DK175352B1 - Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater - Google Patents

Description

DK 175352 B1 I

Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk paroxetin- I

hydrochlorid, fremstilling deraf og dets anvendelse som I

terapeutisk middel. I

USA patentskrift nr. 4007196 beskriver en klasse af for- I

’ 5 bindeiser, der er inhibitorer for optagelse af 5-hydroxy- I

tryptamin (5HT) og derfor har terapeutisk nytte som anti- I

depressiva. I eksempel 2 i USA patentskriftet beskrives der I

fremstilling af (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'- I

methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin med formlen A

F

0 O/’

H

I nærværende beskrivelse henvises der til forbindelsen med formlen A ved dens generiske navn paroxetin.

I På grund af sin alkalinitet foretrækkes det, at paroxetin I anvendes som terapeutisk middel i form af et syreadditions- I 15 salt. I eksempel 2 i USA patentskrift nr. 4007196 fås I paroxetin som den frie base og omdannes derefter til dennes I maleinsyresalt.

I Acetatsaltet af paroxetin har været anvendt i de fleste af I de offentliggjorte eksperimentalafprøvninger (fx Psvcho- I 20 Pharmacology. 57, 151-153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980); I og European Journal of Pharmacology. 47 (1978) 351-358).

I Der har også været begrænset anvendelse af hydrochloridsal- I tet (i vandig opløsning) [Acta. Pharmacol. et Toxicol.

I 1979, 44, 289-295]. Fremstilling af paroxetinhydrochlorid I 25 har imidlertid ikke været beskrevet i litteraturen.

I DK 175352 B1 Η H Til terapeutisk anvendelse foretrækkes i almindelighed hydrochloridsaltet af en basisk forbindelse på grund af sin fysiologiske accepterbarhed.

Til kommerciel anvendelse er det imidlertid også vigtigt, 5 at det faste produkt har gode håndteringsegenskaber. ·

Ansøgerne har fundet, at amorft paroxetinhydrochlorid er et H hygroskopisk fast stof med dårlige håndteringsegenskaber.

H Det har nu vist sig, at paroxetinhydrochlorid kan frem- stilles i krystallinsk form på en måde, der er reproducer- 10 bar i kommerciel målestok.

Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk paroxetin- hydrochloridhemihydrat som et hidtil ukendt materiale, især i farmaceutisk acceptabel form.

Paroxetinhydrochloridhemihydrat er stabilt og ikke-hygro- 15 skopisk. Det er kendetegnet ved et røntgenstråle-pulverdif- fraktogram som vist i fig. 1 på tegningen. Et typisk infrafl rødt spektrum i Nujol (fig. 2) og en DSC-profil (fremstil- let under anvendelse af en prøve på 2,26 mg i en forseglet beholder) (fig. 3) er også vist. Under ekstreme udtørrings- I 20 betingelser kan det bundne vand fjernes til dannelse af en vandfri form, men ved genhydratisering gendanner den hur- I tigt hemihydratet.

Den foreliggende opfindelse angår også en fremgangsmåde til fremstilling af krystallinsk paroxetinhydrochloridheraihy-25 drat, hvilken fremgangsmåde omfatter, at der dannes en opløsning af paroxetinhydrochlorid, og den krystallinske form udfældes fra opløsningen.

Opløsningen kan dannes ved at opløse på forhånd dannet paroxetinhydrochlorid eller ved at danne hydrochloridet jin 30 situ. Hydrochloridet kan dannes ud fra en opløsning af fri

