JP2741992B2 - ３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法 - Google Patents

３−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法

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JP2741992B2 JP4174429A JP17442992A JP2741992B2 JP 2741992 B2 JP2741992 B2 JP 2741992B2 JP 4174429 A JP4174429 A JP 4174429A JP 17442992 A JP17442992 A JP 17442992A JP 2741992 B2 JP2741992 B2 JP 2741992B2
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Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】
【発明の属する技術分野】本発明は３−アミノクロマン
化合物の鏡像異性体の新規な合成方法に関する。さらに
詳しくは、本発明は一般式（Ｉ）：
【化６】 〔式中、Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す、Ｒ1 は水素
原子又は直鎖もしくは分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基を
表す、Ｒ2 は水素原子又は直鎖もしくは分枝（Ｃ1 −Ｃ
6 ）アルキル基を表す、ｎは１〜６の範囲内の整数であ
り、Ｒ3 はニトリル基、又は ・炭素数２〜７の直鎖もしくは分枝アシル基、 ・アルキルスルホニル基、 ・任意にアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基
によって又はハロゲン原子によって置換したアリールス
ルホニル基、 ・直鎖もしくは分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基 によって任意に置換したアミノ基を表す、又はＲ3 は下
記基：
【化７】
【化８】 （式中、・ＹとＹ′は同一もしくは異なる基であって、
水素原子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシもしく
はヒドロキシル基を表し、・ｍは１もしくは２に等しい
整数であり、・ピリジン環の窒素は環接続位置のα、
β、γもしくはδ位に存在する）のいずれかを表す〕で
示される化合物、それらの鏡像異性体、ジアステレオ異
性体、エピマー又は薬剤学的に受容される酸とのその付
加塩の合成方法に関する。
【０００２】式（Ｉ）化合物並びにそれらの薬剤学的に
受容される酸による付加塩は有用な薬理学的性質を有す
る。結合分析は、式（Ｉ）化合物が中枢系のレベルにお
いてアゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する、非常
に強力な５−ＨＴ1 Ａ受容体リガンドとして挙動するこ
とを示している。この非常に高いアフィニティはＤ2 及
びα2 受容体に比べてこれらの受容体に対する非常に高
い選択性を伴う。
【０００３】式（Ｉ）化合物はストレス、不安、うつ
病、精神分裂病、疼痛、心血管系疾患及び高血圧の治療
にそれらの用途を見い出している。これらはまた、ダイ
エタリー（ｄｉｅｔａｒｙ）挙動又は性的挙動をも改良
することができる。
【０００４】式（Ｉ）化合物は窒素含有官能基を有する
不斉炭素原子を含むので、アール．エス．カーン（Ｒ．
Ｓ．Ｃａｈｎ）、サー シー．インゴールド．（Ｓｉｒ
Ｃ． Ｉｎｇｏｌｄ）及びヴィ．プレログ（Ｖ．Ｐｒ
ｅｌｏｇ）によって導入された命名法により（Ｒ）及び
（Ｓ）と名付けられた２種類の異性体として存在する。
【化９】
【化１０】 式（Ｉ／Ｒ）化合物と式（Ｉ／Ｓ）化合物との活性は明
らかに異なる。不斉炭素原子の配置は種々なカテゴリー
の受容体に対する関連生成物のアフィニティと選択性と
を実質的に改良し、その結果その薬理学的活性とその副
作用とを実質的に改良する。例えば、式（ＩＩ）：
【化１１】 で示される化合物は、比旋光が明らかに異なる２種類の
鏡像異性体として存在する。この比旋光は鏡像異性体が
偏光を右に偏向させるか又は左に偏向させるかに依存し
て（＋）又は（−）と表される。
【０００５】通常の結合方法を用いた場合に、Ｋ０．５
として表現される式（ＩＩ）化合物の（＋）異性体のア
フィニティは、５ＨＴ1 Ａ受容体に対しては２×１０
-10 であり、Ｄ2 受容体に対しては２×１０-8であり、
これは１００のオーダーの選択性に相当する。（−）異
性体の場合には、Ｋｉは５ＨＴ1 Ａ受容体に対しては２
×１０-9であり、Ｄ2 受容体に対しては１０-8であり、
これは５のオーダーの選択性に相当する。従って、５Ｈ
Ｔ1 Ａ受容体に対する（＋）異性体のアフィニティは
（−）異性体の同アフィニティに比べて約１０倍大き
