JP5748210B2

JP5748210B2 - 複素環化合物の製造方法

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Publication number: JP5748210B2
Application number: JP2011117605A
Authority: JP
Inventors: あさ子近藤; 秀洋新井
Original assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Current assignee: Nippon Kayaku Co Ltd
Priority date: 2011-05-26
Filing date: 2011-05-26
Publication date: 2015-07-15
Anticipated expiration: 2031-05-26
Also published as: JP2012246231A

Description

本発明は複素環化合物の製造方法、特にモノハロゲノ置換ピリジン化合物の製造方法に関する。

異なる置換基を有する２，６−二置換ピリジン化合物は、耐光堅牢度に優れた繊維用分散染料や、写真用転化剤、増感色素、電子材料、医農薬等に使用する化合物またはその合成中間体として幅広く用いられている。

従来の製造方法として、例えば、特許文献１および特許文献２には２，６−ジクロロ−３−シアノ−４−メチルピリジンから染料を合成する方法等が記載されているが、特許文献１の方法では溶剤を使用しており、特許文献２では試薬を過剰に使用することにより溶剤を兼ねて合成を行っており、コストが高くなる方法であり、また、作業安全上からも問題の多い方法であった。

特開昭６１−０３９３４７号特開２００６−２６５２０７

高収率、高純度且つ安価に２，６−二置換ピリジン化合物を製造するためのモノハロゲノ置換ピリジン化合物の製造方法であって、引火点の低い危険物や燃焼性のある薬品等の使用を極力抑え、水中の反応系で実施する製造方法を提供すること。

本発明者らは前記課題を解決すべく鋭意研究を重ねた結果、特に２位と６位にハロゲン原子を有するピリジン化合物とアニリン誘導体とを、水中で置換反応させることで、高収率、高純度、安価且つ安全に、モノハロゲノ置換ピリジン化合物を製造出来ることを見出し、本発明を完成させた。

即ち、本発明は以下の１）〜４）に関する。
１）下記式（１）で表される脱離基として２個のハロゲン原子を有する複素環化合物に下記式（２）で表されるアニリン誘導体を水中で置換反応させることを特徴とする下記式（３）で表されるモノハロゲノ置換複素環化合物の製造方法。

［式中、Ｘはそれぞれ独立に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ_１〜Ｒ_３はそれぞれ独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を表し、Ｒ_４〜Ｒ_８はそれぞれ独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。］

２）Ｘが塩素原子、Ｒ_１がシアノ基、Ｒ_２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、Ｒ_３およびＲ_４〜Ｒ_８が水素原子である前記１）記載の製造方法。
３）置換反応に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カルシウムからなる無機塩基群から選ばれる少なくとも一つの塩基を使用することを特徴とする前記１）または２）に記載の製造方法。
４）置換反応の反応促進用触媒として、酸化亜鉛、ヨウ化銅および水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物を使用することを特徴とする前記３）記載の製造方法。

本発明の水を溶媒として使用することを特徴とする製造方法により高収率、高純度、安価且つ安全にモノハロゲノ置換ピリジン化合物を製造することが可能となった。

以下に、本発明を詳細に説明する。
本発明の前記式（３）で表されるモノハロゲノ置換複素環化合物の製造方法は、前記式（１）で表される脱離基として２個のハロゲン原子を有する複素環化合物に前記式（２）で表されるアニリン誘導体を水中で置換反応させることを特徴とする［式中、Ｘはそれぞれ独立に塩素原子、臭素原子またはヨウ素原子を表し、Ｒ_１〜Ｒ_３はそれぞれ独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、フェニル基、シアノ基またはニトロ基を表し、Ｒ_４〜Ｒ_８はそれぞれ独立に水素原子、（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基、置換基を有していてもよいフェニル基を表す。］

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まず、本発明の製造方法で製造される前記式（３）で表されるモノハロゲノ置換複素環化合物、即ち、モノハロゲノ置換ピリジン化合物について説明する。

Ｒ_１〜Ｒ_３における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、直鎖、分岐のアルキル基が挙げられ、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、ｎ−ブチル基、ｔ−ブチル基、ｎ−ヘプチル基、ｎ−ヘキシル基等が挙げられる。
好ましくはＲ_１がシアノ基、Ｒ_２が（Ｃ１〜Ｃ３）アルキル基、例えば、メチル基、エチル基、ｎ−プロピル基、イソプロピル基、Ｒ_３が水素原子であり、中でも特にＲ_２がメチル基である化合物が好ましい。