DK 175352 B1 I

paroxetinbase eller et salt, der er forskelligt fra hy- I

drochlorid, ved at bringe den i kontakt med hydrogen- I

chlorid. I

Fx kan en opløsning af hydrogenchlorid, fx koncentreret I

5 saltsyre eller et organisk opløsningsmiddel mættet med I

hydrogenchlorid, sættes til en opløsning af paroxetinsalt. I

Alternativt kan hydrogenchloridgas passeres gennem paroxe- I

tin(salt)-opløsningen. I

Paroxetinbase kan fremstilles ved metoden beskrevet i USA I

10 patentskrift nr. 4007196. USA patentskriftet angiver også I

fremgangsmåder til fremstilling af salte af paroxetin med I

forskellige organiske syrer. I

Paroxetinhydrochlorid kan typisk fås ud fra en organisk I

opløsning, fx i toluen, af den frie base ved tilsætning af I

15 en passende mængde vandigt HCl. I

I Ved en fremgangsmåde under anvendelse af et salt kan par- I

I oxetinhydrochlorid fremstilles ud fra et paroxetin-C. _- I / * I carboxylat såsom acetatet. Acetatet kan fås ved omsætning I af eddikesyre og paroxetinbase i et ikke-polært opløsnings- I 20 middel såsom diethylether eller isopropylether. Alternativt I kan det fås ud fra en vandig opløsning vundet ved ekstrak- I tion fra et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, fx I toluen eller ethylacetat, ved tilsætning af vand og en passende mængde eddikesyre.

I 25 Før omdannelse til hydrochloridet eller før krystallisation I kan det være ønskeligt at fjerne urenheder, eftersom det I har vist sig, at visse urenheder kan fungere som krystalli- I sationsinhibitorer. Hemihydratet kan imidlertid ved podning I fås selv ud fra relativt urent udgangsmateriale.

I 30 Paroxetinhydrochlorid kan fås som et krystallinsk hemihy- I drat ved krystallisation efter tilsætning af en vandig I opløsning af saltsyre til en opløsning af fri paroxetinbase I DK 175352 B1 i med vand ikke-blandbare opløsningsmidler, fx toluen, H eller ved krystallisation fra med vand blandbare opløs- ningsmidler, som ikke danner et solvat (fx IMS), efter tilsætning af vandig saltsyre til en opløsning af den frie 5 base eller ved krystallisation eller omkrystallisation af H paroxetinhydrochlorid af et opløsningsmiddelsystem inde- holdende vand, fx IMS/vand. Alternativt kan hydrochlorid- hemihydratet fremstilles via et andet paroxetinsalt ved H tilsætning af saltsyre til en vandig opløsning af saltet, H 10 fx acetatet.

Η I et foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse paroxetinhydrochioridhemihydrat, som er i det væsentlige H rent.

Hemihydratet kan fås ved krystallisation af en række op- 15 løsningsmidler, omend podning kan være nødvendig i visse tilfælde, efter tilsætning af vandigt HC1 til en opløsning af den frie base eller et andet salt. Opløsningsmidler, som har vist sig at være egnede, er toluen, vand, IMS, lavere alkoholer såsom ethanol og isopropanol og ethylacetat. Det 20 samme udvalg af opløsningsmidler kan anvendes til omkry- stallisation.

I I et særlig aspekt af opfindelsen syntetiseres fri paroxe- tinbase i en særlig ren form, som er særlig velegnet til I anvendelse ved fremstilling af det krystallinske paroxetin- 25 hydrochloridhemihydrat ifølge opfindelsen, selv uden pod- ning.

I Til fremstilling af paroxetin ifølge det ovenfor nævnte USA

patentskrift nr. 4007196 (eksempel 1 og 2) omsættes en N-methylforbindelse med phenylchlorformiat, og den resul-30 terende forbindelse hydrolyseres med kaliumhydroxid.

Én ulempe ved denne fremgangsmåde er, at det i hydrolysetrinet anvendte opløsningsmiddel (methyl-cellosolve) o

DK 175352 B1 I

fører til dannelse af uønskede transesterificeringsbipro- dukter.

Ansøgerne har nu opdaget, at slutproduktets renhed kan

forbedres ved at anvende et andet opløsningsmiddel i hydro- I

5 lysetrinet (fx toluen). En yderligere fordel er, at den I

temperatur, ved hvilken hydrolysen udføres, således kan I

reduceres på grund af faldet i det anvendte opløsnings- I

middels kogepunkt. I

Den således vundne rene frie paroxetinbase kan derefter 10 anvendes til fremstilling af krystallinsk paroxetinhydro-chloridhemihydrat som beskrevet ovenfor.

I I et yderligere aspekt af opfindelsen kan krystallinsk I paroxetinhydrochloridhemihydrat fås ved at komprimere I krystallinsk paroxetinhydrochloridanhydrat.

