JPH05239054A - 3−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法 - Google Patents
3−アミノクロマン化合物鏡像異性体の合成方法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D335/06—Benzothiopyrans; Hydrogenated benzothiopyrans
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
- C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
- C07D311/58—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring other than with oxygen or sulphur atoms in position 2 or 4
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
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Abstract
(57)【要約】 (修正有)
【構成】 下記式(I):
〔式中、Zは酸素原子又は硫黄原子、R1及びR2は水
素原子又はアルキル基、R3はニトリル基、(アシル、
アルキルスルホニル、アルキル等置換)アミノ基など、
nは1〜6の整数を示す〕で示される化合物の鏡像異性
体の合成方法において、式(I)化合物のラセミ体を製
造し、これに光学的活性酸を加えて有機溶液を形成し、
これに対して2種類の鏡像異性体の一方が析出し、他方
が溶液中に留まる結晶化を実施して、鏡像異性体を分離
し、目的の鏡像異性体を得る。 【効果】 上記の化合物は中枢神経系レベルにおいてア
ンタゴニスト又はアゴニスト活性を有する非常に強力な
5−HT1 A受容体リガントとして挙動し、医薬品とし
て有用である。
素原子又はアルキル基、R3はニトリル基、(アシル、
アルキルスルホニル、アルキル等置換)アミノ基など、
nは1〜6の整数を示す〕で示される化合物の鏡像異性
体の合成方法において、式(I)化合物のラセミ体を製
造し、これに光学的活性酸を加えて有機溶液を形成し、
これに対して2種類の鏡像異性体の一方が析出し、他方
が溶液中に留まる結晶化を実施して、鏡像異性体を分離
し、目的の鏡像異性体を得る。 【効果】 上記の化合物は中枢神経系レベルにおいてア
ンタゴニスト又はアゴニスト活性を有する非常に強力な
5−HT1 A受容体リガントとして挙動し、医薬品とし
て有用である。
Description
【0001】
【産業上の利用分野】本発明は3−アミノクロマン化合
物の鏡像異性体の新規な合成方法に関する。さらに詳し
くは、本発明は一般式(I):
物の鏡像異性体の新規な合成方法に関する。さらに詳し
くは、本発明は一般式(I):
【化6】 〔式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表す、R1 は水素
原子又は直鎖もしくは分枝(C1 −C6 )アルキル基を
表す、R2 は水素原子又は直鎖もしくは分枝(C1 −C
6 )アルキル基を表す、nは1〜6の範囲内の整数であ
り、R3 はニトリル基、又は ・炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝アシル基、 ・アルキルスルホニル基、 ・任意にアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基
によって又はハロゲン原子によって置換したアリルスル
ホニル基、 ・直鎖もしくは分枝(C1 −C6 )アルキル基 によって任意に置換したアミノ基を表す、又はR3 は下
記基:
原子又は直鎖もしくは分枝(C1 −C6 )アルキル基を
表す、R2 は水素原子又は直鎖もしくは分枝(C1 −C
6 )アルキル基を表す、nは1〜6の範囲内の整数であ
り、R3 はニトリル基、又は ・炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝アシル基、 ・アルキルスルホニル基、 ・任意にアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基
