。
2)O-(5，6，7，8-四氢-2-萘基)N-(6-甲氧基-2-吡啶基)-N-甲基硫代氨基甲酸酯的产生
将5，6，7，8-四氢-2-萘酚(1.48g，10mmol)溶解在10ml的DMF中，随后加入碾碎的氢氧化钠(0.60g，15mmol)，然后在室温下搅拌10分钟。然后，加入6-甲氧基-2-甲氨基吡啶二硫代氨基甲酸钠(2.36g，10mmol)并搅拌10分钟。将该溶液用冰冷却至10℃，并在5分钟内滴加二溴甲烷(1.74g，10mmol)，在室温下搅拌1小时。将100ml的乙酸乙酯加入到反应溶液中进行萃取，用水洗涤有机层。使用无水硫酸镁干燥该有机层，然后将该硫酸镁滤出。减压浓缩该滤液，获得油状残余物。通过柱色谱将其纯化(己烷∶乙酸乙酯＝20∶1)，获得1.91g(收率58％)的无色结晶状的标题化合物。
熔点：99-100℃
NMR(CDCl3)δ(ppm)：1.77(4H，bs)，2.75(4H，bs)，3.75(3H，s)，3.93(3H，s)，6.65(1H，d，J＝8.0Hz)，6.78-7.08(4H，m)，7.64(1H，t，J＝8.0Hz)IR(KBr)cm-1：1603，1460，1413，1369，1325，1262，1175，1035，808，785MS m/z：328(M+)
实施例2-9
除了将上述实施例1，2)(步骤B)中使用的通式(iv)的酚、通式(V)的卤代甲烷和碱如表1.所示进行了改变以外，在与上述实施例1，2)相同的条件下，引发酚与上述实施例1，1)(步骤A)中产生的6-甲氧基-2-甲氨基吡啶二硫代氨基甲酸钠的反应，得到不同的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。所得化合物的光谱数据等如下所示。
实施例8的化合物
熔点：79-81℃
NMR(CDCl3)δ(ppm)：3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，6.67(1H，d，J＝8Hz)，7.01-7.10(3H，m)7.22-7.25(1H，m)，7.25-7.27(2H，m)，7.62(1H，t，J＝8Hz)
IR(KBr)cm-1：1605，1463，1414，1369，1328，1265，1171，1018，792，771，688
MS m/z：274(M+)
实施例9的化合物
熔点：(油状物)
NMR(CDCl3)δ(ppm)：2.30(3H，s)，3.76(3H，s)，3.94(3H，s)，6.90(1H，br)，7.00(1H，t，J＝8Hz)，7.04(1H，d，J＝8Hz)，7.03(2H，t，J＝8Hz)，7.25(1H，t，J＝8Hz)，7.61(1H，t，J＝8Hz)
IR(KBr)cm-1：1605，1463，1412，1364，1327，1265，1178，1026，783MS m/z：288(M+)
Claims (10)
1.产生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法：
其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基基团以及Ar表示芳基基团，
其特征在于包括如下步骤：在溶剂中用碱处理通式(IV)所示的酚，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化锂和氨基钠：
Ar-OH (IV)
其中Ar如上文所定义；
向其中加入通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐和通式(V)所示的卤代甲烷，并进行反应：
其中R1和R2如上文所定义，以及M表示碱金属，
CH2XmYn (V)
其中X和Y表示不同的卤素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2；
产生所述通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
2.产生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法：
其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基基团以及Ar表示芳基基团，
其特征在于所述方法包括：
步骤A：使通式(II)所示的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶在碱存在下与二硫化碳反应：
其中R1和R2如上文所定义，
产生通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐：
其中R1和R2如上文所定义，以及M表示碱金属；以及
步骤B：在溶剂中用碱处理通式(IV)所示的酚，所述碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、氢化钠、氢化锂和氨基钠：
Ar-OH (IV)
其中Ar如上文所定义，
向其中加入所述通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐和通式(V)所示的卤代甲烷，并进行反应：
CH2XmYn (V)
其中X和Y表示不同的卤素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2；
产生所述通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
3.产生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法：
其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基基团以及Ar为四氢萘基基团或被C1-C4烷基基团任选取代的苯基基团，
其特征在于包括如下步骤：在溶剂中用碱处理通式(IV)所示的酚：
Ar-OH (IV)
其中Ar为四氢萘基基团或被C1-C4烷基基团任选取代的苯基基团；
向其中加入通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐和通式(V)所示的卤代甲烷，并进行反应：
其中R1和R2如上文所定义，以及M表示碱金属，
CH2XmYn (V)
其中X和Y表示不同的卤素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2；
产生所述通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
4.产生通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯的方法：
其中R1和R2相互独立地表示C1-C4烷基基团以及Ar为四氢萘基基团或被C1-C4烷基基团任选取代的苯基基团，
其特征在于所述方法包括：
步骤A：使通式(II)所示的6-烷氧基-2-烷基氨基吡啶在碱存在下与二硫化碳反应：
其中R1和R2如上文所定义，
产生通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐：
其中R1和R2如上文所定义，以及M表示碱金属；以及
步骤B：在溶剂中用碱处理通式(IV)所示的酚：
Ar-OH (IV)
其中Ar为四氢萘基基团或被C1-C4烷基基团任选取代的苯基基团，
向其中加入所述通式(III)所示的N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基二硫代氨基甲酸的碱金属盐和通式(V)所示的卤代甲烷，并进行反应：
CH2XmYn (V)
其中X和Y表示不同的卤素原子，m表示0、1或2，n表示0、1或2，且m+n＝2；
产生所述通式(I)所示的O-芳基N-(6-烷氧基-2-吡啶基)-N-烷基硫代氨基甲酸酯。
5.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中R1和R2均为甲基基团。
6.如权利要求1或2所述的方法，其中Ar为四氢萘基基团或被C1-C4烷基基团任选取代的苯基基团。
7.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中M为钠。
8.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中通式(V)的卤代甲烷为CH2Cl2、CH2Br2、CH2I2或CH2BrCl。
9.如权利要求2或4所述的方法，其中步骤A中的所述碱为氢化钠。
10.如权利要求1、2、3或4所述的方法，其中从通式(III)所示的二硫代氨基甲酸的碱金属盐到所述通式(I)的化合物的反应中使用的所述溶剂为N，N-二甲基甲酰胺。
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