I 15 Ifølge endnu et aspekt af den foreliggende opfindelse I syntetiseres paroxetin direkte som sit hydrochloridsalt I efterfulgt af krystallisation som beskrevet ovenfor.

I Ansøgerne har nu opdaget en hidtil ukendt fremgangsmåde til I fremstilling af paroxetin og beslægtede forbindelser ved en I 20 deacyleringsproces, som på fordelagtig måde giver det I ønskede hydrochloridsalt direkte.

I Den foreliggende opfindelse angår følgelig en fremgangsmåde I til fremstilling af en forbindelse med formlen 0 er* H .HC1

I DK 175352 B1 I

hvor R2 er alkyl eller alkynyl med 1-4 carbonatomer eller I

phenyl, der eventuelt er substitueret med C^^-alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfo-

nyl eller methylendioxy, eller er tetrahydronaphthyl, og X

5 er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluor- alkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy, hvilken fremgangsmåde er ejendommelig ved, at en forbindel- se med den almene formel II - es m »

co.och-R

10 hvor R1 er alkyl, deacyleres.

Deacyleringen kan opnås ved opvarme forbindelsen med form- len II i en lavere alkohol, fx methanol. R1 er fortrinsvis methyl.

Deacyleringen udføres med fordel som det sidste trin i en 15 proces til dealkylering af en forbindelse med den almene

formel III

6 I dr' I ** I hvor R3 er alkyl.

DK 175352 B1 I

Erstatningen af R3 med R1«CHC10-C0 til omdannelse af for- I

bindeisen med formlen III til forbindelsen med formlen II I

kan opnås ved at omsætte forbindelsen med formlen III med I

o-chlorethyl-chlorformiat i et opløsningsmiddel såsom I

5 dichlorethan eller toluen. I

Alternativt kan forbindelsen med formlen III omsættes med I

I vinylchlorformiat i et opløsningsmiddel såsom methylendi- I

I chlorid eller toluen til opnåelse af mellemproduktet med I

I den almene formel IV I

I X I

I 10 „2. IV I

I I oR I

I I

I I

co.och-ch2 I

I som derefter behandles med HC1, fortrinsvis ved at passere I

I HCl-gas gennem opløsningen til opnåelse af forbindelsen med I

I formlen II. I

I Et fordelagtigt særkende ved denne fremgangsmåde er, at I

I 15 omdannelsen af forbindelsen med formlen III til forbindel- I

I sen med formlen I kan udføres som en "one-pot"-proces uden I

I isolering af mellemproduktet med formlen II eller mellem- I produktet med formlen IV, hvis den alternative vej følges.

I Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved de i USA

I 20 patentskrift 4007196 beskrevne fremgangsmåder. 2 2

Fremgangsmåden ifølge opfindelsen anvendes med fordel til I dealkylering af en forbindelse med formlen Illa til dannel- I se af paroxetinhydrochlorid med formlen la. Denne frem- I gangsmåde er illustreret i nedenstående reaktionsskema.

DK 175352 B1 I ill IIIa 1 ll

I In. J In J

I CH2=CH0.C0CI

I Χ..-^0_/7Λ-η C"2C‘2 eller /N-^njr\^ I «0 ^vtolueh O m? H k v co.och=ch2 I R » alkyl \ Η \ MeCHO.COCl V ! 1,2-dichlorethan >5l eller toluen X.

HCl gas I i r r I - ό-^b ^ 0N>

H .HCl I

CO.OCHMe I Mellemprodukterne med de almene formler II og IV vist I ovenfor er hidtil ukendte forbindelser. De udgør en del af 5 opfindelsen sammen med de heri beskrevne fremgangsmåder til I fremstilling deraf.

I I et foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse I paroxetinhydrochloridhemihydrat i farmaceutisk acceptabel I form. 1 10 Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter krystallinsk paroxetinhydrochlorid- hemihydrat og en farmaceutisk acceptabel bærer.

