JP2550410B2 - Ｓーメトプロロールの製法 - Google Patents
Ｓーメトプロロールの製法Info
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- C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D263/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D263/16—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
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- C07D263/20—Oxygen atoms attached in position 2
- C07D263/24—Oxygen atoms attached in position 2 with hydrocarbon radicals, substituted by oxygen atoms, attached to other ring carbon atoms
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- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
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- C07C213/06—Preparation of compounds containing amino and hydroxy, amino and etherified hydroxy or amino and esterified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton from hydroxy amines by reactions involving the etherification or esterification of hydroxy groups
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- C07C217/00—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton
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- C07C217/30—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
- C07C217/32—Compounds containing amino and etherified hydroxy groups bound to the same carbon skeleton having etherified hydroxy groups and amino groups bound to acyclic carbon atoms of the same carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated having one amino group and at least two singly-bound oxygen atoms, with at least one being part of an etherified hydroxy group, bound to the carbon skeleton, e.g. ethers of polyhydroxy amines having the oxygen atom of at least one of the etherified hydroxy groups further bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring the six-membered aromatic ring or condensed ring system containing that ring being further substituted
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Description
【発明の詳細な説明】 本発明は、高いエナンチオマー純度でＳ−メトプロロ
ールまたはその塩を製造するための新規な方法に関す
る。本発明はまた該方法に用いられる中間体の製造にも
関する。
ールまたはその塩を製造するための新規な方法に関す
る。本発明はまた該方法に用いられる中間体の製造にも
関する。
で示されるメトプロロールは、動物および人間における
心臓性β１−レセプター（cardicaβ１−receptors）に
対して強い選択的なしや断効果を有し、そしてとりわ
け、高血圧症、心臓性不整脈、狭心症および片頭痛の治
療に用いられる、良く知られた薬用化合物である。他の
β−しや断剤のように、メトプロロールにおいて、β−
しや断効果は、Ｓ−エナンチオマーのみに存し、一方、
副作用は、どちらか、または両方のエナンチオマーに起
こる可能性があることは既定の事実である。