Ｒ_４〜Ｒ_８における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基としては、Ｒ_１〜Ｒ_３における（Ｃ１〜Ｃ６）アルキル基と同様な基が挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基としては、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ−プロポキシ基、ｉｓｏ−プロポキシ基、ｎ−ブトキシ基、ｉｓｏ−ブトキシ基、ｓｅｃ−ブトキシ基、ｎ−ペントキシ基、メチルブトキシ基、エチルプロポキシ基、エチルブトキシ基等が挙げられる。（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ（Ｃ１〜Ｃ６）アルコキシ基としてはメトキシメトキシ基、メトキシエトキシ基、メトキシプロポキシ基、エトキシメトキシ基、エトキシエトキシ基、エトキシプロポキシ基等が挙げられる。置換基を有していてもよいフェニル基の置換基としては、ハロゲン原子、ヒドロキシ基、カルボキシ基、スルホン基、フェニル基等が挙げられる。
好ましくはＲ_４〜Ｒ_８が水素原子の化合物である。

式（３）で表される化合物は、その置換基の種類に起因する互変異性体や位置異性体が存在する場合があるが、本発明にはそれらの異性体およびそれら異性体の混合物はすべて包含される。

本発明において前記式（３）で表されるモノハロゲノ置換複素環化合物は、塩を形成していてもよく、該塩も本発明に含まれる。該塩は特に限定されず、例えば、ハロゲン化物イオン、硫酸イオン、炭酸イオン、硝酸イオン、スルホン酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン等の陰イオンとの塩、金属イオン、アンモニウムイオン等の陽イオンとの塩が挙げられる。また、置換基によっては分子内塩を形成していてもよい。

次に、本発明の製造方法について詳しく述べる。
本発明の製造方法に用いられる式（２）で表されるアニリン誘導体におけるＲ_４〜Ｒ_８は前記の式（３）で表されるモノハロゲノ置換ピリジン化合物におけるＲ_４〜Ｒ_８と同様であり、好ましい基も同様である。その使用量は適宜選択可能であるが、通常は式（１）で表される複素環化合物１モルに対して０．５〜３０モル程度用いることが出来、より好ましくは１〜１０モル程度であり、特に好ましくは１．５〜５モル程度である。

本発明の製造方法に用いられる式（１）で表される複素環化合物におけるＸは塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子が挙げられ、中でも好ましくは２個のＸがともに塩素原子である化合物が挙げられる。Ｒ_１〜Ｒ_３は前記の式（３）で表されるモノハロゲノ置換複素環化合物におけるＲ_１〜Ｒ_３と同様であり、好ましい基も同様である。
反応溶媒としては水のみを使用することが好ましく、その使用量は特に限定されず、反応原料に応じて適宜選択することが出来るが、通常は式（１）で表される複素環化合物に対して質量比で０．１〜１００倍程度、好ましくは０．５〜１０倍程度、特に好ましくは１〜５倍程度である。

本発明の製造方法における反応温度は特に限定されず、適宜選択することが出来るが、通常は０〜１５０℃程度であり、好ましくは４０〜１２０℃程度、特に好ましくは８０〜１０５℃程度である。

本発明の製造方法における反応時間は特に限定されず、反応原料に応じて適宜選択することが出来るが、通常は１分〜５０時間程度であり、好ましくは５〜４０時間程度、特に好ましくは１０〜３０時間程度である。
ＨＰＬＣ（高分解能液体クロマログラフィー）にて原料の消失により反応の終了を確認することも出来る。

本発明の製造方法では炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カルシウムからなる無機塩基群から選ばれる少なくとも一つの塩基を使用するのが好ましい。無機塩基を使用する場合、その使用量は前記式（１）で表される複素環化合物１モルに対して０．１〜３０モル程度、より好ましくは０．５〜１０モル程度、特に好ましくは１〜３モル程度である。
本発明の製造方法ではさらに反応促進用触媒として、酸化亜鉛、ヨウ化銅および水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物を使用するのが好ましい。反応促進用触媒を使用する場合、その使用量は前記式（１）で表される複素環化合物１モルに対して０．０１〜１０モル程度、より好ましくは０．１〜５モル程度、特に好ましくは０．２〜１モル程度である。

式（１）で表される複素環化合物や式（２）で表されるアニリン誘導体、さらに、無機塩基、反応促進用触媒および反応溶媒の反応系内への添加順序は任意であってよく特に限定されない。

以下、実施例により本発明をさらに詳細に説明する。実施例において、特に断りのない限り、部は重量部を、％は重量％を意味する。

実施例１
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（前記式（１）でＸが塩素原子、Ｒ_１がシアノ基、Ｒ_２がメチル基、Ｒ_３が水素原子；３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、アニリン（前記式（２）でＲ_４〜Ｒ_８が水素原子；４５ｇ、０．４８ｍｏｌ）、水（３０ｇ）を混合し、加熱昇温して９５〜１０５℃で１５時間加熱攪拌した。これを冷却し、得られた結晶をろ取し、水でかけ洗いした。得られた結晶に対し、攪拌しながら１０％塩酸水溶液を滴下し、１時間攪拌した後、得られた結晶をろ取し、３％塩酸水でかけ洗い、続いて水でろ液が中性になるまでかけ洗いした。これを乾燥して主生成物１、主生成物２、副生成物の混合物（３７．７ｇ、９６％）を得た。

