JPH0647587B2 - 新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物 - Google Patents

新規化合物、その製法及びそれを含む医薬組成物

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JPH0647587B2
JPH0647587B2 JP61253499A JP25349986A JPH0647587B2 JP H0647587 B2 JPH0647587 B2 JP H0647587B2 JP 61253499 A JP61253499 A JP 61253499A JP 25349986 A JP25349986 A JP 25349986A JP H0647587 B2 JPH0647587 B2 JP H0647587B2
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ビーチヤム・グループ・ピーエルシー
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Description

【発明の詳細な説明】 〔産業上の利用分野〕 本発明は結晶状のパロキセチン塩酸塩、その製造及び治
療剤としてのその用途に関するものである。
〔従来の技術〕
米国特許第4007196号明細書には５−ヒドロキシトリプ
タミン（５ＨＴ）の摂取の阻害剤であり、従って抗うつ
剤としての治療上の用途を持つ一群の化合物が開示され
ている。この米国特許明細書の実施例２には式（Ａ） の（−）−トランス−４−（４′−フルオロフェニル）
３−（３′，４′−メチレンジオキシフェノキシメチ
ル）−ピペリジンの製造が記載されている。
この明細書において式（Ａ）の化合物はその一般名によ
りパロキセチン(paroxetine)と記載されている。
その塩基性の故にパロキセチンは酸付加塩の形で治療剤
として用いられるのが好ましい。米国特許第4007196号
明細書の実施例２ではパロキセチンは遊離の塩基として
得られそして次にそのマレイン酸塩に転換されている。
パロキセチンの酢酸塩は発表された多くの実験例におい
て使用されている。〔例えば、「サイコファーマコロジ
ー(Psychopharmacology)」57,151〜153(1978)；同上、6
8,229〜233(1980)；「ヨーロピアン・ジャーナル・オブ
・ファーマコロジー(European Journal of pharmacolog
y)」47(1978)351〜358〕。また（水溶液中）の塩酸塩の
用途が制限されている〔「アクター・ファーマコル・エ
・トキシコル(Acta.Pharmacol.et.Toxicol.)」1979,44,
289〜295〕。しかしながらパロキセチン塩酸塩の製造は
文献には記載されていない。
一般にその生理学上の受容性の故に塩基性化合物の塩酸
塩が治療用の用途に好まれる。
しかし商業上の使用のためには固体生成物が良好な取り
扱い品質を持つことが重要である。
〔発明の概要〕
本発明者は無定形のパロキセチン塩酸塩が取り扱い品質
の悪い吸湿性の固体であることを見い出した。
パロキセチン塩酸塩が工業的規模で再現性のある方法で
結晶状の形で生成できることが見い出された。
本発明は特に製薬上許容しうる形で新規な物質として結
晶状パロキセチン塩酸塩半水化物(hemihydrate)を提供
するものである。
パロキセチン塩酸塩半水化物は安定且つ非吸湿性であ
る。それは添付図面（第１図）に示されるようにＸ線粉
末回折図により特徴付けられる。代表的なヌジョール赤
外線スペクトル（第２図）及び封容器中の2.26mgのサン
プルを用いて作られたＤＳＣ図（第３図）がさらに示さ
れる。極端な乾燥条件下で結合水は除去されて無水の形
を与えるが再水和するとそれは急速に半水化物を再生す
る。
本発明はまたパロキセチン塩酸塩の溶液を形成させそし
て溶液から結晶形を沈でんさせることよりなる結晶状パ
