DE69200389T2 - Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von 3-Aminchromanderivaten. - Google Patents

Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von 3-Aminchromanderivaten.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Synthese von Enantiomeren von 3-Amino-chroman-Derivaten.
  • Die vorliegende Erfindung betrifft insbesondere ein neues Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von Derivaten der allgemeinen Formel (I):
  • in der
  • - Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
  • - R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
  • - R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
  • - n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6,
  • - R&sub3; eine Nitrilgruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine
  • . geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
  • . eine Alkylsulfonylgruppe,
  • . eine Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder
  • . eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist,
  • - oder R&sub3; eine der folgenden Gruppen:
  • worin
  • . Y und Y', die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe,
  • . m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellen,
  • . und das Stickstoffatom des Pyridinrings in der α-, β-, γ- oder δ-Stellung der Bindung des Rings steht, darstellen, bedeuten,
  • von deren Enantiomeren, Diastereoisomeren und Epimeren sowie von deren Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
  • Die Verbindungen der Formel (I) sowie ihre Additionssalze mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure besitzen interessante pharmakologische Eigenschaften.
  • Bindungsuntersuchungen haben gezeigt, daß die Verbindungen der Formel (I) sich als sehr starke Liganden der Rezeptoren 5-HTIA erweisen mit einer agonistischen oder antagonistischen Wirkung im Bereich des Zentralnervensystems. Diese sehr starke Affinität wird von einer sehr hohen Selektivität gegenüber diesen Rezeptoren im Vergleich zu den Rezeptoren D&sub2; und α&sub2; begleitet.
  • Die Verbindungen der Formel (I) finden daher Anwendung bei der Behandlung des Stresses, der Angst, von Depressionen, der Schizophrenie, von Schmerzen, von kardiovaskulären Erkrankungen und der Hypertension. Sie können auch dazu verwendet werden, das Ernährungs- und Sexualverhalten zu modifizieren.
  • Die Verbindungen der Formel (I) besitzen ein die Stickstoffunktion tragendes asymmetrisches Kohlenstoffatom und können daher in Form von zwei Isomeren vorliegen, die nach der von R.S. Cahn, Sir C. Ingold und V. Prelog als (R) und (S) bezeichnet werden.
  • Die Wirkungen der Verbindungen der Formel (I/R) und (I/S) sind stark unterschiedlich. Die Konfiguration des asymmetrischen Kohlenstoffs bringt bedeutende Veränderungen der Affinität und der Selektivität des Produkts gegenüber den verschiedenen Kategorien von Rezeptoren mit sich und daher auch seiner pharmakologischen Wirkung und seiner Nebenwirkungen. Beispielsweise existiert die Verbindung der Formel (II):
  • in Form von beiden Enantiomeren R und S, deren Drehwert ersichtlich unterschiedlich ist. Dieser Drehwert wird in Abhängigkeit davon, ob das Enantiomere das polarisierte Licht nach rechts oder nach links dreht, als (+) oder (-) bezeichnet.
  • Wenn man klassische Bindungstechniken anwendet, beträgt die Affinität des (+)-Isomeren der Verbindung der Formel (II) ausgedrückt in K 0,52 x 10&supmin;¹&sup0; für die 5HT&sub1;A-Rezeptoren uns 2 x 10&supmin;&sup8; für die D&sub2;-Rezeptoren, was einer Selektivität in der Größenordnung von 100 entspricht.
  • Im Fall des (-)-Isomeren beträgt der Ki-Wert 2 x 10&supmin;&sup9; für die 5HT&sub1;A-Rezeptoren und 10&supmin;&sup8; für die D&sub2;-Rezeptoren, was einer Selektivität in der Größenordnung von 5 entspricht.
  • Somit besitzt das (+)-Isomere eine Affinität für die 5HT&sub1;A-Rezeptoren, die etwa 10-mal größer ist als die des (-)-Isomeren und eine um den Faktor 20 bessere Spezifität.
  • Es ist daher wesentlich für diese Derivate, daß man ein Syntheseverfahren anwenden kann, welches eines der beiden Enantiomeren in selektiver Weise herzustellen erlaubt.
  • In der französischen Patentanmeldung 90.04481, die der EP-A-452 204 entspricht, welche lediglich der Neuheit der vorliegenden Erfindung entgegensteht, sind Syntheseverfahren für die Racemate der Verbindungen der Formel (I) beschrieben.
