DK171694B1 - Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf - Google Patents
Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf Download PDFInfo
- Publication number
- DK171694B1 DK171694B1 DK508786A DK508786A DK171694B1 DK 171694 B1 DK171694 B1 DK 171694B1 DK 508786 A DK508786 A DK 508786A DK 508786 A DK508786 A DK 508786A DK 171694 B1 DK171694 B1 DK 171694B1
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- hemihydrate
- paroxetine hydrochloride
- hydrochloride
- paroxetine
- crystalline paroxetine
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
- C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
- C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D211/20—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms
- C07D211/22—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by singly bound oxygen or sulphur atoms by oxygen atoms
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Hydrogenated Pyridines (AREA)
Description
DK 171694 B1
Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk paroxetinhydrochlorid-hemihydrat, et præparat indeholdende dette salt og dets anvendelse til fremstilling af et terapeutisk middel.
OSA patentskrift nr. 4007196 beskriver en klasse af forbindelser, der 5 er inhibitorer for optagelse af 5-hydroxytryptamin (5HT) og derfor har terapeutisk nytte som antidepressiva. I eksempel 2 i USA patent -skriftet beskrives der fremstilling af (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-
3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidin med formlen A
F
0
10 SCj:H2o-f^y.o, 2 A
\N/
H
I nærværende beskrivelse henvises der til forbindelsen med formlen A ved dens generiske navn paroxetin.
På grund af sin alkalinitet foretrækkes det, at paroxetin anvendes 15 som terapeutisk middel i form af et syreadditionssalt. I eksempel 2 i USA patentskrift nr. 4007196 fås paroxetin som den frie base og omdannes derefter til dennes maleinsyresalt.
Acetatsaltet af paroxetin har været anvendt i de fleste af de offentliggjorte eksperimentalafprøvninger (fx Psychopharmacology, 57, 151-20 153 (1978); ibid. 68, 229-233 (1980); og European Journal of Pharma cology, 47 (1978) 351-358). Der har også været begrænset anvendelse af hydrochloridsaltet (i vandig opløsning) [Acta. Pharmacol, et Toxicol. 1979, 44, 289-295]. Fremstilling af paroxetinhydrochlorid har imidlertid ikke været beskrevet i litteraturen.
25 Til terapeutisk anvendelse foretrækkes i almindelighed hydrochloridsaltet af en basisk forbinde i.. _ på grund af sin fysiologiske accep-terbarhed.
DK 171694 B1 2
Til kommerciel anvendelse er det imidlertid også vigtigt, at det faste produkt har gode håndteringsegenskaber.
Ansøgerne har fundet, at amorft paroxetinhydrochlorid er et hygroskopisk fast stof med dårlige håndteringsegenskaber.
5 Det har nu vist sig, at paroxetinhydrochlorid kan fremstilles i krystallinsk form på en måde, der er reproducerbar i kommerciel målestok.
Den foreliggende opfindelse angår krystallinsk paroxetinhydrochlo-ridhemihydrat som et hidtil ukendt materiale, især i farmaceutisk 10 acceptabel form.
Krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat er stabilt og ikke-hygroskopisk. Det er kendetegnet ved et røntgenstråle-pulverdiffrak-togram som vist i fig. 1 på tegningen. Et typisk infrarødt spektrum i Nujol (fig. 2) og en DSC-profil (fremstillet under anvendelse af en 15 prøve på 2,26 mg i en forseglet beholder) (fig. 3) er også vist.
Under ekstreme udtørringsbetingelser kan det bundne vand fjernes til dannelse af en vandfri form, men ved genhydratisering gendanner den hurtigt hemihydratet.
Sammenligningsforsøg mellem amorft paroxetinhydrochlorid og det 20 krystallinske paroxetinhydrochloridhemihydrat ifølge opfindelsen viser tydelige forskelle mellem de to forbindelsers egenskaber.
Til måling af ligevægtsfugtindhold blev prøver af de to forbindelsesformer opbevaret ved 20°C i atmosfærer med konstant relativ fugtighed fra 44% til 100%, indtil der ikke skete yderligere ændring af prøvens 25 vægt. Ligevægtsfugtindholdet blev beregnet ud fra summen af begyndelsesfugtindholdet (bestemt ved Karl Fischer-titrering) og vægtændringen under opbevaringsprocessen. Forsøget viste, at ligevægtsfugtindholdene af de to former var forskellige ved hver af de anvendte relative fugtigheder, idet fugtindholdet af den krystallinske form 30 var nogenlunde konstant omkring 3% over hele fugtighedsintervallet, medens fugtindholdet for den amorfe form var stigende fra knap 4% ved DK 171694 B1 3 44% fugtighed til knap 5% omkring 90%'s fugtighed, hvorefter fugtindholdet steg kraftigt til ca. 9% ved 100%'s relativ fugtighed.
Endvidere viste termogravimetrisk analyse, at det højeresmeltende krystallinske hemihydrat ifølge opfindelsen ikke tabte i vægt, før 5 temperaturen var over 100°C, medens den amorfe form konstant tabte i vægt mellem omgivelsestemperatur og smeltepunktet.
De ovenstående resultater viser, at forbindelsen ifølge opfindelsen eksisterer som et diskret hemihydrat, medens den amorfe form foreligger scan et hygroskopisk anhydrat, hvis fugtindhold er afhængigt af 10 den relative fugtighed i den omgivende luft.
Det krystallinske paroxetinhydrochloridhemihydrat kan fremstilles ved, at der dannes en opløsning af paroxetinhydrochlorid, og den krystallinske form udfældes fra opløsningen.
Opløsningen kan dannes ved at opløse på forhånd dannet paroxetin-15 hydrochlorid eller ved at danne hydrochloridet in situ. Hydrochlo-ridet kan dannes ud fra en opløsning af fri paroxetinbase eller et salt, der er forskelligt fra hydrochlorid, ved at bringe den i kontakt med hydrogenchlorid.
Fx kan en opløsning af hydrogenchlorid, fx koncentreret saltsyre 20 eller et organisk opløsningsmiddel mættet med hydrogenchlorid, sættes til en opløsning af paroxetinsalt. Alternativt kern hydrogenchloridgas passeres gennem paroxetin(salt)-opløsningen.
Paroxetinbase kan fremstilles ved metoden beskrevet i USA patent-skrift nr. 4007196. USA patentskriftet angiver også fremgangsmåder 25 til fremstilling af salte af paroxetin med forskellige organiske syrer.
Paroxetinhydrochlorid kan typisk fås ud fra en organisk opløsning, fx i toluen, af den frie base ved tilsætning af en passende mængde vandigt HC1.