心臓性β１−レセプター（cardicaβ１−receptors）に
対して強い選択的なしや断効果を有し、そしてとりわ
け、高血圧症、心臓性不整脈、狭心症および片頭痛の治
療に用いられる、良く知られた薬用化合物である。他の
β−しや断剤のように、メトプロロールにおいて、β−
しや断効果は、Ｓ−エナンチオマーのみに存し、一方、
副作用は、どちらか、または両方のエナンチオマーに起
こる可能性があることは既定の事実である。
Ｓ−メトプロロールおよびその製造方法は、特に、EP
−A2−O 179 031に開示されている。
−A2−O 179 031に開示されている。
本発明の目的は、非常に高いエナンチオマー純度で、
Ｓ−メトプロロールを製造する方法を得ることである。
さらなる目的は、経済的で好都合なＳ−メトプロロール
の製造とすることが可能な、このような方法を得ること
である。
Ｓ−メトプロロールを製造する方法を得ることである。
さらなる目的は、経済的で好都合なＳ−メトプロロール
の製造とすることが可能な、このような方法を得ること
である。
本発明は、式（II） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルを
製造し、次いで式（III） で示される４−〔２−メトキシエチル〕フエノールと反
応させ、そして、得られた式（IV） で示される中間体を加水分解して式（Ｉ） で示されるＳ−メトプロロールまたはその塩を高いエナ
ンチオマー純度で、製造する方法に関する。この新規な
方法は、式（II）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３
−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エ
ステルが式（Ｖ） で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−1,2−プ
ロパンジオールと、式（VI） （式中、Ｒ′は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基である） で示されるクロロギ酸エステルとを反応させて、式（VI
I） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンを生成させ、次いで、
それ自体既知の方法で、下式 （式中、Ｒ″はトリルのようなアリール基であり、Ｘは
Clのようなハロゲンである） で示される活性化スルホン酸と反応させて、式（II）の
エステルを生成させ、必要なら、結晶化させて、（Ｓ）
−エナンチオマーを富化させることにより製造されるこ
とを特徴とするものである。
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルを
製造し、次いで式（III） で示される４−〔２−メトキシエチル〕フエノールと反
応させ、そして、得られた式（IV） で示される中間体を加水分解して式（Ｉ） で示されるＳ−メトプロロールまたはその塩を高いエナ
ンチオマー純度で、製造する方法に関する。この新規な
方法は、式（II）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３
−イソプロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エ
ステルが式（Ｖ） で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−1,2−プ
ロパンジオールと、式（VI） （式中、Ｒ′は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基である） で示されるクロロギ酸エステルとを反応させて、式（VI
I） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンを生成させ、次いで、
それ自体既知の方法で、下式 （式中、Ｒ″はトリルのようなアリール基であり、Ｘは
Clのようなハロゲンである） で示される活性化スルホン酸と反応させて、式（II）の
エステルを生成させ、必要なら、結晶化させて、（Ｓ）
−エナンチオマーを富化させることにより製造されるこ
とを特徴とするものである。
本発明により、S/Rエナンチオマー比が99.0/1.0より
大きなメトプロロールが得られる。比99.0/1.0が、Ｓ−
メトプロロールの製剤としての標準比となると予想され
る。式（II）の中間体を高いエナンチオマー純度で製造
することにより所望の比が達成される。該中間体が結晶
化によりそのＳ−エナンチオマーを富化させられるとい
うことが、本発明者らによる重要な研究成果の１つであ
る。即ち、本発明の好ましい実施態様によれば、少なく
とも所望のエナンチオマー比であるＳ−メトプロロール
は、S/Rエナンチオマー比が少なくとも95/5の式（Ｖ）
の出発化合物を用いて、そして結果として得られた中間
体（II）を何度が再結晶させて、または、S/Rエナンチ
オマー比が少なくとも98/2である出発化合物（Ｖ）を用
いて（従つて、そのため中間体（II）の結晶化が通常、
１回で十分である）のどちらかにより得られる。
大きなメトプロロールが得られる。比99.0/1.0が、Ｓ−
メトプロロールの製剤としての標準比となると予想され
る。式（II）の中間体を高いエナンチオマー純度で製造