く、選択性は２０倍良好である。それ故、これらの化合
物の場合には、これらの２種類の鏡像異性体の一方を選
択的に得ることができるような合成方法を使用可能とす
ることが重要である。
【０００６】
【従来の技術】式（Ｉ）化合物のラセミ体の合成方法は
フランス特許出願第９０，０４４８１号に述べられてい
る。しかし、フランス特許出願第９０，０４４８１号は
異性体の分離を原料物質である３−アミノ−２−クロマ
ンのレベルにおいて行い、選択した鏡像異性体から合成
を続けている。今では、この分離は生成物の観点から費
用のかかる複雑な段階であり、予め分離する必要のある
原料物質から合成を行うことは、非常に費用がかかるの
で、産業的に実行不能である。原料物質の損失があるの
で、合成の各段階において財政上の損失が生じ、収量は
全体的に定量的であるとは決していえない。
【０００７】
【発明が解決しようとする課題】出願人は、合成の最終
段階である、式（Ｉ）化合物に対応する段階において初
めて鏡像異性体の分離を行うことによって、この合成を
改良する手段を今回発見した。
【０００８】
【課題を解決するための手段】このために、出願人は例
えば公知のクロマノン又はその硫黄含有類似体のよう
な、不斉炭素を含まないクロマン構造を有し、安い原価
である原料物質を用いる。本発明による方法はより詳し
くは、原料物質として用いる、ヨーロッパ特許出願第
０，２２２，９９６号に記載の一般式（ＩＩＩ）：
【化１２】 〔式中、Ｒ1 とＺは式（Ｉ）で定義したとおりである〕
で示される化合物に対して、好ましくは周囲温度及び周
囲圧力において触媒の存在下で一般式（ＩＶ）： ＮＨ2 −（ＣＨ2 ）n −Ｒ3 （ＩＶ） 〔式中、ｎとＲ3 は式（Ｉ）で定義したとおりである〕
で示される化合物による還元的アミノ化を実施して、Ｒ
2 が水素原子を表す式（Ｉ）化合物の特定の１例である
式（Ｖ）：
【化１３】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｚ及びｎは上記で定義したとおり
である〕で示される化合物を得、有機溶液を形成し、こ
れに対して光学的に活性な酸、好ましくはクエン酸、酒
石酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシ
ルグルタミン酸、ショウノスルホン酸、ショウノウ酸、
カンファン酸、マンデル酸及びキナ酸からなる群から選
択される光学的に活性な酸を加え、２種類の鏡像異性体
の一方が沈降し、他方が懸濁状態に留まることによっ
て、これらの分離を可能にする結晶化及び分離を実施す
ることによって、この化合物の（＋）及び（−）異性体
を分離した後、目的とする式（Ｉ）化合物においてＲ2
が直鎖もしくは分枝Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表す場合に
は、選択した異性体を式（ＶＩ）： Ｒ′2 −Ｘ （ＶＩ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ′2 は直鎖又は分
枝Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表す〕で示される化合物によ
って処理して、式（Ｉ）化合物の１種類の鏡像異性体を
得る方法である。
【０００９】本発明による方法の別の態様では、目的と
する式（Ｉ）化合物においてＲ2 がＣ1 −Ｃ6 アルキル
基を表す場合に、上記で定義した式（Ｖ）化合物を上記
で定義した式（ＶＩ）化合物によって処理して、式
（Ｉ）化合物をラセミ体として得て、これの（＋）異性
体と（−）異性体とを上記方法と同様な方法で、一般的
な手法として前記したものと同様に分離して式（Ｉ）化
合物を得る。
【００１０】式（Ｉ）化合物による光学的に活性な酸の
塩は新規であり、本発明の成就のために有用な中間体と
して本発明の一部をなす。
【００１１】以下の実施例は本発明を説明するが、本発
明に如何なる限定をも加えるものではない。製造例は本
発明の一部をなすわけではないが、本発明の方法の成就
のために用いられるものである。
【００１２】製造例： ５−メトキシ−３，４−ジヒド
ロ−〔２Ｈ〕−１−ベンゾピラン−３−オン ジクロロメタン５ｍｌ中のＰＣＴ出願第８８／０４６５
４号の記載に従って得られる３−カルボキシ−５−メト
キシ−２Ｈ−１−ベンゾピラン０．５ｇ（２．４ｍｍｏ
ｌ）に、トリエチルアミン０．４ｍｌを加え、次にトル
エン２ｍｌ中の溶液としてのジフェニルホスホリルアジ
ド〔（Ｃ6 Ｈ5 Ｏ）2 Ｐ（Ｏ）Ｎ3 〕０．６５ｇ（２．
４ｍｍｏｌ）を滴加する。ジクロロメタンを蒸留除去す
るために、溶液を６０℃に加熱し、無水トルエン５ｍｌ
を加える。次に、反応混合物を８０〜８５℃において攪
拌しながら１時間３０分間加熱した後に、６Ｎ塩酸溶液
４ｍｌを加える。混合物を再び２時間還流させてから、
周囲温度に冷却する。次に、生成物をジクロロメタンに
よって数回抽出し、抽出溶剤をＭｇＳＯ4 上で乾燥さ
せ、次に減圧下で蒸発させる。得られた粗サンプルのシ
リカカラム上でのクロマトグラフィー（溶離剤ＣＨ2Ｃ
ｌ2 ）による精製によって、予定生成物０．２４６ｇ
