JPH11505223A - 光学的に純粋なベンゾフランカルボキシル酸誘導体を調製するための方法およびエフアロキサン調製のためのその用途 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】 一般式（ＩＩ）

Description

【発明の詳細な説明】 光学的に純粋なベンゾフランカルボキシル酸誘導体を調製するための 方法およびエフアロキサン調製のためのその用途 本発明は、光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボ キシル酸誘導体を調製するための方法に関し、得られた上記誘導体に関し、およ び対応する光学的に純粋な２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフ リル）］−２−イミダゾリン誘導体、特にエフアロキサン（elaroxan）を調製す るためのその用途に関する。 ２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−２−イミダゾ リン誘導体、特にエフアロキサンは、α2 −アドレナリン作用性受容体に拮抗す る誘導体であり、うつ病または偏頭痛の治療の場合について欧州特許出願第０， ０７１，３６８号（ＲｅｃｋｉｔｔおよびＣｏｌｍａｎ）中に記載されている。 またこれらはパーキンソン病の治療、およびアルツハインマー病等の神経変性疾 患の治療の場合についてＷＯ特許出願第９５／００１４５号および同第９５／０ １７９１号（Ｐｉｅｒｒｅ Ｆａｂｒｅ Ｍｅｄｉｃａｍｅｎｔ）中に記載され ている。 これらのエナンチオマーは、カリウム−チヤンネル遮断剤として特に 糖尿病治療の場合の（−）−エフアロキサンについてＷＯ特許出願第９２／０５ １７１号中に記載されている。これらは合成の最終段階で、ジベンゾイル酒石酸 を用いたラセミ分割により得られる。 本発明は、対応する光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ ンカルボキシル酸誘導体から出発する、一般式Ｉ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし はヒドロキシル基を示す］ にて表される、光学的に純粋な２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベン ゾフリル）］−２−イミダゾリン誘導体の立体特異的合成のための新規方法に関 し、さらにこの方法の手段により得られた光学的に純粋な上記誘導体に関する。 一般式Ｉで表される誘導体の合成については特許出願ＥＰ−Ａ−０，０７１， ３６８号中に一層具体的な記載があり、この合成は、対応する２−エチル−２， ３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸誘導体を一般式ＩＩＩ ［式中、Ｒは上記に定義した通りである］ で表されるアミドへと変換し、次いで脱水して一般式ＩＶ にて表される対応のシアノ誘導体へと変換し、この化合物は次いでエチレンジア ミンを用いた通常の手法を使用して一般式Ｉで表される誘導体へと転換すること からなる。 本発明による特定の合成方法では、対応する光学的に純粋な２−エチル−２， ３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸誘導体を出発用酸として用いて、この 一般的図式を繰り返す。 かくして本発明はまず、一般式ＩＩ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される出発用の酸を調製するための方法に関するものであり、この方法で はそのラセミ混合物を適切で光学的に純粋なエナンチオマーの２−フエニルグリ シノールを使用して適当な溶剤中で選択的に結晶化させて分割し、次いで結晶化 した光学的に純粋で一般式ＩＩにて表される酸を回収する。 ”適切で光学的に純粋なエナンチオマーの２−フエニルグリシノール”なる用 語は、一方が他方よりも一層安定で、かつ結晶化するジアステレオイソマー塩の 良好な分離を可能にするような、上記酸のエナンチオマーを指すものと理解され る。かくして、Ｒ配置の一般式ＩＩの酸はＳ−（＋）−２−フエニルグリシノー ルを用いた選択的結晶化により得られ、逆にＳ配置の酸はＲ−（−）−２−フエ ニルグリシノールを用いて得られる。 ”適当な溶剤”なる用語は、一方のエナンチオマー塩の選択的結晶化を支援す ると同時に他方を溶液中に保持しておくことのできるような、任意の溶剤を指す ものと理解される。このものはアセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンおよ びこれらの混合物から都合よく選択される。 一般式ＩＩのラセミ酸の調製はジャーナル・オブ・ヘテロサイクリック・ケミ ストリー［ｔｈｅ Ｊｏｕｒｎａｌ ｏｆ Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅ ｍｉｓｔｒｙ］（１９８７，２４，４９５）中に記載がある。 ジエステレオイソマー塩の形成による選択的結晶化の原理は公知原理である。 しかしながら、高い光学的純度すなわち９５％またはそれより大きい光学的純度 の達成が包含される場合の実施は特に難しく冒険を伴う。 