することにより所望の比が達成される。該中間体が結晶
化によりそのＳ−エナンチオマーを富化させられるとい
うことが、本発明者らによる重要な研究成果の１つであ
る。即ち、本発明の好ましい実施態様によれば、少なく
とも所望のエナンチオマー比であるＳ−メトプロロール
は、S/Rエナンチオマー比が少なくとも95/5の式（Ｖ）
の出発化合物を用いて、そして結果として得られた中間
体（II）を何度が再結晶させて、または、S/Rエナンチ
オマー比が少なくとも98/2である出発化合物（Ｖ）を用
いて（従つて、そのため中間体（II）の結晶化が通常、
１回で十分である）のどちらかにより得られる。
その上、本発明者らは、式（VII）の化合物の合成工
程は、実質的なラセミ化を生じることなく進行すること
を見い出した。
程は、実質的なラセミ化を生じることなく進行すること
を見い出した。
式（Ｖ）の出発物質は、例えば式（VIII） で示される（Ｒ）−３−クロロ−1,2−プロパンジオー
ル（この化合物はAgric.Biol.Chem.46,1153（1982年）
に記載されている）を、イソプロピルアルコール中、炭
酸カリウムの存在下、イソプロピルアミンと反応させる
ような、幾つかの方法により得られる。（もちろん、Ｒ
−型の化合物（VIII）およびＳ−型の化合物（Ｖ）は、
その命名は異なるけれども、不斉炭素原子に関して同じ
配置を有することは理解されよう。）この合成は実質的
にそのエナンチオマー比を変えることなく進行する。従
つて、本発明の方法は式（Ｖ）の化合物に要求されるも
のと同じエナンチオマー比である（VIII）の化合物を用
いて適当に開始することができる。次いで、通常は式
（Ｖ）の化合物を単離する必要はないであろう。
ル（この化合物はAgric.Biol.Chem.46,1153（1982年）
に記載されている）を、イソプロピルアルコール中、炭
酸カリウムの存在下、イソプロピルアミンと反応させる
ような、幾つかの方法により得られる。（もちろん、Ｒ
−型の化合物（VIII）およびＳ−型の化合物（Ｖ）は、
その命名は異なるけれども、不斉炭素原子に関して同じ
配置を有することは理解されよう。）この合成は実質的
にそのエナンチオマー比を変えることなく進行する。従
つて、本発明の方法は式（Ｖ）の化合物に要求されるも
のと同じエナンチオマー比である（VIII）の化合物を用
いて適当に開始することができる。次いで、通常は式
（Ｖ）の化合物を単離する必要はないであろう。
本発明の方法は、下記の条件下で好適に行なわれう
る。
る。
本発明の別の態様は、式（II）の中間体を製造する方
法であり、この方法は、上述のように、反応工程（Ｖ）
→（VII）→（II）から成る。
法であり、この方法は、上述のように、反応工程（Ｖ）
→（VII）→（II）から成る。
Ｓ−メトプロロールおよびその塩、特にソルビン酸塩
の製剤は、メトプロロールラセミ混合物に関して知られ
ているように、特に、EP−Al−O 220 143から知られて
いるようにして得られる。もちろん、メトプロロールラ
セミ混合物と比較して、活性化合物の半分量だけが投与
単位に関して必要とされるものであることは理解されよ
う。
の製剤は、メトプロロールラセミ混合物に関して知られ
ているように、特に、EP−Al−O 220 143から知られて
いるようにして得られる。もちろん、メトプロロールラ
セミ混合物と比較して、活性化合物の半分量だけが投与
単位に関して必要とされるものであることは理解されよ
う。
Ｓ−メトプロロールの薬学的に許容される酸付加塩は
当業者にとつて明らかなものであり、そして限定されな
いがメトプロロールラセミ混合物に関して知られている
もの、特にソルビン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩が
包含される。
当業者にとつて明らかなものであり、そして限定されな
いがメトプロロールラセミ混合物に関して知られている
もの、特にソルビン酸塩、コハク酸塩および酒石酸塩が
包含される。
本発明をさらに、以下の実施例により詳細に説明す
る。
る。
実施例 １ 工程1. （Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−1,2−プロ
パンジオール（化合物１） 炭酸カリウム（5.60Kg,40.5モル）、水（1.10Kg,61.1
モル）およびイソプロパノール（23）の混合物を室温
で２時間半、攪拌した。炭酸カリウムセスキ水和物の生
成を、TGAを用いてチエツクした。次いで、（Ｒ）−３
−クロロ−1,2−プロパンジオール（4.50Kg,40.7モル）
を加え、混合物を10℃まで冷却した。イソプロピルアミ
ン（16.8Kg,284モル）を30分間で加えた。添加完了後、
混合物を40℃まで加熱し、14時間攪拌し、その後温度を
45℃まで上げ、さらに６時間攪拌して、反応を終了し
た。
パンジオール（化合物１） 炭酸カリウム（5.60Kg,40.5モル）、水（1.10Kg,61.1
モル）およびイソプロパノール（23）の混合物を室温
で２時間半、攪拌した。炭酸カリウムセスキ水和物の生
成を、TGAを用いてチエツクした。次いで、（Ｒ）−３
−クロロ−1,2−プロパンジオール（4.50Kg,40.7モル）
を加え、混合物を10℃まで冷却した。イソプロピルアミ
ン（16.8Kg,284モル）を30分間で加えた。添加完了後、