ロキセチン塩酸塩半水化物を製造する方法を提供する。
溶液は予め形成したパロキセチン塩酸塩の溶解により又
はその場で塩酸塩を形成することにより生成できる。塩
酸塩はパロキセチン遊離塩基又は塩酸塩以外の塩の溶液
からこの溶液を塩化水素と接触させることにより生成で
きる。
例えば塩化水素の溶液、例えば濃塩酸又は塩化水素によ
り飽和された有機溶媒をパロキセチン塩の溶液に加える
ことができる。また塩化水素の気体をパロキセチン
（塩）の溶液に通過させてもよい。
パロキセチン塩基は米国特許第4007196号明細書に開示
されたやり方により製造できる。米国特許明細書はまた
種々の有機酸によりパロキセチンの塩を製造する方法を
開示している。
代表的にはパロキセチン塩酸塩は適切な量のＨＣ１水溶
液を加えることにより遊離塩基の有機溶液例えばトルエ
ン中から得られる。
塩を用いる方法ではパロキセチン塩酸塩はパロキセチン
Ｃ1-5カルボキシレート例えば酢酸塩から生成できる。
酢酸塩は非極性溶媒例えばジエチルエーテル又はイソプ
ロピルエーテル中で酢酸及びパロキセチン塩基の反応に
より得られる。別法として、それは水不混和性の溶媒例
えばトルエン、酢酸エチルからの抽出により得られる水
溶液から水及び適当量の酢酸の添加により得られる。
塩酸塩への転換又は結晶化前に不純物を除去するのが望
ましい。それは或る不純物は結晶化阻害剤として働くこ
とが分ったからである。しかし半水化物は結晶種を入れ
る方法により比較的不純な出発物質からさえも得られ
る。
パロキセチン塩酸塩は、水不混和性の溶媒例えばトルエ
ン中のパロキセチン遊離塩基の溶液への塩酸水溶液の添
加後の結晶化により、又は遊離塩基の溶液への塩酸水溶
液の添加後の溶媒和物を形成しない水不混和性の溶媒例
えばＩＭＳからの結晶化により、又は水を含む溶媒系例
えばＩＭＳ／水からのパロキセチン塩酸塩の結晶化又は
再結晶化により結晶性半水化物として得られる。別法と
して、塩酸塩半水化物は塩例えば酢酸塩の水溶液への塩
酸の添加により他のパロキセチン塩を経て生成される。
好ましい態様においては本発明は実質的に純粋なパロキ
セチン塩酸塩半水化物を提供する。
半水化物は遊離塩基または他の塩の溶液へのＨＣ１水溶
液の添加後に、或る場合には結晶種を入れることが必要
であるけれども、ある範囲の溶媒からの結晶化により得
られる。
適切であることが分かった溶媒はトルエン、水、ＩＭ
Ｓ、低級アルコール例えばエタノール及びイソプロパノ
ール及び酢酸エチルである。同じ溶媒の範囲が再結晶化
に用いられる。
本発明の特別な態様では、パロキセチン遊離塩基が、結
晶種を入れることすら必要とせずに、本発明の結晶性パ
ロキセチン塩酸塩半水化物の製造に使用するのに特に適
している特別に純粋な形で合成される。
パロキセチンの製造（実施例１及び２）のために、前述
の米国特許第4007196号明細書ではＮ−メチル化合物を
フエニルクロロホルメートと反応させ、得られた化合物
を水酸化カリウムにより加水分解している。
この方法の一つの不利益は加水分解の工程中に用いられ
る溶媒（メチルセロソルブ）が望ましくないトランスエ
ステル化副生物の生成を導くことである。
最終生成物の純度が加水分解中に異なった溶媒例えばト
ルエンを用いることにより改善されうることが分かっ
た。さらなる利益は加水分解が行われる温度が用いられ
る溶媒の沸点を低下させることにより低下させられるこ
とである。
このようにして得た純粋なパロキセチン遊離塩基は次に
前述の如く結晶性パロキセチン塩酸塩半水化物の製造に
用いられる。
本発明の他の態様では結晶性パロキセチン塩酸塩半水化
物は結晶性パロキセチン塩酸塩無水物を圧縮することに
より得られる。
本発明の他の特別な態様ではパロキセチンはその塩酸塩
として直接合成され次に前述の如く結晶化される。
本発明者は所望の塩酸塩を直接有利に提供する脱アシル
化法によりパロキセチン及び関連化合物を製造する新し
い方法を見い出した。
従って本発明は式（Ｉ） （式中Ｒ２は１〜４個の炭素原子を有するアルキル又は