一般式ＩＩで表される酸の場合のような酸のエナンチオマーの分離のための一 つの方法について記載があるが、この方法にはジアステレオイソマー塩の選択的 結晶化は包含されておらずに光学的に活性なメントールを用いたエステル化が包 含され（Ｃｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．，１９８８，３６，９０２）、単離 されたジアステレオイソマーエステルの加水分解という追加の工程が必要になる 。 一般式ＩＩの酸を用いたジアステレオイソマー塩の形成には、例えばα−メチ ルベンジルアミン等の、または光学的に活性なフエニルアラニノールもしくはプ ロリノールのようなアミノアルコール等の各種キラルアミンが使用できる。 しかしながら、これら３種のアルコールのエナンチオマーを用いた２−エチル −２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸の分割試験では好結果を生まず 、光学的に純粋な２−フエニルグリシノールのみが、選択的結晶化によるジアス テレオイソマー塩の際立った分離を可能にした。 Ｓ−（＋）−２−フエニルグリシノールは、Ｓ−（＋）−フエニルグリシンの 還元により容易に得られ（Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔ．，１９９２，３ ３ ，５５１７）、これを一般式ＩＩの酸から構造的にかけ離れたある種のラセミ 酸の分離の場合に使用することが特に日本特許出願第５８０２９７１９号、同 第５３０１８５２９号および同第０３０９５１３８号中に記載されている。 酢酸エチルまたはアセトンから結晶化させるこれらの試験結果を表Ｉに示すが 、結晶化した塩類の純度はＨＰＬＣ［カラム：キラル×（２５０×４ｍｍ）β− シクロデキストリン；溶離剤：１％ＴＥＡＡ緩衝液、ｐＨ ４．１、１５％メタ ノール含有］により立証される。 本発明は、上記方法により得ることができる一般式ＩＩで表される光学的に純 粋な誘導体にも関し、特にエナンチオマー純度が９５％またはそれより大きい、 更には９６．５％より大きい誘導体にも関する。 この光学的に純粋な酸から出発すると、一般式Ｉで表される対応の誘導体が調 製されるが、その生成物の絶対配置は保存される。 このラセミ酸から出発して一般式Ｉの誘導体を調製する場合の反応図式を、Ｒ −（＋）−エフアロキサンの調製の場合すなわちＲが水素原子を示す場合につい て後記に示す。 式中ＩＩ［式中Ｒ＝Ｈ］で表される酸のラセミ混合物を、化学量論的量のＳ− （＋）−フエニルグリシノールの存在下でアセトン、酢酸エチルまたはメチルエ チルケトン中に入れる。結晶化後、（＋）−２−エチル−２，３−ジヒドロベン ゾフランカルボキシル酸（Ａ＋）およびＳ−（＋）−フエニルグリシノール（Ｂ ＋）のジアステレオイソマー塩が単離する。（−）−２−エチル−２，３−ジヒ ドロベンゾフランカルボキシル酸とＳ−（＋）−フエニルグリシノールとの間で 形成する他方のジアステレオイソマー塩は溶液中に残留する。この種（Ａ＋）（ Ｂ＋）のＮＭＲスペクトルは単一化合物を示す。 塩化水素酸の存在下で遊離酸形態にむかって進行させるとエナンチオマー的に 純粋な（＋）−２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸が得 られる。この酸はＳＯＣｌ₂／ＭｅＯＨで処理するとエステルに転換し、得られ たメチルエステルは次いで水性アンモニアで処理するとアミドが形成され、これ はトルエン中Ｐ₂Ｏ₅で脱水すると対応するニトリルを与える。この合成の最終段 階は、触媒量のナトリウムメトキシドとの反応による上記ニトリルからのイミデ ートの調製からなり、これは次いで所望のイミダゾリンを取得するためにイソプ ロパノールおよび塩化水素酸の溶液中でエチレンジアミンで処理する。 ２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラン−２−カルボキシル酸の右旋性異 性体の調製の場合の全体収率はそのラセミ混合物から出発して５０％であり、（ ＋）−２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフリル］−２−イミダ ゾリンの塩酸塩の形態の調製の場合は５０％である。 本発明の方法の他の特徴は、Ｒ−（＋）−エフアロキサンの選択的調製の場合 の次の実施例を参照することにより明瞭になるはずである。実施例 １ ： （＋）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカ ルボキシル酸 ラセミの２−エチル−２，３−ジヒドロ−２−ベンゾフランカルボキシル酸（ ６ｇ；３１．２ｍｍｏｌ）を酢酸エチル５０ｍｌ中に溶解し、酢酸エチル１００ ｍｌ中のＳ−（＋）−２−フエニルグリシノール（４．２９ｇ；３１．２ｍｍｏ ｌ）の溶液と混合する。この結晶を濾別し、メチルエチルケトンから２回再結 晶するとエナンチオマー純度９６．６％を与える；［α］D ＝＋５５．９ °（ Ｃ＝０．３；ＭｅＯＨ）。ＣＨ₂Ｃｌ₂および１Ｎ ＨＣｌ中で抽出すると遊離の 酸の結晶１．５２ｇ（５０％）を与え、これは実施例２の工程２で使用される。 Ｒ−（−）−２−フエニルグリシノールを使用する以外は同一ラセミ酸を用い て出発し、アセトンおよびメチルエチルケトンからの２回再結晶後にジアステレ オイソマーの塩が得られる。