によって又はハロゲン原子によって置換したアリルスル
ホニル基、 ・直鎖もしくは分枝(C1 −C6 )アルキル基 によって任意に置換したアミノ基を表す、又はR3 は下
記基:
【化7】
【化8】 (式中、 ・YとY′は同一もしくは異なる基であって、水素原
子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシもしくはヒド
ロキシル基を表し、 ・mは1もしくは2に等しい整数であり、 ・ピリジン環の窒素はα、β、γもしくはδの環接続位
置に存在する) のいずれかを表す〕で示される化合物の鏡像異性体、そ
れらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びエピマー並
びにそれらの薬剤学的に受容される酸による付加塩の合
成方法に関する。
子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシもしくはヒド
ロキシル基を表し、 ・mは1もしくは2に等しい整数であり、 ・ピリジン環の窒素はα、β、γもしくはδの環接続位
置に存在する) のいずれかを表す〕で示される化合物の鏡像異性体、そ
れらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体及びエピマー並
びにそれらの薬剤学的に受容される酸による付加塩の合
成方法に関する。
【0002】式(I)化合物並びにそれらの薬剤学的に
受容される酸による付加塩は有用な薬理学的性質を有す
る。結合分析は、式(I)化合物が中枢系のレベルにお
いてアゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する、非常
に強力な5−HT1 A受容体リガンドとして挙動するこ
とを示している。この非常に高いアフィニティはD2 及
びα2 受容体に比べてこれらの受容体に対する非常に高
い選択性を伴う。
受容される酸による付加塩は有用な薬理学的性質を有す
る。結合分析は、式(I)化合物が中枢系のレベルにお
いてアゴニスト又はアンタゴニスト活性を有する、非常
に強力な5−HT1 A受容体リガンドとして挙動するこ
とを示している。この非常に高いアフィニティはD2 及
びα2 受容体に比べてこれらの受容体に対する非常に高
い選択性を伴う。
【0003】式(I)化合物はストレス、不安、うつ
病、精神分裂病、疼痛、心血管系疾患及び高血圧の治療
にそれらの用途を見い出している。これらはまた、ダイ
エタリー(dietary)挙動又は性的挙動をも改良
することができる。
病、精神分裂病、疼痛、心血管系疾患及び高血圧の治療
にそれらの用途を見い出している。これらはまた、ダイ
エタリー(dietary)挙動又は性的挙動をも改良
することができる。
【0004】式(I)化合物は窒素含有官能基を有する
不斉炭素原子を含むので、アール.エス.カーン(R.
S.Cahn)、サー シー.インゴールド.(Sir
C. Ingold)及びヴィ.プレログ(V.Pr
elog)によって導入された命名法により(R)及び
(S)と名付けられた2種類の異性体として存在する。
不斉炭素原子を含むので、アール.エス.カーン(R.
S.Cahn)、サー シー.インゴールド.(Sir
C. Ingold)及びヴィ.プレログ(V.Pr
elog)によって導入された命名法により(R)及び
(S)と名付けられた2種類の異性体として存在する。
【化9】
【化10】 式(I/R)化合物と式(I/S)化合物との活性は明
らかに異なる。不斉炭素原子の配置は種々なカテゴリー
の受容体に対する関連生成物のアフィニティと選択性と
を実質的に改良し、その結果その薬理学的活性とその副
作用とを実質的に改良する。例えば、式(II):
らかに異なる。不斉炭素原子の配置は種々なカテゴリー
の受容体に対する関連生成物のアフィニティと選択性と
を実質的に改良し、その結果その薬理学的活性とその副
作用とを実質的に改良する。例えば、式(II):
【化11】 で示される化合物は、比旋光が明らかに異なる2種類の
鏡像異性体として存在する。この比旋光は鏡像異性体が
偏光を右に偏向させるか又は左に偏向させるかに依存し
て(+)又は(−)と表される。
鏡像異性体として存在する。この比旋光は鏡像異性体が
偏光を右に偏向させるか又は左に偏向させるかに依存し