  • Die europäische Patentanmeldung EP-A-452 204 beschriebt die Trennung der Isomeren in der Stufe des 3-Amino-2-chromans, welches das Ausgangsmaterial darstellt, und bewirkt die Synthese ausgehend von dem ausgewählten Enantiomeren. Die Trennung ist nun eine schwierige und bezüglich der Produkte kostspielige Stufe und die Durchführung einer Synthese ausgehend von Ausgangsmaterialien, die zuvor in die optischen Isomeren aufgespalten werden können, ist aufgrund der Kosten in technischem Maßstab nicht durchführbar. Bei jeder Stufe der Synthese gibt es, da die Ausbeuten niemals quantitativ sind, Verluste des Ausgangsmaterials und damit finanzielle Verluste.
  • Die Anmelderin hat nunmehr gefunden, daß diese Synthese dadurch verbessert werden kann, daß die Trennung der Enantiomeren nur im Stadium der Produkte der Formel (I) in der letzten Stufe der Synthese durchgeführt wird. Das Verfahren zur Trennung der Enantiomeren gemäß der vorliegenden Erfindung ist daher neu gegenüber der europäischen Patentanmeldung EP-A-452 204, da sie eine Trennung der Enantiomeren in der Endstufe der Synthese beschreibt.
  • Demzufolge verwendet die vorliegende Erfindung ein Ausgangsmaterial mit Chromanstruktur, welches frei ist von einem asymmetrischen Kohlenstoffatom, d. h. einem bekannten Chromanon oder seinem Schwefel-Homologen, welches einen geringen Kostenaufwand erfordert.
  • Das erfindungsgemäße Verfahren ist insbesondere dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (III):
  • in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet,
  • welches in der europäischen Patentanmeldung 0 222 996 beschrieben ist, das man vorzugsweise bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck in Gegenwart eines Katalysators mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV):
  • NH&sub2; - (CH&sub2;)n - R&sub3; (IV)
  • in der n und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, einer reduktiven Aminierung unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (V):
  • in der R&sub1;, R&sub3;, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
  • einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
  • welches man in die Isomeren (+) und (-) auftrennt, indem man eine organische Lösung bildet, dieser eine optisch aktive Säure zusetzt, die vorzugsweise aus Citronensäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Tosylglutaminsäure, Camphersulfonsäure, Camphersäure, Camphansäure, Mandelsäure und Chininsäure ausgewählt ist, und zur Kristallisation stehenläßt, die beiden Enantiomeren trennt, wobei eines ausfällt und das andere in Suspension verbleibt, was deren Trennung ermöglicht,
  • wonach man das ausgewählte Isomer, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) R&sub2; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, mit einem Derivat der Formel (VI):
  • R'&sub2; - X (VI)
  • in der X ein Halogenatom und R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, behandelt,
  • so daß man spezifisch ein Enantiomer des Derivats der Formel (I) erhält.
  • Eine Variante des erfindungsgemäßen Verfahrens besteht, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) R&sub2; eine C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, darin, das Derivat der Formel (V), wie es oben definiert worden ist, mit einem oben definierten Derivat der Formel (VI) umzusetzen, so daß man ein Derivat der Formel (I) in racemischer Form erhält, welches man in analoger Weise zu der oben allgemein für die Derivate der Formel (V) beschriebenen Weise in die Isomeren (+) und (-) trennt.
  • Die Salze von optisch aktiven Säuren mit den Derivaten der Formel (I) sind neu und sind ebenfalls Gegenstand der Erfindung als Zwischenprodukte für ihre Durchführung.
  • Die folgenden Beispiele dienen der weiteren Erläuterung der Erfindung, ohne sie jedoch einzuschränken.
  • Das nachfolgende Herstellungsbeispiel ist nicht Gegenstand der Erfindung, sondern dient der Erläuterung der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens.