DK 171694 B1 4
Ved en fremgangsmåde under anvendelse af et salt kan paroxetinhy-drochlorid fremstilles ud fra et paroxetin-C^ ^-carboxylat såsom acetatet. Acetatet kan fås ved omsætning af eddikesyre og paroxetin-base i et ikke-polært opløsningsmiddel såsom diethylether eller iso-5 propylether. Alternativt kan det fås ud fra en vandig opløsning vundet ved ekstraktion fra et med vand ikke-blandbart opløsningsmiddel, fx toluen eller ethylacetat, ved tilsætning af vand og en passende mængde eddikesyre.
Før omdannelse til hydrochloridet eller før krystallisation kan det 10 være ønskeligt at fjerne urenheder, eftersom det har vist sig, at visse urenheder kan fungere som krystallisationsinhibitorer. Hemihy-dratet kan imidlertid ved podning fås selv ud fra relativt urent udgangsmateriale.
Paroxetinhydrochlorid kan fås som et krystallinsk hemihydrat ved 15 krystallisation efter tilsætning af en vandig opløsning af saltsyre til en opløsning af fri paroxetinbase i med vand ikke-blandbare opløsningsmidler, fx toluen, eller ved krystallisation fra med vand blandbare opløsningsmidler, som ikke danner et solvat (fx IMS), efter tilsætning af vandig saltsyre til en opløsning af den frie base eller 20 ved krystallisation eller omkrystallisation af paroxetinhydrochlorid af et opløsningsmiddelsystem indeholdende vand, fx IMS/vand. Alternativt kan hydrochloridhemihydratet fremstilles via et andet paroxetin-salt ved tilsætning af saltsyre til en vandig opløsning af saltet, fx acetatet.
25 I et foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat, seen er i det væsentlige rent.
Hemihydratet kam fås ved krystallisation af en række opløsningsmidler, omend podning kam være nødvendig i visse tilfælde, efter tilsætning af vamdigt HC1 til en opløsning af den frie base eller et 30 andet salt. Opløsningsmidler, som har vist sig at være egnede, er toluen, vamd, IMS, lavere alkoholer såsom ethamol og isopropamol og ethylacetat. Det samme udvalg af opløsningsmidler kam anvendes til omkrystallisation.
DK 171694 B1 5
Ved en særlig fordelagtig metode syntetiseres fri paroxetinbase i en særlig ren form, som er særlig velegnet til anvendelse ved fremstilling af det krystallinske paroxetinhydrochloridhemihydrat ifølge opfindelsen, selv uden podning.
5 Til fremstilling af paroxetin ifølge det ovenfor nævnte USA patentskrift nr. 4007196 (eksempel 1 og 2) omsættes en N-methylforbindelse med phenylchlorformiat, og den resulterende forbindelse hydrolyseres med kaliumhydroxid.
én ulempe ved denne fremgangsmåde er, at det i hydrolysetrinet an-10 vendte opløsningsmiddel (methyl-cellosolve) fører til dannelse af uønskede transesterificeringsbiprodukter.
Ansøgerne har nu opdaget, at slutproduktets renhed kam forbedres ved at anvende et amdet opløsningsmiddel i hydrolysetrinet (fx toluen).
En yderligere fordel er, at den temperatur, ved hvilken hydrolysen 15 udføres, således kan reduceres på grund af faldet i det anvendte opløsningsmiddels kogepunkt.
Den således vundne rene frie paroxetinbase kan derefter amvendes til fremstilling af krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat som beskrevet ovenfor.
20 Endvidere kam krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat fås ved at komprimere krystallinsk paroxetinhydrochloridamhydrat.
Desuden kam paroxetin syntetiseres direkte som sit hydrochloridsalt efterfulgt af krystallisation som beskrevet ovenfor.
Således kam paroxetin fremstilles ved en deacyleringsproces, som på 25 fordelagtig måde giver det ønskede hydrochloridsalt direkte, jfr. reaktionsskemaet nedenfor.
DK 171694 B1 6
REAKTIONSSKEMA
F i i "
l\\ 111 kJ
5 Λ'λ0-Α-. δζοΓΤΐΰΓ^ rS-^fv.
(.) i j \ / °t toluen I 1 l r ^ co.och-ch2
R - alkyl \ MeCHO.COCl L
\ i \ cl 1,2-dichlorethan \.
10 eller toluen \ \ HC1 gas 4ί Ψ
f Γ F
fj) 1 Π) I / λ MeOH 1 , t "6 ^3 — .cr-<h
H .HC1 ° - I
CO.OCHHe
Cl 15 Deacyleringen kan opnås ved at opvarme forbindelsen med formlen II i en lavere alkohol, fx methanol.
Deacyleringen udføres med fordel som det sidste trin i en proces til dealkylering af en forbindelse med den almene formel III vist ovenfor, hvor R er alkyl.
20 Erstatningen af R med CH2=CHO.CO- til omdannelse af forbinat-sen med formlen III til forbindelsen med formlen II kan opnås ved at omsætte DK 171694 B1 7 forbindelsen med formlen III med a-chlorethyl-chlorformiat i et opløsningsmiddel såsom dichlorethan eller toluen.
Alternativt kan forbindelsen med formlen III omsættes med vinylch-lorformiat i et opløsningsmiddel såsom methylendichlorid eller toluen 5 til opnåelse af mellemproduktet med formlen IV ovenfor, som derefter behandles med HC1, fortrinsvis ved at passere HCl-gas gennem opløsningen til opnåelse af forbindelsen med formlen II.
Et fordelagtigt særkende ved denne fremgangsmåde er, at omdannelsen af forbindelsen med formlen III til forbindelsen med formlen I kan 10 udføres som en "one-pot"-proces uden isolering af mellemproduktet med formlen II eller mellemproduktet med formlen IV, hvis den alternative vej følges.
Forbindelserne med formlen III kan fremstilles ved de i USA patentskrift 4007196 beskrevne fremgangsmåder.
15 I et foretrukket aspekt angår den foreliggende opfindelse paroxetin-hydrochloridhemihydrat i farmaceutisk acceptabel form.
Den foreliggende opfindelse angår også et farmaceutisk præparat, der omfatter krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat og en farmaceutisk acceptabel bærer.
20 Præparaterne ifølge opfindelsen er sædvanligvis tilpasset til oral administration, men formuleringer til opløsning til parenteral administration ligger også inden for opfindelsens omfang.
Præparatet præsenteres sædvanligvis som et enhedsdosispræparat indeholdende fra 1 til 200 mg, sædvanligvis 5-100 mg, fx 10-50 mg såsom 25 12,5, 15, 20, 25 eller 30 mg. Sådanne præparater indtages normalt fra 1 til 6 gange daglig, fx 2, 3 eller 4 gange daglig således, at den totale mængde administreret aktiv bestanddel ligger inden for området 5-400 mg.
Foretrukne enhedsdosisformer omfatter tabletter eller kapsler.
DK 171694 B1 8
Præparatet ifølge opfindelsen kan formuleres ved konventionelle til-blandingsmetoder såsom blanding, påfyldning og presning.