実施例２
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（３０ｇ、０．１６ｍｏｌ）、アニリン（２２ｇ、０．２４ｍｏｌ）、炭酸カリウム（３３ｇ、０．２４ｍｏｌ）、水（６０ｇ）を混合し、加熱昇温して９８〜１１０℃で５時間加熱攪拌後、４８％水酸化ナトリウム水溶液（６．７ｇ）を添加し、さらに１０時間加熱攪拌した。これを冷却し、得られた結晶をろ取し、水でかけ洗いした。得られた結晶に対し、攪拌しながら１０％塩酸水溶液を滴下し、１時間攪拌した後、得られた結晶をろ取し、３％塩酸水でかけ洗い、続いて水でろ液が中性になるまでかけ洗いした。これを乾燥して主生成物１、主生成物２、副生成物の混合物（３６．７ｇ、９４％）を得た。

実施例３
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（２０ｇ、０．１１ｍｏｌ）、アニリン（２０ｇ、０．２１ｍｏｌ）、炭酸カリウム（２２ｇ、０．１６ｍｏｌ）、水（４０ｇ）、酸化亜鉛（０．５ｇ、０．００６ｍｏｌ）を混合し、加熱昇温して９５〜１０５℃で１５時間加熱攪拌した。これを冷却し、得られた結晶をろ取し、水でかけ洗いした。得られた結晶に対し、攪拌しながら１０％塩酸水溶液を滴下し、１時間攪拌した後、得られた結晶をろ取し、３％塩酸水でかけ洗い、続いて水でろ液が中性になるまでかけ洗いした。これを乾燥して主生成物１、主生成物２、副生成物の混合物（２５．４ｇ、９７％）を得た。

比較例１
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ピリジンカルボニトリル（５０ｇ、０．２７ｍｏｌ）、アニリン（８０．４ｇ、０．８６ｍｏｌ）、イソプロパノール（５４ｇ）を混合し、加熱昇温して８０〜９５℃で１０時間加熱攪拌した。これを冷却し、冷やした３０％塩酸水溶液に注いで晶析した。これをろ取し、水でろ液が中性になるまでかけ洗いした。これを乾燥して主生成物１、主生成物２、副生成物の混合物（６３．６ｇ、９８％）を得た。

次に、得られた混合物のＨＰＬＣ分析を行い、主生成物１、主生成物２、副生成物の組成比を決定した。

表１

ＨＰＬＣ分析条件
モデル：島津Ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ
カラム：ＩｎｅｒｔｓｉｌＯＤＳ−３（５μｍ） φ４．６ｘ１５０ｍｍ（４０℃）
検出器：ＵＶ２１０ｎｍ
移動相および分離条件：
Ａ：アセトニトリルＢ：水
Ａ液３０％→（１５分）→１００％→（５分）

表１から明らかなように有機溶媒を使用しない本発明の製造方法によれば副生成物の割合が５％以下と少なく、目的とする化合物の混合物が高収率、高純度で得られる。
先にも述べたが、従来の製造法として知られている特許文献１に記載の溶媒にイソプロパノールを用いて合成する方法（比較例１）では副生成物の割合が１１％であり、生成物は目的とする化合物の混合物の純度が低い。また、特許文献２に記載の試薬を大過剰量使用して合成する方法でも望まない副生成物が多く生成した。

Claims

下記式（１）で表される脱離基として２個のハロゲン原子を有する複素環化合物に下記式（２）で表されるアニリン誘導体を水中で置換反応させ下記式（３）で表されるモノハロゲノ置換複素環化合物の製造方法であって、生成物中の該モノハロゲノ置換複素環化合物の割合が９６％以上であることを特徴とする製造方法。

［式中、Ｘは塩素原子、Ｒ _１はシアノ基、Ｒ _２はメチル基、Ｒ _３およびＲ _４〜Ｒ _８は水素原子を表す。］
置換反応に、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸水素ナトリウムおよび炭酸カルシウムからなる無機塩基群から選ばれる少なくとも一つの塩基を使用することを特徴とする請求項１に記載の製造方法。
置換反応の反応促進用触媒として、酸化亜鉛、ヨウ化銅および水酸化ナトリウムからなる群から選ばれる少なくとも一つの化合物を使用することを特徴とする請求項２記載の製造方法。