アルキニル基であるか又はＣ1-4アルキル、アルキルチ
オ、アルコキシ、ハロゲン、ニトロ、アシルアミノ、メ
チルスルホニル又はメチレンジオキシにより置換されて
いてもよいフエニル基を表すか又はテトラヒドロナフチ
ルを表し、Ｘは水素、１〜４個の炭素原子を有するアル
キル、アルコキシ、トリフルオロアルキル、ヒドロキ
シ、ハロゲン、メチルチオ又はアルアルキルオキシを表
す）の化合物を製造するために式（II） （式中、Ｘ及びＲ２は前述した意味を表し、Ｒ１はアル
キル基である） の化合物を脱アシル化する方法を提供する。
脱アシル化は低級アルコール例えばメタノール中で式
（II）の化合物を加熱することにより達成される。好ま
しくはＲ１はメチル基である。
脱アシル化は式（III） （式中Ｘ及びＲ２は前述の意味を表し、Ｒ３はアルキル
基である） の化合物を脱アルキル化する方法の最後の工程として有
利に実施される。
R1.CHCIO.COによりＲ３を置換して式（III）の化合物の
式（II）の化合物への転換は溶媒例えばジクロロエタン
又はトルエン中で式（III）の化合物とα−クロロ−エ
チルクロロホルメートとを反応させることにより達成さ
れる。
又式（III）の化合物は溶媒例えばメチレンジクロリド
又はトルエン中でビニルクロロホルメートと反応して式
（IV） の中間体が得られ、それを次にＨＣ１により好ましくは
溶液中にＨＣ１気体を通すことにより処理して式（II）
の化合物を得る。
本方法の有利な特徴は式（Ｉ）の化合物への式（III）
の化合物の転換がもし他の経路を通るならば式（IV）の
中間体又は式（II）の中間体を単離することなくワン・
ポット(one-pot)法として行われ得ることであ。
式（III）の化合物は米国特許第4007196号明細書に記載
された方法により製造される。
有利には、この方法は式（Ｉａ）のパロキセチン塩酸塩
を得るために式（IIIａ）の化合物の脱アルキル化に用
いられる。この方法は下記の反応式で説明される。
上述の一般式（II）及び（IV）を有する中間体は新規な
化合物である。それらは本明細書に記載されたその製法
とともに本発明の一部を形成する。
その好ましい態様において本発明は製薬上許容しうる形
のパロキセチン塩酸塩半水化物を提供する。
本発明はまた結晶性パロキセチン塩酸塩半水化物及び製
薬上許容しうる担体よりなる非吸湿性医薬組成物を提供
する。
本発明の組成物は通常経口投与に適用されるが、非経口
投与のための溶解用の製剤もまた本発明の範囲内に含ま
れる。
組成物は普通１〜200mg、より普通には５〜100mg例えば
10〜50mg例えば12.5,15,20,25又は30mgを含む単位投与
量の組成物として提供される。この組成物は通常１日に
１〜６回例えば１日２，３又は４回投与され、投与され
る活性剤の全量は５〜400mgの範囲内である。
好ましい単位投与形は錠剤又はカプセル剤を含む。
本発明の組成物は混合の従来の方法例えば混合、充填及
び圧縮により製剤にされる。
本発明に用いられる適当な担体は希釈剤、結合剤、崩壊
剤、着色剤、香料及び／又は保存剤を含む。これらの剤
は従来のやり方例えば臨床上用いられた抗うつ剤に既に
用いられたのと同様なやり方で用いられる。
本発明はまた有効量の製薬上許容しうる結晶性パロキセ
チン塩酸塩半水化物を投与することよりなるヒトを含む
哺乳動物のうつ病の治療法を提供する。
本発明はさらにうつ病の治療に用いられる製薬上許容し
うる結晶性パロキセチン塩酸塩半水化物を提供する。
〔実施例〕
下記の実施例は本発明を説明するものである。実施例４
及び５は経路の式（III）−（IV）−（II）−（Ｉ）を
示し、一方実施例６及び７は経路の式（III）−（II）
−（Ｉ）を示す。温度は℃である。
実施例１ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）−ピペリジン塩酸塩（パロキセチン塩酸塩）〔半水
化物（１／２Ｈ２Ｏ）として〕（−）−トランス−４−
（４′−フルオロフエニル）−３−（３′，４′−メチ