Egnede bærere til anvendelse ved den foreliggende opfindelse omfatter en diluent, et bindemiddel, et sprængemiddel, et farvestof, et smags-5 stof og/eller et konserveringsmiddel. Disse midler kan anvendes på konventionel måde, fx på en måde i lighed med den, der allerede anvendes til klinisk anvendte antidepressive midler.
Det krystallinske hemihydrat ifølge opfindelsen kan anvendes til behandling af depression hos pattedyr, deriblandt mennesker, ved, at 10 der administreres en effektiv mængde farmaceutisk acceptabelt krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat.
Opfindelsen angår endvidere anvendelse af krystallinsk paroxetin-hydrochloridhemihydrat til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved behandling af depression.
15 Opfindelsen illustreres ved følgende eksempler. Eksemplerne 4 og 5 viser syntesevejen III-IV-II-I, medens eksemplerne 6 og 7 viser syntesevejen III-II-I.
EKSEMPEL 1 (-)-trans-4 -(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-20 piperidin-hydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) som hemihydrat (1/2H20) 18,5 g (-)-trans-4 -(4'-fluorphenyl)-3 -(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl) -N-phenoxycarbonylpiperidin blev opløst i 275 ml toluen. Der blev tilsat 15,7 g kaliumhydroxid. Blandingen blev tilbagesvalet i 2 25 timer under god omrøring. Opslæmningen blev derefter afkølet til 20°C, og toluenet blev vasket en gang med 275 ml vand.
Til en opløsning af 13,5 g fri paroxetinbase i 300 ml toluen blev der sat et lille overskud af enten 5,2 ml koncentreret saltsyre eller 150 ml fortyndet 0,35 N saltsyre.
DK 171694 B1 9
Opslæmningen blev omrørt ved omgivelsestemperatur i 2 timer. Produktet blev vasket med 25 ml toluen/vand-blanding, 1:1, og tørret ved 50°C, hvilket gav paroxetinhydrochlorid som hemihydratet (1/2H20) indeholdende 2,5% H20 og med smeltepunkt 128-133°C, og IR-spektrum 5 stemte overens med autentisk materiale.
EKSEMPEL 2 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) som hemihydrat (1/2 H20) 10 Til en opløsning af 23,5 g fri paroxetinbase vundet som beskrevet i eksempel 1 i ca. 500 ml toluen blev der sat 300 ml vand. Der blev tilsat 6,4 g eddikesyre, og efter 15 minutters omrøring blev den nedre vandige fase, der indeholdt paroxetinacetat, skilt fra.
Den vandige fase blev klaret ved filtrering gennem Celite·. Der blev 15 derefter ved omgivelsestemperatur tilsat 15,0 ml koncentreret saltsyre i nærværelse af paroxetinhydrochlorid-podekrystaller vundet som beskrevet i eksempel 1, og det udfældede produkt blev omrørt i 1 time ved omgivelsestemperatur og derefter i 2 timer ved 0-5°C.
Produktet blev filtreret, vasket med 2 x 40 ml vand og tørret ved 20 50°C, hvilket gav paroxetinhydrochlorid-hemihydrat indeholdende 2,6% H20 og med konsistent IR-spektrum.
EKSEMPEL 3
Omkrystallisation af paroxetinhydrochlorid til fremstilling af hemihydratet 25 a) 0,50 g paroxetinhydrochlorid blev omkrystalliseret af 2,5 ml IMS (industriel denatureret alkohol, ("industrial methylated spirit")) ved opløsning ved ca. 60-70°C og langsom afkøling til 20°C og der DK 171694 B1 10 efter til 5°C. Efter podning med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 blev krystaller af paroxetinhydrochlorid-hemihydrat afsat og isoleret på normal måde.
b) 0,75 g paroxetinhydrochlorid blev omkrystalliseret af 5,0 ml vand 5 ved opløsning ved ca. 70°C og langsom afkøling til ca. 20°C. Efter podning med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 blev krystaller af paroxetinhydrochlorid-hemihydrat afsat og isoleret på normal måde.
EKSEMPEL 4 10 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)- piperidinhydrochlorid 6,42 ml vinylchlorformiat blev opløst i 2 ml tørt methylendichlorid. Opløsningen blev afkølet til 0°C, og reaktionsbeholderen blev skyllet igennem med nitrogen. En opløsning af 20 g (-)-trans-4-(4'-fluor-15 phenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-N-methyl-piperidin i 52 ml tørt methylenchlorid blev sat til vinylchlorformiatopløsningen i løbet af 30 minutter, idet temperaturen blev holdt under 0°C. Blandingen fik lov at varme op til omgivelsestemperatur og blev omrørt i 3 timer. Opløsningen blev derefter opvarmet til tilbagesvaling ved 20 35°C i yderligere 1 time og afkølet til -20°C. Der blev boblet tør hydrogenchloridgas gennem opløsningen i ca. 1 time, og blandingen henstod under omrøring ved omgivelsestemperatur i l time. Der blev sat 50 ml methanol til opløsningen, og blandingen blev opvarmet under tilbagesvaling i 1 time efterfulgt af tilsætning af 4,5 g trækul til 25 den varme opløsning. Trækullet blev filtreret fra efter 10 minutter, og opløsningsmidlerne blev fjernet i vakuum, hvilket gav 21,4 g af det rå produkt. Det faste stof blev opløst i 140 ml isopropylalkohol, og opløsningen blev filtreret. Det klare filtrat blev afkølet til 0°C og podet med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 for at lade 30 produktet krystallisere. Efter adskillige timer ved 0°C blev det hvide faste stof filtreret fra, og produktet blev opslæmmet i 30 ml vand, filtreret fra, vasket med vand og tørret, hvilket gav 15,8 g af hydrochloridsaltet som hemihydratet (74,1%).
01 ? ^¾0) 11 DK 171694 B1 ^•H-NMR (270 MHz, DMSO-dg)
F
«kl Ji «1 «' δ Multiplicitet Assignment 5 _
9,50 s, bred, udskiftelig NH2+ 2H
7,27 dd, 2' 2H
7,17 dd, 3' 2H
6,75 d 5" IH
10 6,50 d 2" IH
6,20 dd 6'' IH
5,94 S 0-CH2-0 2H
3,61 dd) 7 2H
3,53 dd)
15 3,50 m 2 eq IH
3,39 d, bred 6 eq IH
3,03 ddd 6 ax IH
2,97 dd 4 IH
2,90 ddd 4 IH
20 2,58 m 3 IH
2,10 ddd 5 ax IH
1,85 d, bred 5 eq IH
DK 171694 B1 12 EKSEMPEL 5 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidinhydrochlorid
Den i eksempel 4 beskrevne reaktion blev gentaget, idet de 52 ml tørt 5 methylenchlorid blev erstattet med 100 ml natriumtørret toluen. 20 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)- N-methylpiperidin blev omdannet til 16,5 g af hydrochloridsaltet i form af hemihydratet i et udbytte på 77,4%.
^H-NMR-Spektret var identisk med spektret for produktet fra eksempel 10 4.