    • HERSTELLUNGSBEISPIEL: 5-Methoxy-3,4-dihydro-[2H]-1-benzopyran-3-on
  • Zu 0,5 g (2,4 mMol) des nach der in der PCT-Anmeldung 88/04654 beschriebenen Verfahrensweise erhaltenen 3-Carboxy-5-methoxy-2H-1-benzopyrans in 5 ml Dichlormethan gibt man 0,4 ml Triethylamin und dann tropfenweise 0,65 g (2,4 mMol) Diphenylphosphorylazid [(C&sub6;H&sub5;O)&sub2; P(O)N&sub3;] in Lösung in 2 ml Toluol. Man erhitzt die Lösung auf 60ºC zum Abdestillieren des Dichlormethans und gibt 5 ml wasserfreies Toluol zu. Anschließend erhitzt man die Reaktionsmischung unter Rühren während 1 Stunde und 30 Minuten auf 80 - 85ºC und gibt dann 4 ml einer 6N Chlorwasserstoffsäurelösung zu. Man hält die Mischung erneut während 2 Stunden am Rückfluß, kühlt dann auf Raumtemperatur ab, extrahiert das Produkt anschließend mehrfach mit Dichlormethan und trocknet das Extraktionslösungsmittel über MgSO&sub4; und dampft unter vermindertem Druck ein.
  • Die Reinigung des erhaltenen rohen Produkts durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxld (Elutionsmittel: CH&sub2;Cl&sub2;) ergibt 0,246 g (57 %) des erwarteten Produkts in Form eines Öls, welches beim Stehenlassen bei 4ºC kristallisiert (F = 53 - 54ºC).
  • Das 5-Methoxy-3,4-dihydro-2H-1-benzopyran-3-on kann auch nach der in der europäischen Patentanmeldung EP-0 222 996 beschriebenen Weise hergestellt werden.
    • BEISPIEL 1: (+)-3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl)-2,4-dioxo- 3-azaspiro[4.5]decan Stufe A: 3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3- azaspiro[4.5]decan (Hydrochlorid)
  • Man löst 0,04 Mol 5-Methoxy-chroman-3-on in 10 ml Ethanol. Parallel dazu löst man 1 g N-(4-Aminobutyl)-8-azaspiro[4.5]decan-7,9-dion-hydrochlorid in 10 ml Ethanol und gibt zu dieser Lösung die zuvor erhaltene Chromanonlösung. Dann gibt man eine Lösung von 0,16g Natriumhydroxid in 10 ml Ethanol zu. Man rührt während 1 Stunde bei Raumtemperatur, filtriert und bringt in eine Hydriereinrichtung ein. Man gibt 0,5g Palladium-auf-Kohlenstoff zu, spült mit Stickstoff und dann mit Wasserstoff und hydriert bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck. Man filtriert und dampft das Filtrat zur Trockne ein. Man nimmt den Rückstand mit Ethylacetat auf und gibt gasförmige Chlorwasserstoffsäure zu. Man läßt ausfällen und saugt ab.
  • Ausbeute: 70 %
    • Stufe B: (+ )-3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4.5]decan (Hydrochlorid)
  • Man löst das in der vorhergehenden Stufe erhaltene Produkt in 17 ml Ethanol und gibt 0,03 Mol L-(-)-Äpfelsäure in Lösung in 12,5 ml Ethanol zu. Man rührt während 30 Minuten und läßt bei niedriger Temperatur stehen.
  • Man saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn.
  • Drehwert: αD²¹ (1 %, CHCl&sub3;): +15,3º
    • BEISPIEL 2: (+ )-3-[4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3-azaspiro[4.5]decan (Oxalat)
  • Man löst 1,5 mMol der in Beispiel 1 hergestellten Verbindung in Gegenwart von 4,4 mMol 1-Iodpropan und 4,4 Mol Kaliumcarbonat in 10 ml Dimethylformamid. Nach 24-stündigem Rühren bei 60ºC verdampft man das Lösungsmittel und nimmt das rohe Reaktionsgemisch mit 10 ml Wasser auf und extrahiert mit Dichlormethan. Man trocknet die organische Phase und dampft sie ein, worauf nad das erwartete Produkt nach der Reinigung durch Säulenchromatographie über Siliciumdioxid erhält. Man bildet das Salz mit Oxalsäure.
  • Ausbeute: 83 %
  • Drehwert: αD²¹: +50º
    • BEISPIEL 3: (-)-3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo- 3-azaspiro[4.5]decan (Hydrochlorid)
  • Man verfährt nach Beispiel 1, ersetzt jedoch L-(-)-Äpfelsäure durch D-(+)- Äpfelsäure und erhält die Titelverbindung.
    • BEISPIEL 4: (-)-3-[4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]- 2,4-dioxo-3-azaspiro[4.5]decan (Oxalat)
  • Man arbeitet nach Beispiel 2, ersetzt jedoch das in Beispiel 1 erhaltene Produkt durch das in Beispiel 3 erhaltene Produkt und erhält die Titelverbindung. Man bildet das Salz mit Oxalsäure.