レンジオキシフエノキシメチル）−Ｎ−フエノキシカル
ボニルピペリジン（18.5ｇ）をトルエン（275ｍ）中
に溶解した。水酸化カリウム（15.7ｇ）を加えた。混合
物を良く攪拌しつつ２時間還流した。スラリーを次に20
℃に冷却しトルエンを１回水（275ｍ）で洗った。ト
ルエン（300ｍ）中の13.5ｇのパロキセチン遊離塩基
の溶液に少量過剰の濃塩酸（5.2ｍ）又は希塩酸（0.3
5Ｎの150ｍ）の何れかを加えた。
スラリーを２時間常温で攪拌した。生成物をトルエン／
水（25ｍ，１対１混合物）により洗いそして50℃で乾
燥して2.5％のＨ２Ｏを含む半水化物（１／２Ｈ２Ｏ）
としてパロキセチン塩酸塩（融点128〜133℃を得た。そ
れは標品とＩＲが一致した。
実施例２ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩（パロキセチン塩酸塩）〔半水化
物（１／２Ｈ２Ｏ）として〕 トルエン（約500ｍ）中の実施例１に記載した如く得
られたパロキセチン遊離塩基（23.5ｇ）の溶液に300ｍ
の水を加えた。酢酸（6.4ｇ）を加え15分間の攪拌の
後にパロキセチン酢酸塩を含む下層の水性層を分離し
た。
水性層をセライトを通す濾過により透明にした。濃酸塩
（15.0ｍ）を次に実施例１において得られたパロキセ
チン塩酸塩結晶種の存在下常温で加えそして沈でんした
生成物を常温で１時間次いで０〜５℃で２時間攪拌し
た。
生成物を濾過し水洗（２×40ｍ）しそして50℃で乾燥
して2.6％のＨ２Ｏを含むパロキセチン塩酸塩半水化物
を得た。それは標品とＩＲが一致した。
実施例３ 半水化物を生成するパロキセチン塩酸塩の再結晶 (a)0.50ｇのパロキセチン塩酸塩を2.5ｍのIMS（工業
用メチル化アルコール）から約60〜70℃で溶解しそして
20℃に次いで５℃に除々に冷却することにより再結晶し
た。実施例１で得られた結晶を持つ結晶種を入れた後パ
ロキセチン塩酸塩半水化物の結晶を沈でんさせそして通
常のやり方で単離した。
(b)0.75ｇのパロキセチン塩酸塩を5.0ｍの水から約70
℃で溶解しそして20℃に除々に冷却することにより再結
晶した。実施例１で得た結晶を持つ結晶種を入れた後パ
ロキセチン塩酸塩の結晶を通常のやり方で沈でんさせ単
離した。
実施例４ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩 ビニルクロロホルメート（6.42ｍ）を２ｍの乾燥二
塩化メチレンに溶解した。溶液を０℃に冷却しそして反
応フラスコに窒素を吹き込んだ。52ｍの乾燥二塩化メ
チレン中の（−）−トランス−４−（４′−フルオロフ
エニル）−３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノ
キシメチル）−Ｎ−メチル−ピペリジン（20ｇ）の溶液
を温度を０℃以下に保ちつつ30分かけてビニルクロロホ
ルメート溶液に加えた。混合物を放置して常温としそし
て３時間攪拌した。溶液を次にさらに１時間35゜で加熱
還流させそして−20℃に冷却した。乾燥塩化水素気体を
約１時間溶液に吹き込みそして混合物を１時間常温で攪
拌した。メタノール（50ｍ）を溶液に加えそして混合
物を１時間加熱還流させ次に加熱溶液に木炭（4.5ｇ）
を加えた。木炭を10分後濾別しそして溶媒を真空下除去
して粗生成物（21.4ｇ）を得た。固体をイソプロピルア
ルコール（140ｍ）に溶解しそして溶液を濾過した。
透明な濾液を０℃に冷却しそして実施例１で得られた結
晶を持つ結晶種を入れて生成物を結晶化させた。０℃で
数時間後白色の固体を濾別しそして生成物を水（30ｍ
）中でスラリー化し濾別しそして水洗しさらに乾燥し
て半水化物として塩酸塩（15.8ｇ，74.1％）を得た。1 H-n.m.r.(270MHz,DMSO-d6) 実施例５ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩 52ｍの乾燥二塩化メチレンの代りに100ｍのナトリ