· τ-·?^ - ' ?·-, -^- '-' . T-': '"T?t?%M

DK 175352 B1 I

Præparaterne ifølge opfindelsen er sædvanligvis tilpasset I

til oral administration, men formuleringer til opløsning I

til parenteral administration ligger også inden for op- I

findeisens omfang. I

5 Præparatet præsenteres sædvanligvis som et enhedsdosispræ-

parat indeholdende fra 1 til 200 mg, sædvanligvis 5-100 mg, I

fx 10-50 mg såsom 12,5, 15, 20, 25 eller 30 mg. Sådanne I

præparater indtages normalt fra 1 til 6 gange daglig, fx 2, I

3 eller 4 gange daglig således, at den totale mængde ad- I

10 ministreret aktiv bestanddel ligger inden for området 5-400 I

mg. I

Foretrukne enhedsdosisformer omfatter tabletter eller I

kapsler. I

Præparatet ifølge opfindelsen kan formuleres ved konventio- I

15 nelle tilblandingsmetoder såsom blanding, påfyldning og I

presning. I

Egnede bærere til anvendelse ved den foreliggende opfindel- I

se omfatter en diluent, et bindemiddel, et sprængmiddel, et I

farvestof, et smagsstof og/eller et konserveringsmiddel. I

20 Disse midler kan anvendes på konventionel måde, fx på en I måde i lighed med den, der allerede anvendes til klinisk I anvendte antidepressive midler.

I Opfindelsen angår også en fremgangsmåde til behandling af I depression hos pattedyr, deriblandt mennesker, hvilken I 25 fremgangsmåde omfatter, at der administreres en effektiv I mængde farmaceutisk acceptabelt krystallinsk paroxetin- I hydrochloridhemihydrat.

I Opfindelsen angår endvidere farmaceutisk acceptabelt kry- I stallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat til anvendelse I 30 ved behandling af depression.

I DK 175352 B1 Η ίο H Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler. Eksemplerne 4 og 5 viser syntesevejen III-IV-II-I, medens eksemplerne 6 og 7 viser syntesevejen III-II-l.

EKSEMPEL 1 5 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4/-methylendioxyphenoxy- H methyl)-piperidin-hydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) som H hemihydrat (1/2H20) 18,5 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxy- H phenoxymethyl)-N-phenoxycarbonylpiperidin blev opløst i Η 10 275 ml toluen. Der blev tilsat 15,7 g kaliumhydroxid.

Blandingen blev tilbagesvalet i 2 timer under god omrøring.

Opslæmningen blev derefter afkølet til 20°C, og toluenet blev vasket en gang med 275 ml vand.

Til en opløsning af 13,5 g fri paroxetinbase i 300 ml 15 toluen blev der sat et lille overskud af enten 5,2 ml I koncentreret saltsyre eller 150 ml fortyndet 0,35 N salt- I syre. |

Opslæmningen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 I timer. Produktet blev vasket med 25 ml toluen/vand-blan- I 20 ding, 1:1, og tørret ved 50°C, hvilket gav paroxetinhy- drochlorid som hemihydratet (1/2H20) indeholdende 2,5% H20 og med smeltepunkt 128-1338C, og IR-spektrum stemte overens I med autentisk materiale.

I EKSEMPEL 2 I 25 (-)-trans-4-(4#-Fluorphenyl)-3-(3#,4'-methylendioxyphenoxy- I methyl)-piperidinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) som I hemihydrat (1/2 H20) - -«iii~v<-.y«rTnwwmms1·*,·: :W·.- - K.

DK 175352 B1 I

Til en opløsning af 23,5 g fri paroxetinbase vundet som I

beskrevet i eksempel 1 i ca. 500 ml toluen blev der sat I

300 ml vand. Der blev tilsat 6,4 g eddikesyre, og efter 15 I

minutters omrøring blev den nedre vandige fase, der inde- I

5 holdt paroxetinacetat, skilt fra.

Den vandige fase blev klaret ved filtrering gennem Celite®. I

Der blev derefter ved omgivelsestemperatur tilsat 15,0 ml I

koncentreret saltsyre i nærværelse af paroxetinhydrochlo- I

rid-podekrystaller vundet som beskrevet i eksempel 1, og I

10 det udfældede produkt blev omrørt i 1 time ved omgivelses- I

temperatur og derefter i 2 timer ved 0-5°C.

Produktet blev filtreret, vasket med 2 x 40 ml vand og tørret ved 50°C, hvilket gav paroxetinhydrochlorid-hemihy-drat indeholdende 2,6% H20 og med konsistent IR-spektrum.