（５７％）を油状物として得ることができ、これは次に
４℃において結晶化する（ｍ．ｐ．＝５３−５４℃）。
５−メトキシ−３，４−ジヒドロ−２Ｈ−１−ベンゾピ
ラン−３−オンはヨーロッパ特許出願第０．２２２，９
９６号に示されているようにしても製造することができ
る。
【００１３】実施例１：（＋）−３−〔４−〔Ｎ−（５
−メトキシクロマン−３−イル）アミノ〕ブチル〕−
２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン 段 階Ａ：３−〔４−〔Ｎ−（５−メトキシクロマン−
３−イル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−
アザスピロ〔４．５〕デカン（塩酸塩） ５−メトキシクロマン−３−オン０．０４ｍｏｌをエタ
ノール１０ｍｌ中に溶解する。同時に、Ｎ−（４−アミ
ノブチル）−８−アザスピロ〔４．５〕デカン７，９−
ジオン塩酸塩１ｇをエタノール１０ｍｌ中に溶解し、こ
の溶液に上記で得たクロマノンの溶液を加える。次に、
エタノール１０ｍｌ中に溶解した水酸化ナトリウム０．
１６ｇをこれに加える。混合物を周囲温度において１時
間攪拌し、濾過して、水素化装置に入れる。パラジウム
被覆炭素０．５ｇを加え、装置を窒素でパージした後
に、水素でパージして、混合物を周囲温度及び周囲圧力
において水素化する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固
させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、これに気体状塩
酸を加える。混合物を沈殿させ、混合物から排液させ
る。収率 ：７０％
【００１４】段階Ｂ：（＋）−３−〔４−〔Ｎ−（５−
メトキシクロマン−３−イル）アミノ〕ブチル〕−２，
４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン（塩酸
塩） 前段階で得られた生成物をエタノール１７ｍｌ中に溶解
し、エタノール１２．５ｍｌ中に溶解したＬ−（−）−
リンゴ酸０．０３ｍｏｌを加える。混合物を３０分間攪
拌する。これを低温において放置する。形成された沈殿
から排液させ、沈殿を乾燥する。比旋光 ：
【数１】
【００１５】実施例２：（＋）−３−〔４−〔Ｎ−ｎ−
プロピル−Ｎ−（５−メトキシクロマン−３−イル）ア
ミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ
〔４．５〕デカン（蓚酸塩） 実施例１で製造した化合物１．５ｍｍｏｌを、１−ヨー
ドプロパン４．４ｍｍｏｌと炭酸カリウム４．４ｍｏｌ
との存在下のジメチルホルムアミド１０ｍｌ中に溶解す
る。６０℃において２４時間攪拌した後に、溶剤を蒸発
させ、粗反応混合物を水１０ｍｌ中に入れ、ジクロロメ
タンによって抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させ、シ
リカカラム上でのクロマトグラフィーによる精製後に予
定生成物が得られる。これを蓚酸によって塩化する。収率 ：８３％比旋光 ：
【数２】
【００１６】実施例３：（−）−３−〔４−〔Ｎ−（５
−メトキシクロマン−３−イル）アミノ〕ブチル〕−
２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン
（塩酸塩） Ｌ−（−）−リンゴ酸の代わりにＤ−（＋） リンゴ酸
を用いること以外は実施例１と同様な方法を実施するこ
とによって、標題生成物が得られる。
【００１７】実施例４：（−）−３−〔４−〔Ｎ−ｎ−
プロピル−Ｎ−（５−メトキシクロマン−３−イル）ア
ミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ
〔４．５〕デカン（蓚酸塩） 実施例１で得られる生成物の代わりに実施例３で得られ
る生成物を用いること以外は実施例２と同様な方法を実
施することによって、標題生成物が得られる。これを蓚
酸によって塩化する。比旋光 ：遊離アミンのαD ：
【数３】
【００１８】実施例５：（＋）−３−〔４−〔Ｎ−（５
−メトキシクロマン−３−イル）アミノ〕ブチル〕−
２，４−ジオキソ−３−アザスピロ〔４．５〕デカン
（塩酸塩） 実施例１、段階Ａて得られる生成物２ｇをエタノール３
ｃｍ3 中に溶解する。この溶液にエタノール１．６ｃｍ
3 中の（−）−カンファン酸１．０８ｇの溶液を加え
る。混合物を３０分間攪拌する。これを低温において放
置する。形成される沈殿から排液させ、沈殿を乾燥す
る。
【００１９】塩酸又は蓚酸のいずれの塩ともしないが、
前実施例と同様な方法を実施し、式：ＮＨ2 −（ＣＨ
2 ）n −Ｒ3 で示される適当な化合物を用いることによ
って、下記化合物が同様に得られ、異性体に分離でき
る。 （＋）−５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ）エチル〕−ア
ミノ〕クロマン比旋光 ：
【数４】 （−）−５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−
