CZ2002138A3

CZ2002138A3 - Způsob přípravy midodrinu a meziprodukt tohoto způsobu

Info

Publication number: CZ2002138A3
Application number: CZ2002138A
Authority: CZ
Inventors: Michael Brand; Ronit Chen; Deby Yigal; Joseph Kaspi
Original assignee: Chemagis Ltd.
Priority date: 2001-02-26
Filing date: 2002-01-11
Publication date: 2002-10-16
Also published as: EP1234817B1; JP2002255915A; US6610886B2; HUP0200034A2; PT1234817E; US20020193635A1; EP1234817A1; CA2366311A1; DE60200406T2; DE60200406D1; PL352455A1; ATE265421T1; HU0200034D0; US6444851B1; IL141655A0; US20020128511A1

Description

Způsob přípravy midodrinu a meziprodukt tohoto způsobu

Oblast techniky

Předkládaný vynález se týká nového způsobu přípravy hydrochloridu 2-amino-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu, který je známý také jako hydrochlorid midodrinu, vzorce (1) .

(1)

Me = methylová skupina

Dosavadní stav techniky

Midodrin je klasifikován jako antihypertensivum. Poprvé byl popsán a nárokován v US patentu 3,340,298. Léčivo je připraveno ve formě hydrochloridové soli, jejíž struktura odpovídá vzorci (1), v podobě tablet.

Klíčovým meziproduktem, potřebným k přípravě midodrinu, je hydrochlorid 1-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-aminoethanolu vzorce (2) .

nh₂• HCI (2)

Syntéza hydrochloridu midodrinu se skládá z reakce tohoto klíčového meziproduktu s chloracetylchloridera za vzniku

2-chlor-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu vzorce (3). Reakcí 2-chlor-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl] acetamidu vzorce (3) s natriumažidem se získá 2-azido-N-[2-(2, 5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamid vzorce (4), který se následně podrobí hydrogenací za vzniku midodrinové báze vzorce (9) . Pomocí acidifikace vodným roztokem kyseliny chlorovodíkové se získá hydrochlorid midodrinu vzorce (1) . Výše uvedenou sekvenci reakcí znázorňuje následující schéma (viz např. rakouský patent AT 336584).

Významná nevýhoda midodrinu spočívá v natriumazidu. Dále výše výše uvedené syntézy hydrochloridu použití nebezpečného, výbušného uvedená syntéza zahrnuje vytvoření organického azidu vzorce (4), což je také potenciálně výbušná látka. Jak natriumazid, tak azid vzorce (4) jsou kromě toho toxické látky.

Vyvinutí způsobu přípravy hydrochloridu midodrinu, který nezahrnuje použití vysoce toxického a výbušného natriumazidu, je proto velmi prospěšné.

Podstata vynálezu

Díky předkládanému vynálezu je nyní dostupný bezpečný způsob přípravy hydrochloridu midodrinu vzorce (1) . Dále jsou všechny meziprodukty způsobu přípravy hydrochloridu midodrinu vzorce (1) bezpečné při manipulaci. Ve způsobu podle předkládaného vynálezu je toxický a potenciálně výbušný natriumazid nahrazen při manipulaci bezpečným bis(substituovaným) diarylaminem, výhodně dibenzylaminem. Nové syntéza podle vynálezu zahrnuje reakci hydrochloridu 1-(2,5-dimethoxyf enyl) -2-aminoethanolu vzorce (2) s chloracetylchloridem, ve směsi methylenchloridu a vodného roztoku hydroxidu draselného při teplotě 5 až 10 °C, za vzniku 2-chlor-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu vzorce (3).