15 EKSEMPEL 3 I Omkrystallisation af paroxetinhydrochlorid til fremstilling I af hemihydratet I a) 0,50 g paroxetinhydrochlorid blev omkrystalliseret af I 2,5 ml IMS (industriel denatureret alkohol, ("industrial I 20 methylated spirit")) ved opløsning ved ca. 60-70°C og I langsom afkøling til 20°C og derefter til 5°C. Efter pod- I ning med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 blev I krystaller af paroxetinhydrochlorid-hemihydrat afsat og I isoleret på normal måde.

I 25 b) 0,75 g paroxetinhydrochlorid blev omkrystalliseret af I 5,0 ml vand ved opløsning ved ca. 70°C og langsom afkøling I til ca. 20°C. Efter podning med krystaller vundet som I beskrevet i eksempel l blev krystaller af paroxetinhydro- I chlorid-hemihydrat afsat og isoleret på normal måde.

I DK 175352 B1 Η H EKSEMPEL 4 Η (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy- methyl)piperidinhydrochlorid 6,42 ml vinylchlorformiat blev opløst i 2 ml tørt methylen- 5 dichlorid. Opløsningen blev afkølet til 0eC, og reaktions- H beholderen blev skyllet igennem med nitrogen. En opløsning af 20 g (-)-trans-4-(4/-fluorphenyl)-3-(3/,4'-methylen- dioxyphenoxymethy1)-N-methyl-piperidin i 52 ml tørt methy- lenchlorid blev sat til vinylchlorformiatopløsningen i 10 løbet af 30 minutter, idet temperaturen blev holdt under H 0®C. Blandingen fik lov at varme op til omgivelsestempera- H tur og blev omrørt i 3 timer. Opløsningen blev derefter opvarmet til tilbagesvaling ved 35eC i yderligere l time og afkølet til -20®C. Der blev boblet tør hydrogenchloridgas 15 gennem opløsningen i ca. 1 time, og blandingen henstod H under omrøring ved omgivelsestemperatur i 1 time. Der blev H sat 50 ml methanol til opløsningen, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time efterfulgt af til- sætning af 4,5 g trækul til den varme opløsning. Trækullet 20 blev filtreret fra efter 10 minutter, og opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, hvilket gav 21,4 g af det rå pro- H dukt. Det faste stof blev opløst i 140 ml isopropylalkohol, og opløsningen blev filtreret. Det klare filtrat blev I afkølet til 0®c og podet med krystaller vundet som beskre- 25 vet i eksempel 1 for at lade produktet krystallisere. Efter I adskillige timer ved 0®C blev det hvide faste stof fil- treret fra, og produktet blev opslæmmet i 30 ml vand, I filtreret fra, vasket med vand og tørret, hvilket gav I 15,8 g af hydrochloridsaltet som hemihydratet (74,1%).

DK 175352 B1 I

1H-NMR (270 MHZ, DMSO-dg) I

1 ..t'V 0^ I

I £ Multiplicitet Assignment I

I 9,50 s, bred, udskiftelig NH2+ 2H I

I 7,27 dd, 4Jhf=6Hz 2’ 2H I

I 7,17 dd, 3 ’ 2H I

I 6,75 d 5" IH I

I 6,50 d 2·· IH I

I 6,20 dd 6'* IH I

I 5,94 s O-CH2-O 2H I

I 3,61 dd) 7 2H I

I 3,53 dd) I

I 3,50 m 2 eq IH I

I 3,39 d, bred 6 eq IH

I 3,03 ddd 6 ax IH

I 2,97 dd 2 ax IH

I 2,90 ddd 4 IH

I 2,58 m 3 IH

I 2,10 ddd 5 ax IH

I 1,85 d, bred 5 eq IH

I DK 175352 B1 EKSEMPEL 5 j .(-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy- methyl)piperidinhydrochlorid H Den i eksempel 4 beskrevne reaktion blev gentaget, idet de 5 52 ml tørt methylenchlorid blev erstattet med 100 ml natri- umtørret toluen. 20 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3- (3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-N-methylpiperidin blev H omdannet til 16,5 g af hydrochloridsaltet i form af hemihy- dratet i et udbytte på 77,4%.