ウムで乾燥したトルエンを用いて実施例４に記載した反
応を繰返した。（−）−トランス−４−（４′−フルオ
ロフエニル）−３−（３′，４′−メチレンジオキシフ
エノキシメチル）−Ｎ−メチル−ピペリジン（20ｇ）を
77.4％の収率で半水化物として16.5ｇの塩酸塩に転換し
た。1 H-n.m.rスペクトルは実施例４の生成物のそれと同一で
あった。
実施例６ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）ピペリジン塩酸塩 （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）−Ｎ−メチルピペリジン（10ｇ）及びＮ，Ｎ，
Ｎ′，Ｎ′−テトラメチル−1,8−ナフタレンジアミン
（0.3ｇ）を40ｍの乾燥1,2−ジクロロエタン（ＥＤ
Ｃ）に溶解しそして溶液を−３゜に冷却した。５ｍの
乾燥ＥＤＣのα−クロロエチルクロロホルメート（3.22
ｍ）を15分かけて冷溶液に加えた。混合物を常温で20
時間攪拌し次に２時間加熱還流した。メタノール（15ｍ
）を溶液に加えそして混合物をさらに２時間還流し
た。混合物を20ｍの１Ｎ塩酸により洗いそして相を放
置して分離させた。有機層を蒸発乾燥させ残渣をイソプ
ロピルアルコール（60ｍ）に溶解した。加熱溶液を木
炭（２ｇ）及びアルミナ（1.5ｇ）により処理し５分間
攪拌し、保温濾過した。透明にした溶液に実施例１で得
た結晶を持つ結晶種を入れて18時間の間０℃に冷却し
た。白色の結晶性固体を濾別しそして湿った生成物を水
（20ｍ）にスラリー化した。固体を濾別し、水洗し、
そして乾燥して半水化物として塩酸塩（7.9ｇ，74.1
％）を得た。1 H-n.m.rスペクトルは実施例４の生成物それと同一であ
った。
実施例７ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）−ピペリジン塩酸塩 （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）−Ｎ−メチルピペリジン（10ｇ）を45ｍのナトリ
ウムで乾燥させたトルエンに溶解させそして溶液を５℃
に冷却した。５ｍの乾燥トルエン中のα−クロロエチ
ルクロロホルメート（3.22ｍ）を15分かけて冷却溶液
に加えた。混合物を18時間攪拌しそしてメタノール（15
ｍ）を混合物へ加えた、溶液を常温で12時間攪拌し
た。溶媒を次に真空下蒸留除去しそして残渣を加熱イソ
プロピルアルコール（60ｍ）に溶解した。加熱溶液を
木炭（２ｇ）及びアルミナ（1.5ｇ）により処理し５分
間攪拌し濾過し実施例１で得られた結晶を持つ結晶種を
入れて18時間の間０℃に冷却した。白色の結晶性固体を
濾別し少量のイソプロピルアルコールにより洗いそして
固体を水（20ｍ）によりスラリー化した。固体を濾別
し水洗しそして乾燥して半水化物として塩酸塩（9.8
ｇ，92％）を得た。1H-n.m.rスペクトルは実施例４の生
成物のそれと同一であった。
実施例８ （−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）−
３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）−ピペリジン塩酸塩（パロキセチン塩酸塩） 粗（−）−トランス−４−（４′−フルオロフエニル）
−３−（３′，４′−メチレンジオキシフエノキシメチ
ル）−ピペリジン（0.341kg）をジエチルエーテル（3.5
）に溶解しそして約３時間酸化アルミニウム（約0.3k
g）とともに攪拌した。木炭（15ｇ）及び濾過助剤（セ
ライト、15ｇ）を加えそして混合物を酸化アルミニウム
の層を通して濾過し濾過した固体をさらにエーテルによ
り洗った。合わせたエーテル溶液へ酢酸（66ｍ）及び
エーテルの混合物を加えると（−）−トランス−４−
（４′−フルオロフエニル）−３−（３′，４′−メチ
レンジオキシフエノキシメチル）−ピペリジンの酢酸塩