EKSEMPEL 6 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-piperidinhydrochlorid 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3 -(3',4'-methylendioxyphenoxymet-15 hyl)-N-methylpiperidin og 0,3 g Ν,Ν,Ν',N'-tetramethyl-1,8-naphthalen-diamin blev opløst i 40 ml tørt 1,2-dichlorethan (EDC), og opløsningen blev afkølet til -3°C. Til den kolde opløsning blev der i løbet af 15 minutter sat 3,22 ml α-chlorethylchlorformiat i 5 ml tørt EDC. Blandingen blev omrørt i 20 timer ved omgivelsestemperatur og 20 blev derefter opvarmet til tilbagesvaling i 2 timer. Der blev sat 15 ml methanol til opløsningen, og blandingen blev tilbagesvalet i yderligere 2 timer. Blandingen blev vasket med 20 ml IN saltsyre, og faserne fik lov at skille ad. Den organiske fase blev inddampet til tørhed, og remanensen blev opløst i 60 ml isopropylalkohol. Den varme 25 opløsning blev behandlet med 2 g trækul og 1,5 g aluminiumoxid, omrørt i 5 minutter og filtreret varm. Den klare opløsning blev podet med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 og afkølet til 0°C i 18 timer. Det hvide krystallinske faste stof blev filtreret fra, og det våde produkt blev opslæmmet i 20 ml vand. Det faste stof blev 30 filtreret fra, vasket med vand og tørret, hvilket gav 7,9 g hydroch-loridsalt som hemihydratet (74,1%).
DK 171694 B1 13 1H-NMR-Spektret var det samme som spektret for produktet fra eksempel 4 .
EKSEMPEL 7 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)-5 piperidinhydrochlorid 10 g (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl) -N-methylpiperidin blev opløst i 45 ml natriumtørret toluen, og opløsningen blev afkølet til 5°C. Til den kolde opløsning blev der i løbet af 15 minutter sat 3,22 ml α-chlorethylchlorformiat i 5 ml tørt 10 toluen. Blandingen blev omrørt i 18 timer, og der blev sat 15 ml methanol til blandingen. Opløsningen blev omrørt i 12 timer ved omgivelsestemperatur. Opløsningsmidlet blev derefter afdestilleret i vakuum, og remaneneen blev opløst i 60 ml varmt isopropylalkohol. Den varme opløsning blev behandlet med 2 g trækul og 1,5 g aluminiumoxid, 15 omrørt i 5 minutter, filtreret, podet med krystaller vundet som beskrevet i eksempel 1 og afkølet til 0°C i 18 timer. Det hvide krystallinske faste stof blev filtreret fra og vasket med en smule isopropylalkohol, og det faste stof blev opslæmmet i 20 ml vand. Det faste stof blev filtreret fra, vasket med vand og tørret, hvilket gav 20 9,8 g af hydrochloridsaltet som hemihydratet (92%).
1H-NMR-Spektret var identisk med spektret for produktet fra eksempel 4.
EKSEMPEL 8 (-)-trans-4-(4'-Fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl)pi -25 peridinhydrochlorid (paroxetinhydrochlorid) 0,341 kg råt (-)-trans-4-(4'-fluorphenyl)-3-(3',4'-methylendioxyphenoxymethyl) piperidin opløses i 3,5 liter diethylether og omrøres med ca. 0,3 kg aluminiumoxid i ca. 3 timer. Der tilsættes 15 g trækul og
Claims (5)
1. Krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat.
2. Krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat ifølge krav 1 i i det væsentlige ren form. DK 171694 B1
3. Krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat ifølge krav l eller 2, kendetegnet ved, at det udviser et røntgenstråle-pulverdi ffraktogram i det væsentlige som vist i fig. 1.
4. Farmaceutisk præparat, kendetegnet ved, at det omfatter krystallinsk paroxetin-hydrochloridhemihydrat ifølge et hvilket som helst af kravene 1-3 og en farmaceutisk acceptabel bærer.
5. Anvendelse af krystallinsk paroxetinhydrochloridhemihydrat ifølge 10 et hvilket som helst af kravene 1-3 til fremstilling af et lægemiddel til anvendelse ved behandling af depression.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DK199100610A DK175352B1 (da) | 1985-10-25 | 1991-04-05 | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater |
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB8526407 | 1985-10-25 | ||
| GB858526408A GB8526408D0 (en) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | Chemical process |
| GB858526407A GB8526407D0 (en) | 1985-10-25 | 1985-10-25 | Compounds |
| GB8526408 | 1985-10-25 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK508786D0 DK508786D0 (da) | 1986-10-23 |
| DK508786A DK508786A (da) | 1987-04-26 |
| DK171694B1 true DK171694B1 (da) | 1997-03-17 |
Family
ID=26289934
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK508786A DK171694B1 (da) | 1985-10-25 | 1986-10-23 | Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf |
Country Status (18)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4721723A (da) |
| EP (1) | EP0223403B1 (da) |
| JP (1) | JPH0647587B2 (da) |
| AU (1) | AU593295B2 (da) |
| BG (1) | BG61323B2 (da) |
| CA (1) | CA1287060C (da) |
| CY (1) | CY1743A (da) |
| CZ (1) | CZ391091A3 (da) |
| DE (1) | DE3688827T2 (da) |
| DK (1) | DK171694B1 (da) |
| ES (1) | ES2058061T3 (da) |
| FI (1) | FI87785C (da) |
| HK (1) | HK125993A (da) |
| IE (1) | IE59901B1 (da) |
| NO (1) | NO171453C (da) |
| NZ (1) | NZ218047A (da) |
| PT (1) | PT83608B (da) |
| SK (1) | SK391091A3 (da) |
Families Citing this family (153)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| IE66332B1 (en) * | 1986-11-03 | 1995-12-27 | Novo Nordisk As | Piperidine compounds and their preparation and use |
| DK231088D0 (da) * | 1988-04-28 | 1988-04-28 | Ferrosan As | Piperidinforbindelser, deres fremstilling og anvendelse |
| DK58291D0 (da) * | 1991-04-02 | 1991-04-02 | Novo Nordisk As | Krystalinsk stof og dets fremstilling |
| GB9209687D0 (en) * | 1992-05-06 | 1992-06-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US5258517A (en) * | 1992-08-06 | 1993-11-02 | Sepracor, Inc. | Method of preparing optically pure precursors of paroxetine |
| US5276042A (en) * | 1993-04-16 | 1994-01-04 | Crenshaw Roger T | Treatment of premature ejaculation |
| EP0639568A1 (en) * | 1993-08-19 | 1995-02-22 | Novo Nordisk A/S | Piperidine compounds, their preparation and use in the treatment of neurodegenerative disorders |