て(+)又は(−)と表される。
【0005】通常の結合方法を用いた場合に、K0.5
として表現される式(II)化合物の(+)異性体のア
フィニティは、5HT1 A受容体に対しては2×10
-10 であり、D2 受容体に対しては2×10-8であり、
これは100のオーダーの選択性に相当する。(−)異
性体の場合には、Kiは5HT1 A受容体に対しては2
×10-9であり、D2 受容体に対しては10-8であり、
これは5のオーダーの選択性に相当する。従って、5H
T1 A受容体に対する(+)異性体のアフィニティは
(−)異性体の同アフィニティに比べて約10倍大き
く、選択性は20倍良好である。それ故、これらの化合
物の場合には、これらの2種類の鏡像異性体の一方を選
択的に得ることができるような合成方法を使用可能とす
ることが重要である。
として表現される式(II)化合物の(+)異性体のア
フィニティは、5HT1 A受容体に対しては2×10
-10 であり、D2 受容体に対しては2×10-8であり、
これは100のオーダーの選択性に相当する。(−)異
性体の場合には、Kiは5HT1 A受容体に対しては2
×10-9であり、D2 受容体に対しては10-8であり、
これは5のオーダーの選択性に相当する。従って、5H
T1 A受容体に対する(+)異性体のアフィニティは
(−)異性体の同アフィニティに比べて約10倍大き
く、選択性は20倍良好である。それ故、これらの化合
物の場合には、これらの2種類の鏡像異性体の一方を選
択的に得ることができるような合成方法を使用可能とす
ることが重要である。
【0006】
【従来の技術】式(I)化合物のラセミ体の合成方法は
フランス特許出願第90,04481号に述べられてい
る。しかし、フランス特許出願第90,04481号は
異性体の分離を原料物質である3−アミノ−2−クロマ
ンのレベルにおいて行い、選択した鏡像異性体から合成
を続けている。今では、この分離は生成物の観点から費
用のかかる複雑な段階であり、予め分離する必要のある
原料物質から合成を行うことは、非常に費用がかかるの
で、産業的に実行不能である。原料物質の損失があるの
で、合成の各段階において財政上の損失が生じ、収量は
全体的に定量的であるとは決していえない。
フランス特許出願第90,04481号に述べられてい
る。しかし、フランス特許出願第90,04481号は
異性体の分離を原料物質である3−アミノ−2−クロマ
ンのレベルにおいて行い、選択した鏡像異性体から合成
を続けている。今では、この分離は生成物の観点から費
用のかかる複雑な段階であり、予め分離する必要のある
原料物質から合成を行うことは、非常に費用がかかるの
で、産業的に実行不能である。原料物質の損失があるの
で、合成の各段階において財政上の損失が生じ、収量は
全体的に定量的であるとは決していえない。
【0007】
【発明が解決しようとする課題】出願人は、合成の最終
段階である、式(I)化合物に対応する段階において初
めて鏡像異性体の分離を行うことによって、この合成を
改良する手段を今回発見した。
段階である、式(I)化合物に対応する段階において初
めて鏡像異性体の分離を行うことによって、この合成を
改良する手段を今回発見した。
【0008】
【問題を解決するための手段】このために、出願人は例
えば公知のクロマノン又はその硫黄含有類似体のよう
な、不斉炭素を含まないクロマン構造を有し、安い原価
である原料物質を用いる。本発明による方法はより詳し
くは、原料物質として用いる、ヨーロッパ特許出願第
0,222,996号に記載の一般式(III):
えば公知のクロマノン又はその硫黄含有類似体のよう
な、不斉炭素を含まないクロマン構造を有し、安い原価
である原料物質を用いる。本発明による方法はより詳し
くは、原料物質として用いる、ヨーロッパ特許出願第
0,222,996号に記載の一般式(III):
【化12】 〔式中、R1 とZは式(I)で定義したとおりである〕
で示される化合物に対して、好ましくは周囲温度及び周
囲圧力において触媒の存在下で、一般式(IV): NH2 −(CH2 )n −R3 (IV) 〔式中、nとR3 は式(I)で定義したとおりである〕
で示される化合物による還元性アミン化を実施して、R
2 が水素原子を表す式(I)化合物の特定の1例である
式(V):
で示される化合物に対して、好ましくは周囲温度及び周