Derivát chloracetamidu vzorce (3) se neisoluje, a nechá se reagovat, po odstranění methylenchloridu, s bis{substituovaným) diarylaminem obecného vzorce (6), v toluenu při zahřívaní pod zpětným chladičem, po dobu přibližně 10 hodin. Ar a Ar' v obecném vzorci (6) znamenají nezávisle jeden na druhém fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu. Tyto substituenty lze zvolit ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a halogenové skupiny. Výhodný amin obecného vzorce (6) představuje dibenzylamin vzorce (8), ve kterém jak skupina Ar, tak skupina Ar', znamenají fenylovou skupinu. Takto získaný produkt, tj. 2-(substituovaný)-dibenzylamino-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamid obecného vzorce (5), se izoluje pomoci filtrace. V průběhu dalšího stupně se meziprodukt obecného vzorce (5) hydrogenolyzuje za vzniku volné midodrinové báze vzorce (9). Hydrogenolýza se provádí při teplotě 40 až 70 °C, výhodné 50 ^ŮC, tlaku plynného vodíku 0,4 až 0,6 MPa, a pomocí 5% palladia na uhlí jako katalyzátoru. Reakce se provádí v prostředí alkoholu, výhodně ethanolu. Po odstranění alkoholu se pomocí filtrace izoluje midodrinová báze vzorce (9).

Nakonec se midodrinová báze vzorce (9) rozpustí v ethanolu a přidáním roztoku plynného chlorovodíku v isopropanolu se z roztoku separuje hydrochloridová sůl midodrinu. Filtrací se získá hydrochlorid midodrinu vzorce (1) ve vysoce čisté formě.

Je třeba poznamenat, že jak se všemi činidly, tak se všemi meziprodukty, použitými ve způsobu podle vynálezu, lze bezpečně manipulovat, a že nepředstavují, z hlediska bezpečnosti, riziko.

Výše uvedenou sekvenci reakcí znázorňuje následující schéma.

(i)

(2) (3) (ii)

A^rukipfU.Tii-f-i.—>

(6) (8 Ar=Ar'=Ph)

OMe OH

Λ Λ Λ

OMe

T Y ^Ar ⁰ Y (5) (7 Ar=Ar'=Ph) (3)

Ph - fenylová skupina (iii)

YY ^{Ar 0} Y (5) (7 Ar=Ar'=Ph)

(9)

NH(iv)

Přestože bude předkládaný vynález popisován v následujících příkladech provedení vynálezu v souvislosti s určitými výhodnými provedeními vynálezu, pro lepší pochopení a uvědomění si jeho aspektů, nejsou tyto příklady určeny k omezení rozsahu vynálezu na tato konkrétní provedení. Účelem předkládaného vynálezu je naopak pokrytí všech alternativ, modifikaci a ekvivalentů, jež lze zahrnout do předkládaného vynálezu, jak jsou definovány přiložené patentové nároky. Proto následující příklady provedení vynálezu, které zahrnují výhodná provedení vynálezu, slouží k ilustraci praktického použití tohoto vynálezu, s tím, že podrobnosti jsou uvedeny pomocí příkladů pouze pro účely ilustrativního přehledu výhodných provedení předkládaného vynálezu, a uvádějí nejpoužitelnější a snadno pochopitelný popis jak způsobu přípravy, tak i principů a konceptuálních hledisek tohoto vynálezu.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Příprava 2-chlor-N- [2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu

Reakční nádoba se naplní 15,5 g hydrochloridem l-{2,5dimethoxyfenyl)-2-aminoethanolu, 115 ml methylenchloridu a 100 ml vody. Výsledná směs se míchá při teplotě 25 až 30 °C za vzniku čiré dvoufázové směsi. Směs se poté ochladí na 5 až 10 °C a po částech se přidá 50% roztok 18,7 g hydroxidu draselného a 18,5 ml vody, při teplotě 5 až 10 °C. Směs se poté míchá při teplotě 5 až 10 °C po dobu 15 minut. Následně se po částech přidá 8,0 ml chloracetylchloridu při 5 až 10 °C, z důvodů proběhnutí exotermní reakce. Po dokončení přidávání by se mělo upravit pH na hodnotu 3 až 6. Směs se poté zahřeje na 25 až 30 °C a opět se upraví pH na hodnotu 3 až 6. Po míchání při 25 až 30 °C po dobu jedné hodiny se pomocí 5% vodného roztoku hydroxidu draselného upraví upraví na hodnotu 6 až 7. Pak se míchání ukončí a vrstvy se oddělí.

Vrchní vodná vrstva se promyje 25 ml methylenchloridu.

Organické vrstvy se smíchají a suší pomocí síranu hořečnatého.

Roztok 2-chlor-N-[2-{2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu v methylenchloridu se tak, jak je, použije v dalším stupni.