| US20020086053A1 (en) * | 1993-12-15 | 2002-07-04 | Smithkline Beecham Plc | Formulations, tablets of paroxetine and process to prepare them |
| GB9325644D0 (en) * | 1993-12-15 | 1994-02-16 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulation |
| ES2102295B1 (es) * | 1994-03-18 | 1998-04-01 | Ferrer Int | Nuevos compuestos derivados de la n-benzoilmetil-piperidina. |
| SK283608B6 (sk) * | 1995-02-06 | 2003-10-07 | Smithkline Beecham Plc | Bezvodý hydrochlorid paroxetínu, spôsob jeho výroby a použitie |
| ES2149726B1 (es) * | 1995-02-06 | 2001-06-16 | Smithkline Beecham Plc | Nuevos compuestos de paroxetina. |
| GB9502297D0 (en) | 1995-02-06 | 1995-03-29 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB2297550B (en) * | 1995-02-06 | 1997-04-09 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine hydrochloride anhydrate substantially free of bound organic solvent |
| US5856493A (en) * | 1995-02-06 | 1999-01-05 | Smithkline Beecham Corporation | Process for making novel form of paroxeting hydrochloride anhydrate |
| US6548084B2 (en) * | 1995-07-20 | 2003-04-15 | Smithkline Beecham Plc | Controlled release compositions |
| GB9605828D0 (en) * | 1996-03-20 | 1996-05-22 | Smithkline Beecham Plc | Treatment method |
| CA2206592A1 (en) * | 1996-05-30 | 1997-11-30 | Shu-Zhong Wang | Method of producing amorphous paroxetine hydrochloride |
| JP3882224B2 (ja) * | 1996-05-31 | 2007-02-14 | 旭硝子株式会社 | パロキセチンの製造方法 |
| US5965555A (en) * | 1996-06-07 | 1999-10-12 | Hoechst Aktiengesellschaft | Xanthine compounds having terminally animated alkynol side chains |
| EP1384720A1 (en) * | 1996-06-13 | 2004-01-28 | SUMIKA FINE CHEMICALS Co., Ltd. | Process for drying paroxetine hydrochloride |
| HU221921B1 (hu) * | 1996-07-08 | 2003-02-28 | Richter Gedeon Vegyészeti Gyár Rt. | N-benzil-piperidin- és tetrahidropiridinszármazékok és eljárás azok előállítására |
| WO1998002556A2 (en) * | 1996-07-15 | 1998-01-22 | Smithkline Beecham Plc | Screening for and use of an esterase for a stereospecific resolution |
| US5672612A (en) * | 1996-09-09 | 1997-09-30 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| US6638948B1 (en) | 1996-09-09 | 2003-10-28 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| CA2193939C (en) * | 1996-12-24 | 2002-02-12 | K.S. Keshava Murthy | Useful form of anhydrous paroxetine hydrochloride |
| EP1078925A1 (en) * | 1997-06-10 | 2001-02-28 | Synthon B.V. | 4-Phenylpiperidine compounds |
| US5955475A (en) * | 1997-06-30 | 1999-09-21 | Endo Pharmaceuticals Inc. | Process for manufacturing paroxetine solid dispersions |
| GB9726907D0 (en) * | 1997-12-19 | 1998-02-18 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| KR20010040711A (ko) * | 1998-02-06 | 2001-05-15 | 피터 기딩스 | 파록세틴의 염 |
| AP2000001907A0 (en) * | 1998-03-16 | 2000-09-30 | Smithkline Beecham Plc | Crystalline form of paroxetine. |
| US6699882B2 (en) | 1998-03-24 | 2004-03-02 | Smithkline Beecham P.L.C. | Paroxetine compositions |
| AU2003200534B2 (en) * | 1998-03-24 | 2004-12-02 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine compositions |
| GB9806312D0 (en) * | 1998-03-24 | 1998-05-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel formulations |
| GB9808894D0 (en) * | 1998-04-25 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB9808896D0 (en) * | 1998-04-25 | 1998-06-24 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound |
| GB9812941D0 (en) * | 1998-06-16 | 1998-08-12 | Smithkline Beecham Plc | Method of treatment |
| US6300343B1 (en) | 1998-06-16 | 2001-10-09 | Smithkline Beecham Corporation | Method of treatment |
| GB9814316D0 (en) * | 1998-07-02 | 1998-09-02 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| CH689805A8 (fr) * | 1998-07-02 | 2000-02-29 | Smithkline Beecham Plc | Méthanesulfonate de paroxétine, procédé pour sa préparation et compositions pharmaceutiques le contenant. |
| ES2138937B1 (es) | 1998-07-07 | 2000-10-01 | Medichem Sa | Polimorfo de maleato de paroxetina y formulaciones farmaceuticas que lo contienen. |
| PT1100796E (pt) * | 1998-08-07 | 2003-09-30 | Smithkline Beecham Plc | Processo para a preparacao de um cloridrato de paroxetina na forma anidra nao cristalina |
| EP1102764A1 (en) * | 1998-08-08 | 2001-05-30 | Smithkline Beecham Plc | Paroxetine salts |
| GB9824298D0 (en) * | 1998-11-05 | 1998-12-30 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826176D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826175D0 (en) * | 1998-11-28 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826178D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826180D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9826171D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel compounds |
| GB9826242D0 (en) * | 1998-11-30 | 1999-01-20 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| WO2000032594A1 (en) * | 1998-11-30 | 2000-06-08 | Smithkline Beecham Plc | Mixed paroxetine propan-2-ol solvates |
| GB9827387D0 (en) * | 1998-12-11 | 1999-02-03 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9828780D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9828779D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9828781D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9828767D0 (en) * | 1998-12-29 | 1999-02-17 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| EP1161241B1 (de) * | 1999-03-12 | 2005-12-07 | Aesica Pharmaceuticals Ltd. | Stabile pharmazeutische anwendungsform für paroxetin-anhydrat |
| FR2791345B1 (fr) * | 1999-03-26 | 2001-05-04 | Adir | Nouveaux derives du benzo[3,4]cyclobuta[1,2-c]pyrrole, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| US6245782B1 (en) | 1999-05-17 | 2001-06-12 | Heartdrug Research L.L.C. | Methods of inhibiting platelet activation with selective serotonin reuptake inhibitors |
| GB9914583D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9914585D0 (en) * | 1999-06-22 | 1999-08-25 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| ATE248165T1 (de) | 1999-07-01 | 2003-09-15 | Italfarmaco Spa | Komplexe von paroxetin mit cyclodextrin oder cyclodextrin derivaten |