混合物を40℃まで加熱し、14時間攪拌し、その後温度を
45℃まで上げ、さらに６時間攪拌して、反応を終了し
た。
混合物をろ過し、固形物をイソプロパノール（25）
を用いて洗浄し、そしてろ液を真空下、蒸発させた。そ
の結果、得られた油状物に、イソプロパノール（30）
を加え、その溶液を真空下、蒸発させて（Ｓ）−３−イ
ソプロピルアミノ−1,2−プロパンジオールを油状物と
して得た。生成物をさらに精製することなしに、次の工
程に直接用いた。
を用いて洗浄し、そしてろ液を真空下、蒸発させた。そ
の結果、得られた油状物に、イソプロパノール（30）
を加え、その溶液を真空下、蒸発させて（Ｓ）−３−イ
ソプロピルアミノ−1,2−プロパンジオールを油状物と
して得た。生成物をさらに精製することなしに、次の工
程に直接用いた。
純度/GC:94％ 水含有量:1.3％（w/w）（Kar/Fischer） 工程2. （Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロ
ピル−オキサゾリジン−２−オン（化合物２） 炭酸カリウム（6.10Kg,44.1モル）、水（1.03Kg,57.2
モル）およびイソプロパノール（15）を油状の（Ｓ）
−３−イソプロピルアミノ−1,2−プロパンジオールに
加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウム
セスキ水和物の生成をTGAを用いてチエツクした。
ピル−オキサゾリジン−２−オン（化合物２） 炭酸カリウム（6.10Kg,44.1モル）、水（1.03Kg,57.2
モル）およびイソプロパノール（15）を油状の（Ｓ）
−３−イソプロピルアミノ−1,2−プロパンジオールに
加えた。混合物を室温で３時間攪拌した。炭酸カリウム
セスキ水和物の生成をTGAを用いてチエツクした。
クロロギ酸エチル（3.94Kg,36.3モル）を、冷却さ
れ、−５℃の温度に保たれた混合物に、１時間で加え
た。添加終了後、混合物を、さらに２時間、−５℃で攪
拌した。次いで混合物を加熱還流し（83℃）、18時間攪
拌し、そしてろ過した。固形物をイソプロパノール（15
）で洗浄し、そしてろ液を真空下蒸発させて黄色の油
状物を得た。トルエン（20）を加え、その結果得られ
た溶液を真空下、蒸発させた。これを１度繰り返して、
１％未満のイソプロパノールを含む半晶質の油状物とし
て、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル
−オキサゾリジン−２−オンを得た。生成物は、さらに
精製することなく次の工程に直接用いた。
れ、−５℃の温度に保たれた混合物に、１時間で加え
た。添加終了後、混合物を、さらに２時間、−５℃で攪
拌した。次いで混合物を加熱還流し（83℃）、18時間攪
拌し、そしてろ過した。固形物をイソプロパノール（15
）で洗浄し、そしてろ液を真空下蒸発させて黄色の油
状物を得た。トルエン（20）を加え、その結果得られ
た溶液を真空下、蒸発させた。これを１度繰り返して、
１％未満のイソプロパノールを含む半晶質の油状物とし
て、（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプロピル
−オキサゾリジン−２−オンを得た。生成物は、さらに
精製することなく次の工程に直接用いた。
純度/GC:94％ 工程3. （Ｓ）−３−イソプロピル−５−ｐ−トルエン
スルホニルオキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
（化合物３） ０℃で、塩化メチレン（25）中の、（２）およびト
リエチルアミン（4.70Kg,46.4モル）の攪拌溶液に、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド（7.65Kg,40.1モル）
を30分間で加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、次い
で、水（８）を加えることにより冷却した。水相を分
離し、有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（４,5
％）、次いで、塩酸（6M,0.9）を用いてpH4に調整し
た水（４）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（0.
65Kg）を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて油状
物を得た。イソプロパノール（10）を加えてスラリー
とし、それをもう１度真空下、蒸発させた。
スルホニルオキシメチル−オキサゾリジン−２−オン
（化合物３） ０℃で、塩化メチレン（25）中の、（２）およびト
リエチルアミン（4.70Kg,46.4モル）の攪拌溶液に、ｐ
−トルエンスルホニルクロライド（7.65Kg,40.1モル）
を30分間で加えた。混合物を室温で20時間攪拌し、次い
で、水（８）を加えることにより冷却した。水相を分
離し、有機相を、炭酸水素ナトリウム水溶液（４,5
％）、次いで、塩酸（6M,0.9）を用いてpH4に調整し
た水（４）で洗浄した。有機相を硫酸ナトリウム（0.
65Kg）を用いて乾燥し、ろ過し、そして蒸発させて油状