〔２−（４−トルエンスルホニルアミノ）エチル〕−ア
ミノ〕クロマン
【００２０】及び下記化合物のジアステレオ異性体： ・５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−
（４−トルエンスルホニルアミノ）ブチル〕アミノ〕ク
ロマン （＋）ジアステレオ異性体の比旋光：
【数５】 ・３−〔４−〔Ｎ−（５−メトキシクロマン−３−イ
ル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−アザビ
シクロ〔３．３．０〕オクタン ・３−〔４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシ
クロマン−３−イル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオ
キソ−３−アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン （＋）ジアステレオ異性体の比旋光：
【数６】
【００２１】 ・ ３−〔４−〔Ｎ−（５−メトキシ−３，４−ジヒド
ロ−〔２Ｈ〕−ベンゾチオピラン−３−イル）−アミ
ノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ
〔４．５〕デカン ・ ３−〔４−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキ
シ−３，４−ジヒドロ−〔２Ｈ〕−ベンゾチオピラン−
３−イル）−アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３
−アザスピロ〔４．５〕デカン ・ ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔２
−（４−トルエンスルホニルアミノ）エチル〕−アミ
ノ〕−３，４−ジヒドロ−〔２Ｈ〕−１−ベンゾチオピ
ラン ・ ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４
−（４−トルエンスルホニルアミノ）ブチル〕−アミ
ノ〕−３，４−ジヒドロ−〔２Ｈ〕−ベンゾチオピラン ・ ５−メトキシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔３
−（４−トルエンスルホニルアミノ）プロピル〕−アミ
ノ〕−３，４−ジヒドロ−〔２Ｈ〕−ベンゾチオピラン
フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 ＦＩ Ｃ０７Ｄ 413/12 ３３５ Ｃ０７Ｄ 413/12 ３３５ 417/12 ３１１ 417/12 ３１１ ３３５ ３３５ 491/056 491/056 498/04 １０５ 498/04 １０５ // Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＢ Ａ６１Ｋ 31/40 ＡＡＢ 31/42 31/42 31/435 31/435 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ，ク ロ デュ メスニル − ルトゥ デュ ペク ９ (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ，アヴニュー ドゥ ヴィルニューヴ レタング 50 (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニュナール フランス国パリ，ビ リュ ブランシオ ン 69 (56)参考文献 特公 昭６−70031（ＪＰ，Ｂ１)

Claims (19)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 一般式（Ｉ）： 【化１】 〔式中、 Ｚは酸素原子又は硫黄原子を表す、 Ｒ1 は水素原子又は直鎖もしくは分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
    ルキル基を表す、 Ｒ2 は水素原子又は直鎖もしくは分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）ア
    ルキル基を表す、 ｎは１〜６の範囲内の整数であり、 Ｒ3 はニトリル基、又は ・炭素数２〜７の直鎖もしくは分枝アシル基、 ・アルキルスルホニル基、 ・任意にアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基
    によって又はハロゲン 原子によって置換したアリールスルホニル基、 ・直鎖もしくは分枝（Ｃ1 −Ｃ6 ）アルキル基 によって任意に置換したアミノ基を表す、又はＲ3 は下
    記基： 【化２】 【化３】 （式中、 ・ＹとＹ′は同一もしくは異なる基であって、水素原
    子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシもしくはヒド
    ロキシル基を表し、 ・ｍは１もしくは２に等しい整数であり、 ・ピリジン環の窒素は環接続位置のα、β、γもしくは
    δ位に存在する）のいずれかを表す〕 で示される化合物、その異性体又はその塩を製造する方
    法であって、一般式（ＩＩＩ）： 【化４】 〔式中、Ｒ1 とＺは式（Ｉ）で定義したとおりである〕
    で示される化合物に対して、好ましくは周囲温度及び周
    囲圧力において触媒の存在下で一般式（ＩＶ）： ＮＨ2 −（ＣＨ2 ）n −Ｒ3 （ＩＶ） 〔式中、ｎとＲ3 は式（Ｉ）で定義したとおりである〕
    で示される化合物による還元的アミノ化を実施して、Ｒ
    2 が水素原子を表す、式（Ｉ）化合物の一部のものであ
    る式（Ｖ）： 【化５】 〔式中、Ｒ1 、Ｒ3 、Ｚ及びｎは上記で定義したとおり
    である〕で示される化合物を得、この有機溶液を形成
    し、これに対して光学的に活性な酸を加え、結晶化に付
    して２種の鏡像異性体の一方を析出させ、他方を溶液中
    に残留させることによって、この化合物の（＋）及び
    （−）異性体を分離した後、目的とする式（Ｉ）化合物
    においてＲ2 が直鎖もしくは分枝Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基
    を表す場合には、選択した異性体を式（ＶＩ）： Ｒ′2 −Ｘ （ＶＩ） 〔式中、Ｘはハロゲン原子を表し、Ｒ′2 は直鎖又は分
    枝Ｃ1 −Ｃ6 アルキル基を表す〕で示される化合物によ
    って処理して、式（Ｉ）化合物の１種類の鏡像異性体を
    得る方法。
  2. 【請求項２】 Ｒ2 が水素原子を表さない請求項１記載
    の式（Ｉ）化合物の鏡像異性体の製造方法において、請
    求項１記載の式（Ｖ）化合物を請求項１記載の式（Ｖ
    Ｉ）化合物と反応させて、請求項１記載の式（Ｉ）化合
    物のラセミ体を得、これに対して光学的に活性な酸を加
    えて有機溶液を形成し、２種類の鏡像異性体の一方が析
    出し、他方が溶液中に残留する結晶化を実施することに
    よって、前記ラセミ体の鏡像異性体を分離する方法。
  3. 【請求項３】 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物
    の鏡像異性体の製造方法において、鏡像異性体の分離に
    用いる酸が（＋）もしくは（−）クエン酸、酒石酸、ジ
    アセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシルグルタ
    ミン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、カンフ
    ァン酸、マンデル酸及びキナ酸から成る群から、生成物
    の所望の鏡像異性体に依存して、選択される方法。
  4. 【請求項４】 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物
    の鏡像異性体の製造方法において、鏡像異性体の分離に
    用いる酸が、所望の鏡像異性体に依存して、（＋）−又
    は（−）−リンゴ酸である方法。
  5. 【請求項５】 請求項１又は２に記載の式（Ｉ）化合物
    の鏡像異性体の製造方法において、鏡像異性体の分離に
    用いる酸が、所望の鏡像異性体に依存して、（＋）−又
    は（−）−カンファン酸である方法。
  6. 【請求項６】 請求項１又は２に記載の製造方法におい
    て、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（＋）−３−〔４−
    〔Ｎ−（５−メトキシクロマン−３−イル）アミノ〕ブ
    チル〕−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ−〔４．
    ５〕デカン及びその薬剤学的に受容される酸による付加
    塩である方法。
  7. 【請求項７】 請求項１又は２に記載の製造方法におい
    て、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（−）−３−〔４−
    〔Ｎ−（５−メトキシクロマン−３−イル）アミノ〕ブ
    チル〕−２，４−ジオキソ−３−アザスピロ−〔４．
    ５〕デカン及びその薬剤学的に受容される酸による付加
    塩である方法。
  8. 【請求項８】 請求項１又は２に記載の製造方法におい
    て、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（＋）−３−〔４−
    〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシクロマン−３
    −イル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−ア
    ザスピロ−〔４．５〕デカン及びその薬剤学的に受容さ
    れる酸による付加塩である方法。
  9. 【請求項９】 請求項１又は２に記載の製造方法におい