| GB9916187D0 (en) * | 1999-07-09 | 1999-09-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| GB9919052D0 (en) * | 1999-08-12 | 1999-10-13 | Smithkline Beecham Plc | Novel compound composition and process |
| GB9923446D0 (en) * | 1999-10-04 | 1999-12-08 | Smithkline Beecham Plc | Novel process |
| US6503927B1 (en) | 1999-10-28 | 2003-01-07 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Amorphous paroxetine composition |
| GB0003232D0 (en) * | 2000-02-11 | 2000-04-05 | Smithkline Beecham Plc | Novel composition |
| HU226912B1 (en) * | 2000-04-07 | 2010-03-01 | Richter Gedeon Nyrt | New paroxetin salt and medicament containing it |
| AU5702201A (en) * | 2000-04-13 | 2001-10-30 | Mayo Foundation | Abeta<sub>42</sub> lowering agents |
| US6660298B1 (en) * | 2000-07-27 | 2003-12-09 | Pentech Pharmaceuticals, Inc. | Paroxetine tablets and capsules |
| US20030109577A1 (en) * | 2000-10-27 | 2003-06-12 | Ken Liljegren | Pharmaceutical composition containing citalopram |
| DE20100529U1 (de) * | 2001-01-11 | 2001-05-10 | Synthon Bv | Pharmazeutische Tablette umfassend Paroxetinmesylat |
| US6610326B2 (en) | 2001-02-16 | 2003-08-26 | Andrx Corporation | Divalproex sodium tablets |
| US6720003B2 (en) * | 2001-02-16 | 2004-04-13 | Andrx Corporation | Serotonin reuptake inhibitor formulations |
| NL1017421C2 (nl) | 2001-02-21 | 2002-01-15 | Synthon Bv | Werkwijze voor het vervaardigen van paroxetine. |
| US6645946B1 (en) | 2001-03-27 | 2003-11-11 | Pro-Pharmaceuticals, Inc. | Delivery of a therapeutic agent in a formulation for reduced toxicity |
| CA2457382A1 (en) * | 2001-06-13 | 2002-12-19 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Process for the preparation of paroxetine substantially free of alkoxy impurities |
| IL159280A0 (en) * | 2001-06-14 | 2004-06-01 | Teva Pharma | A process for preparing paroxetine hcl which limits formation of pink colored compounds |
| EA006213B1 (ru) * | 2001-07-31 | 2005-10-27 | Х. Лундбекк А/С | Кристаллическая композиция, содержащая эсциталопрам |
| CA2456233A1 (en) * | 2001-08-02 | 2003-03-13 | Spurcourt Limited | Paroxetine isethionate salt, process of preparation and use in the treatment of depression |
| JP2005501066A (ja) * | 2001-08-09 | 2005-01-13 | スミスクライン ビーチャム パブリック リミテッド カンパニー | パロキセチンおよび医薬上許容されるグリチルリチン酸塩を含む組成物 |
| PT1440067E (pt) * | 2001-10-22 | 2005-02-28 | Synthon Bv | Derivados n-formilo de paroxetina |
| AU2002360775B9 (en) * | 2001-12-28 | 2008-07-24 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | A stable pharmaceutical formulation of paroxetine hydrochloride and a process for preparation thereof |
| IL163666A0 (en) | 2002-02-22 | 2005-12-18 | New River Pharmaceuticals Inc | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| AU2002259114A1 (en) * | 2002-02-22 | 2003-09-09 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
| US6956121B2 (en) | 2002-03-01 | 2005-10-18 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Preparation of paroxetine involving novel intermediates |
| UA77536C2 (en) * | 2002-07-03 | 2006-12-15 | Lundbeck & Co As H | Secondary aminoaniline piperidines as mch1 antagonists and their use |
| US7407955B2 (en) | 2002-08-21 | 2008-08-05 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co., Kg | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, the preparation thereof and their use as pharmaceutical compositions |
| JP4394004B2 (ja) * | 2002-09-19 | 2010-01-06 | 住友化学株式会社 | 結晶析出方法 |
| US20060041138A1 (en) * | 2002-09-19 | 2006-02-23 | Shigeya Yamazaki | Process for producing paroxetine hydrochloride hydrate |
| US20040220153A1 (en) * | 2002-09-24 | 2004-11-04 | Jost-Price Edward Roydon | Methods and reagents for the treatment of diseases and disorders associated with increased levels of proinflammatory cytokines |
| WO2004071431A2 (en) * | 2003-02-05 | 2004-08-26 | Myriad Genetics, Inc. | Method and composition for treating neurodegenerative disorders |
| DE602004004453T2 (de) * | 2003-03-12 | 2007-11-08 | Teva Pharmaceutical Industries Ltd. | Stabile pharmazeutische zusammensetzungen mit desloratadin |
| US20060135547A1 (en) * | 2003-03-12 | 2006-06-22 | Toth Zoltan G | Stable pharmaceutical compositions of desloratadine and processes for preparation of polymorphic forms of desloratadine |
| AU2004311577A1 (en) * | 2003-07-11 | 2005-07-21 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical methods, dosing regimes and dosage forms for the treatment of Alzheimer's disease |
| EP1691811B1 (en) | 2003-12-11 | 2014-07-23 | Sunovion Pharmaceuticals Inc. | Combination of a sedative and a neurotransmitter modulator, and methods for improving sleep quality and treating depression |
| US20050154020A1 (en) * | 2004-01-14 | 2005-07-14 | Synaptic Pharmaceutical Corporation | 4-Aryl piperidines |
| US7501426B2 (en) | 2004-02-18 | 2009-03-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | 8-[3-amino-piperidin-1-yl]-xanthines, their preparation and their use as pharmaceutical compositions |
| WO2006001877A2 (en) * | 2004-04-13 | 2006-01-05 | Myriad Genetics, Inc. | Combination treatment for neurodegenerative disorders comprising r-flurbiprofen |
| EP1737473A4 (en) * | 2004-04-19 | 2009-08-26 | Noven Therapeutics Llc | COMBINATIONS OF LITHIUM AND USES THEREOF |
| US20050252144A1 (en) * | 2004-04-29 | 2005-11-17 | Macdonald Robert A | Veneers for walls, retaining walls and the like |
| US20050266082A1 (en) * | 2004-05-26 | 2005-12-01 | Patel Satishkumar A | Preparation of stable paroxetine HC1 ER tablets using a melt granulation process |
| WO2006020852A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| BRPI0514303A (pt) * | 2004-08-11 | 2008-06-10 | Myriad Genetics Inc | composição farmacêutica e método para tratar distúrbios neurodegenerativos |
| WO2006020850A2 (en) * | 2004-08-11 | 2006-02-23 | Myriad Genetics, Inc. | Pharmaceutical composition and method for treating neurodegenerative disorders |