物を得た。イソプロパノール（10）を加えてスラリー
とし、それをもう１度真空下、蒸発させた。
イソプロパノール（36）を加え、そのスラリーを40
℃まで加熱した。その結果得られた溶液をゆつくりと冷
却せしめて−５℃とした。結晶をろ去し、冷イソプロパ
ノール（10）で洗浄して、13.84Kg（湿潤重量）の
（Ｓ）−３−イソプロピル−５−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを得た。こ
れは、乾燥重量で7.90Kgに相当する。（（１）から62
％） 融点 75℃ 純度/GC:93〜96％ 純度/TLC:副次的不純物（one minor impurity） 旋光度：▲〔α〕20.3 Ｄ▼＝＋53.7゜（Ｃ＝0.90,CHC
l3） 工程4. （Ｓ）−メトプロロール塩基または（Ｓ）−１
−イソプロピルアミノ−３−〔ｐ−（２−メトキシエチ
ル）フエノキシ〕−２−プロパノール（化合物４） 炭酸カリウム（4.70Kg,34.0モル）、水（0.9Kg,50.0
モル）およびイソプロパノール（66）を室温で２時間
攪拌した。イソプロパノール（3.5）中の２−メトキ
シエチルフエノール（5.17Kg,34.0モル）、次いで
（３）（13.84Kg（湿潤重量、25.2モル）を加えた。混
合物を加熱還流し（83℃）、そして18時間攪拌した。GC
およびTLCが完全な変換を示唆して、（Ｓ）−３−イソ
プロピル−５−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノ
キシ−メチル〕−オキサゾリジン−２−オンを得た。還
流混合物に、水（9.1Kg）中の水酸化カリウム（7.30Kg,
130モル）を加えた。混合物を還流しながら、さらに20
時間攪拌し、ろ過し、そしてろ液を真空下、蒸発させ
た。トルエン（15）を加え、溶液を真空下、蒸発させ
て油状物を得た。トルエン（30）および水（８）を
油状物に加え、２相系を１時間攪拌した。水相を分離し
た。有機相に、水（30）および硫酸（6M,1.75）を
加えてpH5とした。有機相を分離し、トルエン（30）
を水相に加えた。水酸化ナトリウム（45％,1.40）を
加えてpHを12より大きくし、水相を分離した。有機相を
水（５）で洗浄し、真空下蒸発させて油状物を得た。
アセトン（20）を加え、溶液を真空下蒸発させた。こ
れを２回繰り返し、最終的に油状物を20のアセトンで
希釈し、溶液1Kgあたり0.53モルのメトプロロール塩基
を含む溶液36.35Kgを得た。（（３）から76％） 純度/GC:90％ 工程5. （Ｓ）−メトプロロールソルベートまたは
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−〔ｐ−（２−メ
トキシエチル）−フエノキシ〕−２−プロパノールソル
ベート（化合物５） メトプロロール塩基（19.3モル）の攪拌されたアセト
ン溶液に、アセトン（30）およびソルビン酸（2.12K
g,18.9モル）を室温で加えた。混合物を加熱還流し、熱
溶液をろ過した。ろ液をゆつくりと０℃まで冷却せしめ
た。結晶を遠心分離して除去して、冷アセトン（10）
で洗浄し、室温で３日間、真空下で乾燥して、5.95Kgの
結晶性（Ｓ）−メトプロロールを得た。（（４）から81
％） 融点:113℃ 純度/GC:100.0％ 純度/HPLC:100.0％ R/S（HPLC）:0.1/99.9 母液を濃縮することにより、さらに、560gの（Ｓ）−
メトプロロールソルベートが得られた。（（４）から７
％） 純度/HPLC:99.9％ R/S（HPLC）:0.0/100.0 （４）からの総収率は、88％であつた。
℃まで加熱した。その結果得られた溶液をゆつくりと冷
却せしめて−５℃とした。結晶をろ去し、冷イソプロパ
ノール（10）で洗浄して、13.84Kg（湿潤重量）の
（Ｓ）−３−イソプロピル−５−ｐ−トルエンスルホニ
ルオキシメチル−オキサゾリジン−２−オンを得た。こ
れは、乾燥重量で7.90Kgに相当する。（（１）から62
％） 融点 75℃ 純度/GC:93〜96％ 純度/TLC:副次的不純物（one minor impurity） 旋光度：▲〔α〕20.3 Ｄ▼＝＋53.7゜（Ｃ＝0.90,CHC
l3） 工程4. （Ｓ）−メトプロロール塩基または（Ｓ）−１
−イソプロピルアミノ−３−〔ｐ−（２−メトキシエチ
ル）フエノキシ〕−２−プロパノール（化合物４） 炭酸カリウム（4.70Kg,34.0モル）、水（0.9Kg,50.0
モル）およびイソプロパノール（66）を室温で２時間
攪拌した。イソプロパノール（3.5）中の２−メトキ
シエチルフエノール（5.17Kg,34.0モル）、次いで
（３）（13.84Kg（湿潤重量、25.2モル）を加えた。混
合物を加熱還流し（83℃）、そして18時間攪拌した。GC
およびTLCが完全な変換を示唆して、（Ｓ）−３−イソ
プロピル−５−〔４−（２−メトキシエチル）−フエノ
キシ−メチル〕−オキサゾリジン−２−オンを得た。還
流混合物に、水（9.1Kg）中の水酸化カリウム（7.30Kg,
130モル）を加えた。混合物を還流しながら、さらに20
時間攪拌し、ろ過し、そしてろ液を真空下、蒸発させ
た。トルエン（15）を加え、溶液を真空下、蒸発させ
て油状物を得た。トルエン（30）および水（８）を
油状物に加え、２相系を１時間攪拌した。水相を分離し