10 ^-H-NMR-Spektret var identisk med spektret for produktet fra eksempel 4.

EKSEMPEL 6 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxy- methyl)-piperidinhydrochlorid 15 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3/,4'-methylendioxy- phenoxymethyl)-N-methylpiperidin og 0,3 g Ν,Ν,Ν',Ν'-tetra- methyl-1,8-naphthalendiamin blev opløst i 40 ml tørt 1,2- H dichlorethan (EDO), og opløsningen blev afkølet til -3eC.

I Til den kolde opløsning blev der i løbet af 15 minutter sat I 20 3,22 ml α-chlorethylchlorformiat i 5 ml tørt EDC. Blandin- I gen blev omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur og blev derefter opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Der blev I sat 15 ml methanol til opløsningen, og blandingen blev I tilbagesvalet i yderligere 2 timer. Blandingen blev vasket I 25 med 20 ml IN saltsyre, og faserne fik lov at skille ad. Den organiske fase blev inddampet til tørhed, og remanensen I blev opløst i 60 ml isopropylalkohol. Den varme opløsning blev behandlet med 2 g trækul og 1,5 g aluminiumoxid, I omrørt i 5 minutter og filtreret varm. Den klare opløsning 30 blev podet med krystaller vundet som beskrevet i eksempel l I og afkølet til 0°C i 18 timer. Det hvide krystallinske

DK 175352 B1 I

15 I

faste stof blev filtreret fra, og det våde produkt blev I

opslæmmet i 20 ml vand. Det faste stof blev filtreret fra, I

vasket med vand og tørret, hvilket gav 7,9 g hydrochlo- I

ridsalt som hemihydratet (74,1%). I

5 ^H-NMR-Spektret var det samme som spektret for produktet I

fra eksempel 4. I

EKSEMPEL 7 I

(-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3#,4'-methylendioxyphenoxy- I

methyl)-piperidinhydrochlorid I

10 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxy- I

phenoxymethy1)-N-methylpiperidin blev opløst i 45 ml natri- I

umtørret toluen, og opløsningen blev afkølet til 5°C. Til I

I den kolde opløsning blev der i løbet af 15 minutter sat I

I 3,22 ml α-chlorethylchlorformiat i 5 ml tørt toluen. Bian- I

I 15 dingen blev omrørt i 18 timer, og der blev sat 15 ml metha- I

I nol til blandingen. Opløsningen blev omrørt i 12 timer ved I

I omgivelsestemperatur. Opløsningsmidlet blev derefter af- I destilleret i vakuum, og remanensen blev opløst i 60 ml I varmt isopropylalkohol. Den varme opløsning blev behandlet I 20 med 2 g trækul og 1,5 g aluminiumoxid, omrørt i 5 minutter, I filtreret, podet med krystaller vundet som beskrevet i I eksempel 1 og afkølet til 0eC i 18 timer. Det hvide kry- I stallinske faste stof blev filtreret fra og vasket med en I smule isopropylalkohol, og det faste stof blev opslæmmet i I 25 20 ml vand. Det faste stof blev filtreret fra, vasket med I vand og tørret, hvilket gav 9,8 g af hydrochloridsaltet som I hemihydratet (92%).

I ^-H-NMR-Spektret var identisk med spektret for produktet fra I eksempel 4.

I DK 175352 B1 EKSEMPEL 8 (-) -trans-4 - (4' -Fluorphenyl) - 3- (3', 4 ' -methylendioxyphenoxy- methyl)piperidinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) 0,341 kg råt (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methy- 5 lendioxyphenoxymethyl)piperidin opløses i 3,5 liter dieth- ylether og omrøres med ca. 0,3 kg aluminiumoxid i ca. 3 H timer. Der tilsættes 15 g trækul og 15 g Celite-filter- hjælp, og blandingen filtreres gennem et lag af aluminiu- moxid, idet de frafiltrerede faste bestanddele vaskes med 10 yderligere ether. Til de forenede etheropløsninger sættes H der en blanding af eddikesyre (66 ml) og ether, hvorpå acetatet af (-)-trans-4-(4#-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylen- dioxyphenoxymethyl)piperidin krystalliserer og filtreres fra, vaskes med ether og tørres.