Příklad 2

Příprava 2-dibenzylamino-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl ]acetamidu

Reakční nádoba se naplní methylenchloridovým roztokem 2-chlor-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu, připraveného v příkladu 1. Většina methylenchloridu se vydestiluje při atmosférickém tlaku. Po dokončení destilace se přidá 155 ml toluenu. Výsledná směs se míchá za vzniku roztoku. Poté se destiluje 45 až 50 ml toluenu k odstranění zbylého methylenchloridu. Směs se poté ochladí na 85 až 90 °C a po částech se přidá 28,4 g dibenzylaminu, při teplotě 85 až 90 °C. Po dokončení přidávání se směs zahřívá pod zpětným chladičem po dobu 10 hodin.

Po dokončení reakce se výsledná suspenze ochladí na 45 až 50 ^DC. Přidá se 110 ml vody a následovně 7,5 g 50% roztoku hydroxidu draselného. Směs se poté míchá při teplotě 25 až 30 °C po dobu 2 až 3 hodin, během níž produkt krystalizuje z roztoku. Po vychlazení na 5 až 10 ’C se produkt filtruje, čímž se získá 21,7 g 2-dibenzylamino-N-[2-(2,5dimethoxyfenyl)-2-hyd-roxyethyl]acetamidu. Toto představuje 75% výtěžek, vztaženo k výchozí látce z příkladu 1. Produkt má následující charakteristiky:

teplota tání: 110,0 až 111,1 °C hmotová spektrometrie: 434 (M⁺) ^XH-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,65 ppm, triplet,

J- 6 Hz, CH2-NH, ÍH; 7,35-7,26 ppm, multiplet, protony aromatických částí benzylových skupin, 10H; 7,06-6,81 ppm, multiplet, protony aromatické části dimethoxyfenylové skupiny, 3H; 5,60 ppm, doublet, J= 5 Hz, CH-OH, ÍH; 4,95 ppm, multiplet, CH-OH, 1H; 3,71 a 3,65 ppm, dvakrát singlet, dvakrát OCH₃, 6H; 3,54 ppm, široký singlet, dvakrát CH₂-fenyl, 4H; 3,36 ppm, singlet, H₂O; 3,45 a 3,15 ppm, dvakrát multiplet, CH₂-NH, 2H; 2,93 ppm, široký singlet, CH₂-N, 2H.

¹³C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 169,62 ppm, Cn;

153, 19+149, 82 ppm, Ci+C₄; 138,21 ppm, Cis/C₂i; 132,26 ppm, Cg; 128,78 ppm, Ci6/C₂o/C₂₂/C₂6; 128,31 ppm, Ci7/Ci₉/C₂₃/C₂5; 127,14 ppm, Cyg/C₂₄; 112,79+112,25+111,59 ppm, C₂+C₃+Cs; 65,49 ppm, Cg;

57,72 ppm, Ci₃/Ci₄; 56,45 ppm, Cj₂; 55,80+55,18 ppm, C₇+Ca; 44,38 ppm, Cio.

Příklad 3

Příprava 2-amino-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu, t j. midodrinové báze

Autokláv se naplní 15 g 2-dibenzylamino-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu, 200 ml ethanolu a 1,5 g 5% palladia na uhlí, jako katalyzátoru. Systém se třikrát propláchne dusíkem následovaným vodíkem. Tlak vodíku se upraví na 0,4 až 0,6 MPa. Teplota se upraví na 45 až 50 °C. Směs se poté míchá a zahřívá při 45 až 50 °C po dobu 24 hodin.

Po dokončení reakce se směs ochladí na 25 až 30 ^eC a filtruje se přes vrstvu křemeliny k oddělení katalyzátoru. Čirý filtrát se přemístí do čisté reakční nádoby. Poté se za atmosférického tlaku vydestiluje přibližně 1/2 ethanolu. Po ochlazení a naočkování z roztoku krystalizuje midodrinová báze. Po ochlazení na 5 až 10 ’C se produkt filtruje, čímž se získá 6,3 g {71% výtěžek) bílé midodrinové báze. Produkt má následující charakteristiky:

teplota tání: 105,8 až 106,8 °C hmotová spektrometrie: 254 {M⁺) ¹H-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 7,88 ppm, triplet,

J= 6 Hz, CH2-NH, 1H; 7,02-6,76 ppm, multiplet, protony aromatické části, 3H; 5,42 ppm, široký singlet, CH-OH, IE;

4,90 ppm, multiplet, CH-OH, 1H; 3,73+3,70 ppm, dvakrát singlet, dvakrát OCH₃, 6H; 3,54+3,01 ppm, dvakrát multiplet,

CH2-NH, 2H; 3,06 ppm, široký singlet, CH2-NH2, 2H.