| EP1778183B1 (en) * | 2004-08-18 | 2018-06-27 | Synthon B.V. | Liquid paroxetine compositions |
| EP1791531A1 (en) * | 2004-08-20 | 2007-06-06 | Alpharma, Inc. | Paroxetine formulations |
| KR100672184B1 (ko) * | 2004-09-21 | 2007-01-19 | 주식회사종근당 | 파록세틴의 콜린산 또는 콜린산 유도체 염 |
| DE102004054054A1 (de) | 2004-11-05 | 2006-05-11 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | Verfahren zur Herstellung chiraler 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine |
| DE102004056398A1 (de) * | 2004-11-23 | 2006-05-24 | Bayer Materialscience Ag | Hydrolysestabile, hydrophobe, lösemittelfreie Polyole |
| US20060216345A1 (en) * | 2005-03-24 | 2006-09-28 | Sun Pharmaceutical Industries Limited | Oral pharmaceutical composition including paroxetine |
| ATE407933T1 (de) * | 2005-05-26 | 2008-09-15 | Apotecnia S A | Verfahren zur herstellung von paroxetin hydrochlorid hemihydrat |
| US20070015832A1 (en) * | 2005-07-14 | 2007-01-18 | Myriad Genetics, Incorporated | Methods of treating overactive bladder and urinary incontinence |
| CA2615063A1 (en) * | 2005-07-22 | 2007-02-01 | Myriad Genetics, Inc. | High drug load formulations and dosage forms |
| DE102005035891A1 (de) * | 2005-07-30 | 2007-02-08 | Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg | 8-(3-Amino-piperidin-1-yl)-xanthine, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel |
| KR100591142B1 (ko) * | 2005-11-04 | 2006-06-20 | 지엘팜텍 주식회사 | 파록세틴을 활성물질로 함유하는 장용성 서방형 정제 |
| WO2007054978A2 (en) * | 2005-11-10 | 2007-05-18 | Jubilant Organosys Limited | Process for preparing paroxetine hydrochloride hemihydrate |
| AU2006315684A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-24 | Auspex Pharmaceuticals, Inc. | Substituted phenylpiperidines with serotoninergic activity and enhanced therapeutic properties |
| NO347644B1 (no) | 2006-05-04 | 2024-02-12 | Boehringer Ingelheim Int | Polymorfer |
| PE20080251A1 (es) | 2006-05-04 | 2008-04-25 | Boehringer Ingelheim Int | Usos de inhibidores de dpp iv |
| EP1852108A1 (en) | 2006-05-04 | 2007-11-07 | Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG | DPP IV inhibitor formulations |
| US20080033045A1 (en) * | 2006-07-07 | 2008-02-07 | Myriad Genetics, Incorporated | Treatment of psychiatric disorders |
| WO2008012623A1 (en) * | 2006-07-25 | 2008-01-31 | Pfizer Products Inc. | Benzimidazolyl compounds as potentiators of mglur2 subtype of glutamate receptor |
| US20080033050A1 (en) | 2006-08-04 | 2008-02-07 | Richards Patricia Allison Tewe | Method of treating thermoregulatory disfunction with paroxetine |
| DK2118074T3 (da) | 2007-02-01 | 2014-03-10 | Resverlogix Corp | Forbindelser til forebyggelse og behandling af hjertekarsygdomme |
| US20080300258A1 (en) * | 2007-05-30 | 2008-12-04 | Souza Fabio Eduardo Silva | Anhydrous ciprofloxacin hydrochloride |
| US9138430B2 (en) * | 2007-12-27 | 2015-09-22 | Mylan Specialty L.P. | Formulation and method for the release of paroxetine in the large intestine |
| AR071175A1 (es) | 2008-04-03 | 2010-06-02 | Boehringer Ingelheim Int | Composicion farmaceutica que comprende un inhibidor de la dipeptidil-peptidasa-4 (dpp4) y un farmaco acompanante |
| DE102009030506A1 (de) * | 2008-06-30 | 2009-12-31 | Borgwarner Inc., Auburn Hills | Reibungsmaterialien |
| KR20200118243A (ko) | 2008-08-06 | 2020-10-14 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 메트포르민 요법이 부적합한 환자에서의 당뇨병 치료 |
| UY32030A (es) | 2008-08-06 | 2010-03-26 | Boehringer Ingelheim Int | "tratamiento para diabetes en pacientes inapropiados para terapia con metformina" |
| MX2011002558A (es) | 2008-09-10 | 2011-04-26 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia de combinacion para el tratamiento de diabetes y estados relacionados. |
| US20200155558A1 (en) | 2018-11-20 | 2020-05-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment for diabetes in patients with insufficient glycemic control despite therapy with an oral antidiabetic drug |
| US8865729B2 (en) | 2008-12-23 | 2014-10-21 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Salt forms of a xanthine compound |
| TW201036975A (en) | 2009-01-07 | 2010-10-16 | Boehringer Ingelheim Int | Treatment for diabetes in patients with inadequate glycemic control despite metformin therapy |
| CA2992231C (en) | 2009-03-18 | 2022-03-29 | Resverlogix Corp. | Phenyl-quinazolin-4(3h)-one and phenyl-pyrido[2,3-d]pyrimidin-4(3h)-one derivatives and compositions thereof useful as anti-inflammatory agents |
| JP2010260826A (ja) * | 2009-05-08 | 2010-11-18 | Sumitomo Chemical Co Ltd | パロキセチン塩酸塩半水和物の製造方法 |
| AU2010323068B2 (en) | 2009-11-27 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Treatment of genotyped diabetic patients with DPP-IV inhibitors such as linagliptin |
| WO2011138421A1 (en) | 2010-05-05 | 2011-11-10 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Combination therapy |
| JP5700367B2 (ja) * | 2010-05-06 | 2015-04-15 | 高田製薬株式会社 | パロキセチン含有フイルムコ−テイング経口製剤 |
| KR20190050871A (ko) | 2010-06-24 | 2019-05-13 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 당뇨병 요법 |
| AR083878A1 (es) | 2010-11-15 | 2013-03-27 | Boehringer Ingelheim Int | Terapia antidiabetica vasoprotectora y cardioprotectora, linagliptina, metodo de tratamiento |
| EP2685966A1 (en) | 2011-03-17 | 2014-01-22 | Lupin Limited | Controlled release pharmaceutical compositions of selective serotonin reuptake inhibitor |
| GB201108345D0 (en) * | 2011-05-18 | 2011-06-29 | Aesica Pharmaceuticals Ltd | Process |
| KR101985384B1 (ko) | 2011-07-15 | 2019-06-03 | 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 | 치환된 퀴나졸린, 이의 제조 및 약제학적 조성물에서의 이의 용도 |
| CN102285973B (zh) * | 2011-09-20 | 2013-03-06 | 海南美大制药有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀化合物及其制法 |
| US9555001B2 (en) | 2012-03-07 | 2017-01-31 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Pharmaceutical composition and uses thereof |
| EP2849755A1 (en) | 2012-05-14 | 2015-03-25 | Boehringer Ingelheim International GmbH | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in the treatment of podocytes related disorders and/or nephrotic syndrome |