15 Acetatsaltet opløses i 2,4 liter isopropanol og behandles med en blanding af 75 ml koncentreret saltsyre og yderli- H gere isopropanol. Efter henstand ved ca. 0°C i ca. 16 timer frafiltreres krystallerne af hydrochloridsaltet indeholden- H de isopropanol (nåle) og tørres. Saltet omrøres i 0,5 liter I 20 destilleret vand i ca. 20 minutter, filtreres fra og tør- I res, hvilket giver (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'- I methylendioxyphenoxymethyl)piperidinhydrochlorid-anhydrat I (små plader, smeltepunkt 118°C). IR-Spektrum (Nujolopslæm- I ning) v = 890, 1200, 1490, 3400 og 3640 cm-1.

I 25 Prøver af anhydratet blev komprimeret ved ca. 750 MNm-2 og I ca. 375 MNm“2 i perioder på ca. 2 minutter. Den første I undergik 45% omdannelse til hemihydratet, medens den anden forblev uforandret.

I Ved genundersøgelse af prøverne efter opbevaring i flere I 30 dage blev det observeret, at den første prøve var undergået I fuldstændig omdannelse til hemihydratet, medens den anden I prøve var undergået ca. 50% omdannelse. 1

Efter yderligere 1 uge var omdannelsen af den anden prøve I næsten fuldstændig.

Claims (6)

17 I PATENTKRAV I

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den 5 almene formel I I fr* H .HC1 hvor R2 er alkyl eller alkynyl med 1-4 carbonatomer eller phenyl, der eventuelt er substitueret roed C^^-alkyl, alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfo- 10 nyl eller methylendioxy, eller er tetrahydronaphthyl, og X er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluor- alkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy, kendetegnet ved, at en forbindelse med den almene formel II d I 15 I I I C0.0CH-R^ hvor R^ er alkyl, deacyleres. 1

1. Fremgangsmåde til fremstilling af en forbindelse med den I 5 almene formel I I X I H .HC1 I I hvor R2 er alkyl eller alkynyl med 1-4 carbonatomer eller I I phenyl, der eventuelt er substitueret med C^^-alkyl, I I alkylthio, alkoxy, halogen, nitro, acylamino, methylsulfo- I I 10 nyl eller methylendioxy, eller er tetrahydronaphthyl, og X I er hydrogen, alkyl med 1-4 carbonatomer, alkoxy, trifluor- I alkyl, hydroxy, halogen, methylthio eller aralkyloxy, I kendetegnet ved, at en forbindelse med den I almene formel II I ,* d I 15 Γι^0"·1 11 I C0.0CH~R^ Cl I hvor R1 er alkyl, deacyleres.

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene ··'·· - . wiMjjjjinp." ,- •mrn!*·"^. y.v‘ ~:~ vi3B^M DK 175352 B1 I formel II fås ved, at en forbindelse med den almene formel I IH I ςτ* m I hvor X og R2 er som defineret i krav 1, og R3 er alkyl, I 5 omsættes med α-chlorethyl-chlorformiat eller en homolog I I deraf i nærværelse af et opløsningsmiddel. I

2. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene 2 2 229222BA.001/HRA/KW/A37/J991 03 19 I DK 175352 B1

3. Fremgangsmåde ifølge krav 1, I I kendetegnet ved, at forbindelsen med den almene I I formel II fås ved, at I I 10 i) en forbindelse med den almene formel III d a~·' I *3 I hvor X og R2 er som defineret i krav 1, og R3 er alkyl, I omsættes med vinylchlorformiat eller en homolog deraf i I nærværelse af et opløsningsmiddel, og 1 15 ii) det vundne produkt behandles med hydrogenchlorid. I DK 175352 B1 I 19

4. Forbindelse med den almene formel II I d I ii I I I I i I co.och-R I I I i I hvor X, R1 og R2 er som defineret i krav 1. I

5. Forbindelse med den almene formel IV I

6 I 5 ° rZ iv I I i I I co.och-ch2 I 2 2 hvor X og R2 er som defineret i krav 1. I