    て、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（−）−３−〔４−
    〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシクロマン−３
    −イル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−ア
    ザスピロ−〔４．５〕デカン及びその薬剤学的に受容さ
    れる酸による付加塩である方法。
  10. 【請求項１０】 請求項１又は２に記載の製造方法にお
    いて、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（＋）−５−メト
    キシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−トル
    エンスルホニルアミノ）ブチル〕アミノ〕クロマン及び
    その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。
  11. 【請求項１１】 請求項１又は２に記載の製造方法にお
    いて、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（−）−５−メト
    キシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔４−（４−トル
    エンスルホニルアミノ）ブチル〕アミノ〕クロマン及び
    その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。
  12. 【請求項１２】 請求項１又は２に記載の製造方法にお
    いて、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（＋）−５−メト
    キシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（４−トル
    エンスルホニルアミノ）エチル〕アミノ〕クロマン及び
    その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。
  13. 【請求項１３】 請求項１又は２に記載の製造方法にお
    いて、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（−）−５−メト
    キシ−３−〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−〔２−（４−トル
    エンスルホニルアミノ）エチル〕アミノ〕クロマン及び
    その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。
  14. 【請求項１４】 請求項１又は２に記載の製造方法にお
    いて、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（＋）−３−〔４
    −〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシクロマン−
    ３−イル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−
    アザビシロク〔３．３．０〕オクタン及びその薬剤学的
    に受容される酸による付加塩である方法。
  15. 【請求項１５】 請求項１又は２に記載の製造方法にお
    いて、式（Ｉ）化合物の鏡像異性体が（−）−３−〔４
    −〔Ｎ−ｎ−プロピル−Ｎ−（５−メトキシクロマン−
    ３−イル）アミノ〕ブチル〕−２，４−ジオキソ−３−
    アザビシクロ〔３．３．０〕オクタン及びその薬剤学的
    に受容される酸による付加塩である方法。
  16. 【請求項１６】 請求項１記載の式（Ｉ）化合物とその
    鏡像異性体との光学的に活性な酸、すなわちそれらの構
    造中に１つ以上の不斉炭素原子を有する酸による付加
    塩。
  17. 【請求項１７】 請求項１記載の式（Ｉ）化合物とその
    鏡像異性体との（＋）もしくは（−）クエン酸、酒石
    酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシル
    グルタミン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、
    カンファン酸、マンデル酸又はキナ酸による付加塩。
  18. 【請求項１８】 請求項１記載の式（Ｉ）化合物とその
    鏡像異性体との（＋）−もしくは（−）−リンゴ酸によ
    る付加塩。
  19. 【請求項１９】 請求項１記載の式（Ｉ）化合物とその
    鏡像異性体との（＋）もしくは（−）−カンファン酸に
    よる付加塩。
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