  • Drehwert αD des freien Amins: αD²¹: -50º (4% CHCl&sub3;)
    • BEISPIEL 5: (+)-3-[4-[N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo- 3-azaspiro[4.5]decan (Hydrochlorid)
  • Man löst 2 g des in Beispiel 1, Stufe A, erhaltenen produkts in 3 cm³ Ethanol, gibt zu dieser Lösung eine Lösung von 1,08 g (-)-Camphansäure in 1,6 cm³ Ethanol und rührt während 30 Minuten. Man läßt bei niedriger Temperatur stehen, saugt den gebildeten Niederschlag ab und trocknet ihn.
  • Nach der in den obigen Beispielen beschriebenen Verfahrensweise, jedoch weder durch Bildung der Salze mit Chlorwasserstoffsäure noch mit Oxalsäure und unter Verwendung des entsprechenden Derivats der Formel NH&sub2;-(CH&sub2;)n-R&sub3; erhält man in gleicher Weise:
    • (+)-5-Methoxy-3-[4-[N-n-propyl-N-2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]- chroman
  • Drehwert: αD²¹ (4 %, CHCl&sub3;): +44º
    • (-)-5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]- chroman
  • und die folgenden Diastereoisomeren dieser Verbindungen:
  • - 5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluolsulfonylamino)-butyl]-amino]- chroman
  • Drehwert des (+)-Diastereoisomeren: αD²¹ (4 %, CHCl&sub3;): +52º
  • - 3-{4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan
  • - 3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl}-2,4-dioxo-3-azabicyclo[3.3.0]octan
  • Drehwart des (+)-Diastereoisomeren: αD²¹ (4 %, CHCl&sub3;): +57º
  • - 3-[4-[N-(5-Methoxy-benzothiopyran-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3- azaspiro[4.5]decan
  • - 3-[4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-benzothiopyran-3-yl)-amino]-butyl]- 2,4-dioxo-3-azabicyclo[4.5]decan
  • - 5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluolsulfonylamino)-ethyl]-amino]- 3,4-dihydro-[2H]-1-benzothiopyran
  • - 5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluolsulfonylamino)-butyl]-amino]- 3,4-dihydro-[2H]-benzothiopyran
  • - 5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[3-(4-toluolsulfonylamino)-propyl]-amino]-3,4-dihydro-[2H]-benzothiopyran

Claims (18)

1. Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren von Derivaten der allgemeinen Formel (I):
in der
- Z ein Sauerstoffatom oder ein Schwefelatom,
- R&sub1; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
- R&sub2; ein Wasserstoffatom oder eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe,
- n eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 bis 6,
- R&sub3; eine Nitrilgruppe, eine Aminogruppe, die gegebenenfalls durch eine
. geradkettige oder verzweigte Acylgruppe mit 2 bis 7 Kohlenstoffatomen,
. eine Alkylsulfonylgruppe,
. eine Arylsulfonylgruppe, die gegebenenfalls durch eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe, eine Hydroxylgruppe oder ein Halogenatom substituiert ist, oder
. eine geradkettige oder verzweigte (C&sub1;-C&sub6;)-Alkylgruppe substituiert ist,
- oder R&sub3; eine der folgenden Gruppen:
worin
. Y und Y', die gleichartig oder verschieden sein können, ein Wasserstoffatom, ein Halogenatom, eine Alkylgruppe, eine Alkoxygruppe oder eine Hydroxylgruppe,
. m eine ganze Zahl mit einem Wert von 1 oder 2 darstellen,
. und das Stickstoffatom des Pyridinrings in der α-, β-, γ- oder δ-Stellung der Bindung des Rings steht, darstellen, bedeuten,
von deren Enantiomeren, Diastereoisomeren und Epimeren sowie von deren Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure,
dadurch gekennzeichnet, daß man als Ausgangsmaterial ein Derivat der Formel (III):
in der R&sub1; und Z die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen, verwendet,
welches man vorzugsweise bei Umgebungstemperatur und Umgebungsdruck in Gegenwart eines Katalysators mit einem Derivat der allgemeinen Formel (IV):
NH&sub2; - (CH&sub2;)n - R&sub3; (IV)
in der n und R&sub3; die bezüglich der Formel (I) angegebenen Bedeutungen besitzen,
einer reduktiven Aminierung unterwirft zur Bildung eines Derivats der Formel (V):
in der R&sub1;, R&sub3;, Z und n die oben angegebenen Bedeutungen besitzen,
einem Sonderfall der Derivate der Formel (I), worin R&sub2; ein Wasserstoffatom bedeutet,
welches man in die Isomeren (+) und (-) auftrennt, indem man eine organische Lösung bildet, dieser eine optisch aktive Säure zusetzt und stehenläßt, so daß eines der beiden Enantiomeren kristallisiert und das andere in Lösung verbleibt,
wonach man das ausgewählte Isomer, wenn in der herzustellenden Verbindung der Formel (I) R&sub2; eine geradkettlge oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe darstellt, mit einem Derivat der Formel (VI):
R'&sub2; - X (VI)
in der X ein Halogenatom und R'&sub2; eine geradkettige oder verzweigte C&sub1;-C&sub6;-Alkylgruppe bedeuten, behandelt,
so daß man spezifisch ein Enantiomer des Derivats der Formel (I) erhält.
2. Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1, worin R&sub2; kein Wasserstoffatom darstellt, dadurch gekennzeichnet, daß man ein Derivat der Formel (V) nach Anspruch 1 mit einem Derivat der Formel (VI) nach Anspruch 1 umsetzt zur Bildung des Racemats einer Verbindung der Formel (I) nach Anspruch 1, das man in die Enantiomeren auftrennt, indem man eine organische Lösung bildet, dieser eine optisch aktive Säure zugibt und durch Stehenlassen zur Kristallisation eines der beiden Enantiomere kristallisiert, während das andere in der Lösung verbleibt.
3. Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren der Verbindungen der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Trennung der Enantiomeren verwendete Säure in Abhängigkeit von dem gewünschten Enantiomer des Produkts aus der (+)- oder (-)-Form der Citronensäure, Weinsäure, Diacetylweinsäure, Maleinsäure, Äpfelsäure, Tosylglutaminsäure, Camphersulfonsäure, Camphersäure, Camphansäure, Mandelsäure und Chinasäure ausgewählt ist.
4. Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Trennung der Isomeren verwendete Säure in Abhängigkeit von dem gewünschten Enantiomer (+)- oder (-)-Äpfelsäure ist.
5. Verfahren zur Herstellung von Enantiomeren der Derivate der Formel (I) nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die zur Trennung der Isomeren verwendete Säure in Abhängigkeit von dem gewünschten Enantiomer (+)- oder (-)-Camphansäure ist.
6. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (+)-3-[4-[N-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3- azaspiro[4,5]decan und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
7. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (-)-3-[4-[n-(5-Methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]-2,4-dioxo-3- azaspiro[4,5]decan und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
8. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (+)-3-[4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]- 2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
9. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (-)-3-[4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]- 2,4-dioxo-3-azaspiro[4,5]decan und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
10. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (+)-5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluol-sulfonylamino)-butyl]- amino]-chroman und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
11. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (-)-5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[4-(4-toluol-sulfonylamino)-butyl]- amino]-chroman und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
12. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (+)-5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluol-sulfonylamino)-ethyl]- amino]-chroman und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (-)-5-Methoxy-3-[N-n-propyl-N-[2-(4-toluol-sulfonylamino)-ethyl]- amino]-chroman und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
14. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (+)-3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-aminol-butyl]- 2,4-dioxo}-3-azabicyclo[3.3.0]octan und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
15. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2 zur Herstellung des Derivats der Formel (I), nämlich (-)(-3-{4-[N-n-Propyl-N-(5-methoxy-chroman-3-yl)-amino]-butyl]- 2,4-dioxo}-3-azabicyclo[3.3.0]octan und dessen Additionssalzen mit einer pharmazeutisch annehmbaren Säure.
16. Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) und von deren Enantiomeren nach Anspruch 1 mit (+)- oder (-)-Citronensäure, -Weinsäure, -Diacetylweinsäure, -Maleinsäure, -Äpfelsäure, -Tosylglutaminsäure, -Camphersulfonsäure, -Camphersäure, -Camphansäure, -Mandelsäure oder -Chinasäure.
17. Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) und von ihren Enantiomeren nach Anspruch 1 mit (+)- oder (-)-Äpfelsäure.
18. Additionssalze der Verbindungen der Formel (I) und von ihren Enantiomeren nach Anspruch 1 mit (+)- oder (-)-Camphansäure.
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