た。有機相に、水（30）および硫酸（6M,1.75）を
加えてpH5とした。有機相を分離し、トルエン（30）
を水相に加えた。水酸化ナトリウム（45％,1.40）を
加えてpHを12より大きくし、水相を分離した。有機相を
水（５）で洗浄し、真空下蒸発させて油状物を得た。
アセトン（20）を加え、溶液を真空下蒸発させた。こ
れを２回繰り返し、最終的に油状物を20のアセトンで
希釈し、溶液1Kgあたり0.53モルのメトプロロール塩基
を含む溶液36.35Kgを得た。（（３）から76％） 純度/GC:90％ 工程5. （Ｓ）−メトプロロールソルベートまたは
（Ｓ）−１−イソプロピルアミノ−３−〔ｐ−（２−メ
トキシエチル）−フエノキシ〕−２−プロパノールソル
ベート（化合物５） メトプロロール塩基（19.3モル）の攪拌されたアセト
ン溶液に、アセトン（30）およびソルビン酸（2.12K
g,18.9モル）を室温で加えた。混合物を加熱還流し、熱
溶液をろ過した。ろ液をゆつくりと０℃まで冷却せしめ
た。結晶を遠心分離して除去して、冷アセトン（10）
で洗浄し、室温で３日間、真空下で乾燥して、5.95Kgの
結晶性（Ｓ）−メトプロロールを得た。（（４）から81
％） 融点:113℃ 純度/GC:100.0％ 純度/HPLC:100.0％ R/S（HPLC）:0.1/99.9 母液を濃縮することにより、さらに、560gの（Ｓ）−
メトプロロールソルベートが得られた。（（４）から７
％） 純度/HPLC:99.9％ R/S（HPLC）:0.0/100.0 （４）からの総収率は、88％であつた。
実施例 ２ 異なるR/Sエナンチオマー比の化合物１を用いて、実
験室スケールで実施例１を繰り返した。
験室スケールで実施例１を繰り返した。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ベンクト・ベルテイル・サムエルソン スウエーデン国エス‐439 00オンサラ. ヴエー・エツバゴールツヴエイエン15
Claims (7)
- 【請求項１】式（II） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルを
製造し、次いで式（III） で示される４−〔２−メトキシエチル〕フェノールと反
応させ、そして、得られた式（IV） で示される中間体を加水分解して、式（Ｉ） で示されるＳ−メトプロロールまたはその塩を高いエナ
ンチオマー純度で製造する方法において、 式（II）の（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステル
は、式（Ｖ） で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−1,2−プ
ロパンジオールと式（VI） （式中、Ｒ′は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基である） で示されるクロロギ酸エステルとを反応させて、式（VI
I） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンを生成させ、次いで、
それ自体既知の方法で、下式 （式中、Ｒ″はトリルであり、ＸはClである） で示される活性化スルホン酸と反応させて式（II）のエ
ステルを生成させることにより製造されるものであるこ
とを特徴とする該製法。 - 【請求項２】請求項１の製法において、生成した式（I
I）のエステルを結晶化によって（Ｓ）−エナンチオマ
ーを富化させることを特徴とする方法。 - 【請求項３】S/Rエナンチオマー比が少なくとも95/5で
ある式（Ｖ）の化合物を用い、そして式（II）の化合物
を再結晶して、S/Rエナンチオマー比が少なくとも99.0/
1.0であるＳ−メトプロロールまたはその塩を得ること
を特徴とする、請求項２記載の方法。 - 【請求項４】S/Rエナンチオマー比が少なくとも98/2で
ある式（Ｖ）の化合物を用いて、S/Rエナンチオマー比
が少なくとも99.0/1.0であるＳ−メトプロロールまたは
その塩を得ることを特徴とする、請求項２記載の方法。 - 【請求項５】式（Ｖ）の化合物をソルビン酸塩として単
離することを特徴とする、請求項１ないし４項のいずれ
かの項に記載の方法。 - 【請求項６】式（Ｖ） で示される（Ｓ）−３−イソプロピルアミノ−1,2−プ
ロパンジオールと、式（VI） （式中、Ｒ′は１〜３個の炭素原子を有するアルキル基
またはフェニル基である） で示されるクロロギ酸エステルとを反応させて、式（VI
I） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンを生成させ、次いで、
それ自体既知の方法で、下式 （式中、Ｒ″はトリルであり、ＸはClである） で示される活性化スルホン酸と反応させて、式（II）の
エステルを生成させることを特徴とする、式（II） で示される（Ｓ）−５−ヒドロキシメチル−３−イソプ
ロピルオキサゾリジン−２−オンスルホン酸エステルま
たはその塩を高いエナンチオマー純度で製造する方法。 - 【請求項７】請求項６の製法において、生成した式（I
I）のエステルを結晶化によって（Ｓ）−エナンチオマ
ーを富化させることを特徴とする方法。
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