光学旋光性が［α］D ＝−５５．７０°（Ｃ＝０． ２６；ＭｅＯＨ）の結晶が得られる。実施例 ２ ： メチル＝（＋）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−２− ベンゾフランカルボキシレート 実施例１で得られたエナンチオマー的に純粋な酸を、メタノール１００ｍｌ中 でＳＯＣｌ₂０．５ｍｌで室温で一夜処理し、次いで蒸発するとメチルエステル １．５ｇを与える。実施例 ３ ： （＋）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−２− ベンゾフランカルボキシアミド（carboxamide ） 上記工程からのエステルを、室温で撹拌しながら濃水性アンモニア溶液５０ｍ ｌ中に入れる。蒸発後に粗製アミド化合物の１．３８ｇが得られ、この生成物を 次の工程で使用する。実施例 ４ ： （＋）−２−エチル−２，３−ジヒドロ−２− シアノベンゾフラン 実施例３のアミドを還流トルエン５０ｍｌ中５ｇのＰ₂Ｏ₅で１６時間処理する 。静置して諸相を分離し通常の抽出を行った後、ニトリル１．０６ｇが得られ、 この生成物は次の工程で直接使用する。実施例 ５ ： （＋）−２−［２−（２−エチル−２，３− ジヒドロベンゾフリル）］−２−イミダゾリン塩酸塩 実施例４で得られたニトリル（１ｇ）をエタノール（５０ｍｌ）中に入れ、触 媒量のナトリウムメトキシドを用いて０℃で処理し、次いで室温で６日間放置す る。反応（ＴＬＣ）の末期で、エチレンジアミン０．５８２ｍｌを反応媒体に添 加し、次いで塩化水素ガスで飽和した５Ｎ イソプロパノール溶液を加える。反 応混合物を４日間撹拌し、次いでＣＨ₂Ｃｌ₂および１Ｎ 水酸化ナトリウム溶液 で抽出し、塩基形態の化合物７０２ｍｇが得られ、イソプロパノールＨＣｌ（５ Ｎ）０．６２ｍｌを添加することにより塩酸塩がエーテル中で形成される。アセ トニトリルからの再結晶により純結晶形態の塩酸塩を与える。 融点＝２４６℃；［ａ］D ＝＋９９．３２（Ｃ＝０．２９；ＭｅＯＨ） ＩＲ（ＫＢｒ）：νｃｍ-1＝２９７７、２９０１、１６０３、１４８０、１４６ ０¹ Ｈ−ＮＭＲ（ＤＭＳＯ）：δ＝０．９０（ｔ、３Ｈ、Ｊ＝７．２Ｈz、ＣＨ₃） ；１．９５−２．２（ｍ、２Ｈ、ＣＨ₂エチル）；３．３５（ｄ、１Ｈ、Ｊ＝１ ６．７Ｈz、ＡｒＣＨ_A）；３．５７（ｄ＝１Ｈ、Ｊ＝１６．７Ｈ_Z、ＡｒＣＨ_B） ；３．８５（ｓ、４Ｈ、２ＣＨ₂イミダゾリン）；６．８６−６．９５（ｍ、２ Ｈ、Ｈ₅−Ｈ₇）；７．１３−７．２５（ｍ、２Ｈ、Ｈ₄−Ｈ₆）；９．２０（ｄ、 １Ｈ、ＮＨ）。 エナンチオマー純度： ９９．９％ 置換基Ｒ＝４−ＦおよびＲ＝５−Ｆを有するラセミ性酸ＩＩの分離試験により 、対応する光学的に純粋な右旋性酸ＩＩが生成する。これらの酸は、一般式Ｉか ら誘導されるエナンチオマー的に純粋な対応の化合物の調製用に用いられ、これ も本発明の一部を形成する： （＋）−２−［２−（２−エチル−４−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフリ ル）］−２−イミダゾリン塩酸塩； （＋）−２−［２−（２−エチル−５−フルオロ−２，３−ジヒドロベンゾフリ ル）］−２−イミダゾリン塩酸塩。

【手続補正書】特許法第１８４条の８第１項 【提出日】１９９７年６月９日 【補正内容】 請求の範囲 １． 一般式ＩＩ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される、光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカル ボキシル酸誘導体を調製するための方法であって、そのラセミ混合物を適切で光 学的に純粋な２−フエニルグリシノールのエナンチオマーを使用して適当な溶剤 中で選択的に結晶化させて分割し、その後結晶化した光学的に純粋な式ＩＩにて 表される酸を回収することを特徴とする方法。 ２． Ｒ（＋）配置の一般式ＩＩで表される酸が、Ｓ（＋）−２−フエニルグ リシノールを用いた選択的結晶化により得られることを特徴とする、請求項１記 載の方法。 ３． 上記溶剤を、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンおよびこれら の混合物から選択する、請求項１および２のいずれか１項記載の方法。 ４． 請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法により得られる、一般式Ｉ Ｉで表される光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボ キシル酸。 ５． 一般式ＩＩ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される光学的に純粋である光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロ ベンゾフランカルボキシル酸であって、エナンチオマー純度が９５％またはそれ より大きい、特に９６．５％より大きいことを特徴とする、２−エチル−２，３ −ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸。 ６． 