| WO2013174767A1 (en) | 2012-05-24 | 2013-11-28 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | A xanthine derivative as dpp -4 inhibitor for use in modifying food intake and regulating food preference |
| AU2013204159B2 (en) * | 2013-03-15 | 2015-05-07 | Bionomics Limited | A Crystalline Form of an Anxiolytic Compound |
| WO2015128453A1 (en) | 2014-02-28 | 2015-09-03 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of a dpp-4 inhibitor |
| CN104447714A (zh) * | 2014-11-18 | 2015-03-25 | 成都医路康医学技术服务有限公司 | 一种盐酸帕罗西汀的生产工艺 |
| US10155000B2 (en) | 2016-06-10 | 2018-12-18 | Boehringer Ingelheim International Gmbh | Medical use of pharmaceutical combination or composition |
Family Cites Families (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1422263A (en) * | 1973-01-30 | 1976-01-21 | Ferrosan As | 4-phenyl-piperidine compounds |
| EP0190496A3 (en) * | 1984-12-13 | 1987-05-27 | Beecham Group Plc | Piperidine derivatives having a gastro-intestinal activity |
-
1986
- 1986-10-14 DE DE86307919T patent/DE3688827T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 ES ES86307919T patent/ES2058061T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-14 EP EP86307919A patent/EP0223403B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 NZ NZ218047A patent/NZ218047A/xx unknown
- 1986-10-23 PT PT83608A patent/PT83608B/pt unknown
- 1986-10-23 DK DK508786A patent/DK171694B1/da not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 IE IE280286A patent/IE59901B1/en not_active IP Right Cessation
- 1986-10-23 CA CA000521223A patent/CA1287060C/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 NO NO864237A patent/NO171453C/no unknown
- 1986-10-23 US US06/922,530 patent/US4721723A/en not_active Expired - Lifetime
- 1986-10-23 AU AU64332/86A patent/AU593295B2/en not_active Expired
- 1986-10-24 FI FI864320A patent/FI87785C/fi not_active IP Right Cessation
- 1986-10-24 JP JP61253499A patent/JPH0647587B2/ja not_active Expired - Lifetime
-
1991
- 1991-12-19 SK SK3910-91A patent/SK391091A3/sk unknown
- 1991-12-19 CZ CS913910A patent/CZ391091A3/cs unknown
-
1993
- 1993-11-11 HK HK1259/93A patent/HK125993A/xx not_active IP Right Cessation
- 1993-12-29 BG BG098345A patent/BG61323B2/bg unknown
-
1995
- 1995-02-17 CY CY174395A patent/CY1743A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| CY1743A (en) | 1995-02-17 |
| FI864320A (fi) | 1987-04-26 |
| NZ218047A (en) | 1989-03-29 |
| NO171453B (no) | 1992-12-07 |
| CA1287060C (en) | 1991-07-30 |
| FI87785C (fi) | 1993-02-25 |
| IE59901B1 (en) | 1994-04-20 |
| NO864237D0 (no) | 1986-10-23 |
| NO171453C (no) | 1993-03-17 |
| EP0223403B1 (en) | 1993-08-04 |
| PT83608A (en) | 1986-11-01 |
| SK391091A3 (en) | 2000-10-09 |
| AU593295B2 (en) | 1990-02-08 |
| DK508786A (da) | 1987-04-26 |
| FI87785B (fi) | 1992-11-13 |
| DK508786D0 (da) | 1986-10-23 |
| PT83608B (pt) | 1989-05-31 |
| EP0223403A2 (en) | 1987-05-27 |
| DE3688827D1 (de) | 1993-09-09 |
| CZ391091A3 (en) | 1994-01-19 |
| DE3688827T2 (de) | 1994-03-31 |
| HK125993A (en) | 1993-11-19 |
| FI864320A0 (fi) | 1986-10-24 |
| EP0223403A3 (en) | 1989-09-06 |
| JPS62129280A (ja) | 1987-06-11 |
| IE862802L (en) | 1987-04-25 |
| AU6433286A (en) | 1987-04-30 |
| ES2058061T3 (es) | 1994-11-01 |
| BG61323B2 (bg) | 1997-05-30 |
| NO864237L (no) | 1987-04-27 |
| US4721723A (en) | 1988-01-26 |
| JPH0647587B2 (ja) | 1994-06-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK171694B1 (da) | Krystallinsk paroxetinhydrochlorid, farmaceutisk præparat indeholdende dette samt fremstilling deraf | |
| DK200300345U3 (da) | Amlodipinmaleat og farmaceutisk præparat indeholdende amlodipinmaleat | |
| DK1755596T3 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af atazanavirbisulfat og hidtil ukendte former | |
| CZ342896A3 (en) | Crystalline hydrochloride of (r)-(-)-2-{n-£4-(1,1-dioxido-3-oxo-2,3-dihydrobenzisothiazol-1-yl)-butyl|- -aminomethyl}-chroman, process of its preparation, pharmaceutical composition containing thereof and its use | |
| US20040044215A1 (en) | Crystalline forms of osanetant | |
| US3030371A (en) | Process for the preparation of d-and l-aryl-(2-pyridyl)-amino alkanes | |
| DK175352B1 (da) | Fremgangsmåde til fremstilling af 4-phenylpiperidinderivater | |
| MXPA01012328A (es) | Polimorfos de un citrato de (2-benzhidril- 1-azabiciclo(2.2.2) oct-3-il- (5-iso- propil-2- metoxibencil) -amina como antagonistas del receptor de nk-1. | |
| US20240239791A1 (en) | Processes for the synthesis of valbenazine | |
| DK167921B1 (da) | 4-arylcarbonyl-1-oe(4-morpholinyl)-lavere alkylaa-1h-indoler, fremgangsmaade til fremstilling heraf, analgetiske praeparater indeholdende saadanne forbindelser og anvendelsen af disse forbindelser til fremstilling af farmaceutiske praeparater mod smerte | |
| AU781283B2 (en) | New crystalline polymorphic form of 1-methyl-5-p-toluoylpyrrole-2-acetamidoacetic acid guaiacyl ester (MED 15) | |
| CA2989364C (en) | Process for the preparation of enclomiphene citrate having needle shaped crystal habit. | |
| CN115667205A (zh) | (r)-盐酸奥昔布宁的多晶形物形式 | |
| JPS61249970A (ja) | 新規な置換２−（ｎ−アルキニル−ｎ−フエニルアミノ）イミダゾリン誘導体 | |
| AU2001100432A4 (en) | Process for making amlodipine maleate | |
| WO2017144598A1 (en) | Cocrystals of lorcaserin | |
| EA008141B1 (ru) | Способ получения малеата амлодипина | |
| BG62966B1 (bg) | Нови полиморфни форми на лезопитрон дихидрохлорида и неговите хидратни форми, методи за тяхното получаване и състави, които ги съдържат | |
| CZ12613U1 (cs) | Chemická sloučenina amlodipinaspartát a farmaceutický prostředek | |
| CZ12565U1 (cs) | Dikarboxy-dihydropyridinové deriváty a farmaceutický prostředek | |
| WO2001077106A1 (en) | A new paroxetine salt and a novel pharmaceutical product containing it | |
| AU2006268842A1 (en) | Improved crystalline form of the compound A-348441 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| B1 | Patent granted (law 1993) | ||
| PUP | Patent expired |