を結晶化させ、そして濾別しエーテルにより洗いそして
乾燥した。
酢酸塩をイソプロパノール（2.4）に溶解しそして濃
塩酸（75ｍ）及びそれより多いイソプロパノールの混
合物により処理した。約16時間の間約０℃で放置した後
イソプロパノールを含む塩酸塩の結晶（針状）を濾別し
そして乾燥させた。その塩を約20分間蒸留水（0.5）
中で攪拌し濾別しそして乾燥させ（−）−トランス−４
−（４′−フルオロフエニル）−３−（３′，４′−メ
チレンジオキシフエノキシメチル）−ピペリジンの塩酸
塩無水物（小板状、融点118℃）を得た。ＩＲ（ヌジョ
ール・ムル）ν890,1200,1490,3400,3640cm-1。
無水物のサンプルを約２分間の間約750MNm-2そして約37
5MNm-2で圧縮した。前者は半水化物へ45％転換し後者は
未変化のままであった。
数日間貯蔵後サンプルを再び調べると前者のサンプルは
半水化物への完全な転換を行い一方後者のサンプルは約
50％の転換をしたことが分かった。
さらに１週間後後者のサンプルの転換は殆んど完全であ
った。
【図面の簡単な説明】
第１図はパロキセチン塩酸塩半水化物のＸ線粉末回折図
であり、第２図はそのヌジョール赤外線スペクトルであ
り、第３図はそのＤＳＣプロフィルである。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 マリアン・レデイロー・ウッドカツマー イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，ザピナクルズ，コー ルドハーバーロード，ビーチャムファーマ シューチカルズ（番地なし) (72)発明者 アラン・デビッド・カーズンズ イギリス国，ウエストサセックス州ビーエ ヌ14・８キューエイチ，ワーシング，クラ レンドンロード，ビーチャムファーマシュ ーチカルズ（番地なし) (72)発明者 イアン・ロバート・リンチ イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エック スキュー，エプソン，ユートリーボトムロ ード，グレートバー，ビーチャムファーマ シューチカルズ（番地なし) (72)発明者 ジェン・エドワード・リチャードソン イギリス国，エセックス州シーエム19・５ エイディ，ハーロー，ザピナクルズ，コー ルドハーバーロード，ビーチャムファーマ シューチカルズ（番地なし) (72)発明者 フィリップ・クリストファー・バックスト ン イギリス国，サリ州ケイテイ18・５エック スキュー，エプソン，ユートリーボトムロ ード，グレートバー，ビーチャムファーマ シューチカルズ（番地なし) (56)参考文献 特開 昭61−148121（ＪＰ，Ａ)

Claims (7)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】結晶性パロキセチン塩酸塩半水化物。
  2. 【請求項２】実質的に純粋な形の特許請求の範囲第(1)
    項記載の結晶性パロキセチン塩酸塩半水化物。
  3. 【請求項３】添付図面の参照によって実質的に記載され
    た特許請求の範囲第(1)項又は第(2)項記載の結晶性パロ
    キセチン塩酸塩半水化物。
  4. 【請求項４】結晶性パロキセチン塩酸塩半水化物及び製
    薬上許容しうる担体よりなる非吸湿性医薬組成物。
  5. 【請求項５】パロキセチン塩酸塩の溶液を形成させそし
    て溶液から結晶形を沈でんさせることを特徴とする結晶
    形パロキセチン塩酸塩半水化物を製造する方法。
  6. 【請求項６】パロキセチン遊離塩基又は塩酸塩以外のそ
    の塩の溶液を塩化水素と接触させる特許請求の範囲第
    (5)項記載の方法。
  7. 【請求項７】式（IIａ） （式中Ｒ１はアルキル基である） の化合物を脱アシル化する特許請求の範囲第(5)項記載
    の方法。
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