請求項４および５のいずれかに１項記載の、光学的に純粋なＲ−（＋） −２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸。 ７． 請求項４ないし６のいずれか１項に定義された一般式ＩＩに対応する光 学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸誘導体 を変換することによる、一般式Ｉ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される光学的に純粋な２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ フリル）］−２−イミダゾリン誘導体を調製するための方法。 ８． 一般式Ｉにて表される２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベン ゾフリル）］−２−イミダゾリン誘導体と一般式ＩＩにて表される光学的に純粋 な対応の２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸とがそれぞ れＲ配置であることを特徴とする、請求項７記載の方法。 ９． Ｒが水素原子を示し、かつ一般式Ｉにより表される２−［２−（２−エ チル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−２−イミダゾリン誘導体と一般式Ｉ Ｉにて表される光学的に純粋な対応の２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ ンカルボキシル酸とがそれぞれＲ配置および右旋性（＋）であることを特徴とす る、請求項８記載の方法。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １． 一般式ＩＩ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される、光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカル ボキシル酸誘導体を調製するための方法であって、そのラセミ混合物を適切で光 学的に純粋な２−フエニルグリシノールのエナンチオマーを使用して適当な溶剤 中で選択的に結晶化させて分割し、その後結晶化した光学的に純粋な式ＩＩにて 表される酸を回収することを特徴とする方法。 ２． Ｒ（＋）配置の一般式ＩＩで表される酸が、Ｓ（＋）−２−フエニルグ リシノールを用いた選択的結晶化により得られることを特徴とする、請求項１記 載の方法。 ３． 上記溶剤を、アセトン、酢酸エチル、メチルエチルケトンおよびこれら の混合物から選択する、請求項１および２のいずれか１項記載の方法。 ４． 請求項１ないし３のいずれか１項記載の方法により得られる、一般式Ｉ Ｉで表される光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボ キシル酸。 ５． 一般式ＩＩ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される光学的に純粋である光学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロ ベンゾフランカルボキシル酸であって、エナンチオマー純度が９５％またはそれ より大きい、特に９６．５％より大きいことを特徴とする、２−エチル−２，３ −ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸。 ６． 請求項４および５のいずれかに１項記載の、光学的に純粋なＲ（＋）− ２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸。 ７． 請求項４ないし６のいずれか１項に定義された一般式ＩＩに対応する光 学的に純粋な２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸誘導体 を変換することによる、一般式Ｉ ［式中、Ｒは水素またはハロゲン原子または低級アルキル、低級アルコキシもし くはヒドロキシル基を示す］ にて表される光学的に純粋な２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾ フリル）］−２−イミダゾリン誘導体を調製するための方法。 ８． 一般式Ｉにて表される２−［２−（２−エチル−２，３−ジヒドロベン ゾフリル）］−２−イミダゾリン誘導体と一般式ＩＩにて表される光学的に純粋 な対応の２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフランカルボキシル酸とがそれぞ れＲ配置であることを特徴とする、請求項７記載の方法。 ９． Ｒが水素原子を示し、かつ一般式Ｉにより表される２−［２−（２−エ チル−２，３−ジヒドロベンゾフリル）］−２−イミダゾリン誘導体と一般式Ｉ Ｉにて表される光学的に純粋な対応の２−エチル−２，３−ジヒドロベンゾフラ ンカルボキシル酸とがそれぞれＲ配置および右旋性（＋）であることを特徴とす る、請求項８記載の方法。 １０． 請求項７ないし９の１項に記載の方法の手段により得られる、請求項 ７に定義される一般式Ｉにて表される光学的に純粋な誘導体。