¹³C-NMR (perdeuterodimethylsulfoxid): 172,75 ppm, Cu,'

153,11+149,65 ppm, Ci+Cu 132,45 ppm, C₆; 112,53+112,17+111,48 ppm, C2+C3+C5; 65, 64 ppm, C9; 57,74 + 55, 18 ppm, C₇+C₈; 44,82 + 44,54 ppm, C₁₀+Ci2.

OMe OH

midodrinová báze

Příklad 4

Konverse midodrinové báze na hydrochlorid midodrinu

Reakční nádoba se naplní 5,0 g midodrinové báze a 60 ml ethanolu. Směs se poté zahřívá pod zpětným chladičem za vzniku čirého roztoku. K horké směsi se po částech přidá 6,3 ml 22% roztoku kyseliny chlorovodíkové v isopropanolu. Během přidávání z roztoku krystalizuje hydrochlorid midodrinu. Po ochlazení na 5 až 10 °C se produkt filtruje, čímž se získá

4.8 g (96% výtěžek) hydrochloridu midodrinu s teplotou tání

200.8 až 201,8 °C.

Odborníkům v oboru je jasné, že tento vynález není omezen na konkrétní provedení předcházejících ilustrativních příkladů, a že lze předkládaný vynález realizovat jinými způsoby, s dodržením jeho základních rysů, a je proto žádoucí, aby předkládaná provedení a předkládané příklady byly považovány po všech stránkách jako ilustrativní a předkládaný vynález neomezující, spíše než na předchozí popis se odkazuje na přiložené patentové nároky, a všechny změny, které odpovídají smyslu a rozsahu ekvivalentů patentových nároků, jsou proto považovány jako jejich součást.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

Způsob přípravy hydrochloridu 2-amino-N-[2-(2,5-dimethohydroxyethyl]acetamidu vzorce (1)

NH.

.HCI vyznačující se tím, že zahrnuje hydrogenolýzu substituovaného 2-dibenzylamino-N-[2-(2',5'-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu obecného vzorce (5)

N Ar

L(5) , ve kterém substituenty Ar a Ar' znamenají arylové skupiny.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce (5) připraví pomocí reakce 2-chlor-N-[2-(2,5-dimethoxyfenyl)-2-hydroxyethyl]acetamidu vzorce (3)

Cl

3) , se substituovaným dibenzylaminem obecného vzorce (6) (6) ,

ArCH₂NHCH₂Ar' ve kterém substituenty Ar a Ar' znamenají popřípadě substituované fenylové skupiny.

3. Způsob podle nároku 2, vyznačující se tím, že arylové skupiny Ar a Ar' znamenají nezávisle jedna na druhé fenylovou skupinu nebo substituovanou fenylovou skupinu, přičemž tyto substituenty se zvolí ze skupiny zahrnující alkylové skupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, alkoxyskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy, dialkylaminoskupiny obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy a halogenové skupiny.

4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že obě skupiny Ar a Ar' v obecném vzorci (6) znamenají fenylové skupiny.

Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se hydrogenolyzační reakce provádí pomocí vodíku za přítomnosti palladia na uhlí, jako katalyzátoru.

Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že se tlak vodíku pohybuje v rozmezí 0,4 až 0,6 MPa.

7. Způsob podle nároků 3a 4, vyznačující se tím, že se reakční teplota pohybuje v rozmezí 40 až 70 °C.

8. Způsob podle nároků 3, 4a5, vyznačuj ící se t í m , že reakčním prostředím je alkohol obecného vzorce ROH, ve kterém R znamená alkylovou skupinu obsahující 1 až 4 uhlíkové atomy.

10.
2-Dibenzylamino-N-[2-(2',5' -dimethoxyfenyl)-2-hydroxyet hyl]acetamid vzorce (7).