囲圧力において触媒の存在下で、一般式(IV): NH2 −(CH2 )n −R3 (IV) 〔式中、nとR3 は式(I)で定義したとおりである〕
で示される化合物による還元性アミン化を実施して、R
2 が水素原子を表す式(I)化合物の特定の1例である
式(V):
【化13】 〔式中、R1 、R3 、Z及びnは上記で定義したとおり
である〕で示される化合物を得、有機溶液を形成し、こ
れに対して光学的に活性な酸、好ましくはクエン酸、酒
石酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシ
ルグルタミン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ
酸、カンファン酸、マンデル酸及びキナ酸からなる群か
ら選択される光学的に活性な酸を加え、2種類の鏡像異
性体の一方が沈降し、他方が懸濁状態に留まることによ
って、これらの分離を可能にする結晶化及び分離を実施
することによって、この化合物の(+)及び(−)異性
体を分離した後、得ることが望ましい式(I)化合物に
おいてR2 が直鎖もしくは分枝C1 −C6 アルキル基を
表す場合には、選択した異性体を式(VI): R′2 −X (VI) 〔式中、Xはハロゲン原子を表し、R′2 は直鎖又は分
枝C1 −C5 アルキル基を表す〕で示される化合物によ
って処理して、特に式(I)化合物の1種類の鏡像異性
体を得る方法である。
である〕で示される化合物を得、有機溶液を形成し、こ
れに対して光学的に活性な酸、好ましくはクエン酸、酒
石酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシ
ルグルタミン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ
酸、カンファン酸、マンデル酸及びキナ酸からなる群か
ら選択される光学的に活性な酸を加え、2種類の鏡像異
性体の一方が沈降し、他方が懸濁状態に留まることによ
って、これらの分離を可能にする結晶化及び分離を実施
することによって、この化合物の(+)及び(−)異性
体を分離した後、得ることが望ましい式(I)化合物に
おいてR2 が直鎖もしくは分枝C1 −C6 アルキル基を
表す場合には、選択した異性体を式(VI): R′2 −X (VI) 〔式中、Xはハロゲン原子を表し、R′2 は直鎖又は分
枝C1 −C5 アルキル基を表す〕で示される化合物によ
って処理して、特に式(I)化合物の1種類の鏡像異性
体を得る方法である。
【0009】本発明による方法の変更態様では、得るこ
とが望ましい式(I)化合物においてR2 がC1 −C6
アルキル基を表す場合に、上記で定義した式(V)化合
物を上記で定義した式(VI)化合物によって処理し
て、式(I)化合物をラセミ体として得て、これの
(+)異性体と(−)異性体とを上記方法と同様な方法
で、一般的に分離して式(V)化合物を得る。
とが望ましい式(I)化合物においてR2 がC1 −C6
アルキル基を表す場合に、上記で定義した式(V)化合
物を上記で定義した式(VI)化合物によって処理し
て、式(I)化合物をラセミ体として得て、これの
(+)異性体と(−)異性体とを上記方法と同様な方法
で、一般的に分離して式(V)化合物を得る。
【0010】式(I)化合物による光学的に活性な酸の
塩は新規であり、本発明の成就のために有用な中間体と
して本発明の一部をなす。
塩は新規であり、本発明の成就のために有用な中間体と
して本発明の一部をなす。
【0011】以下の実施例は本発明を説明するが、本発
明に如何なる限定をも加えるものではない。製造例は本
発明の一部をなすわけではないが、本発明の方法の成就
のために用いられるものである。
明に如何なる限定をも加えるものではない。製造例は本
発明の一部をなすわけではないが、本発明の方法の成就
のために用いられるものである。
【0012】製造例: 5−メトキシ−3,4−ジヒド
ロ−〔2H〕−1−ベンゾピラン−3−オン ジクロロメタン5ml中のPCT出願第88/0465
4号の記載に従って得られる3−カルボキシ−5−メト
キシ−2H−1−ベンゾピラン0.5g(2.4mmo
l)に、トリエチルアミン0.4mlを加え、次にトル
エン2ml中の溶液としてのジフェニルホスホリルアジ
ド〔(C6 H5 O)2 P(O)N3 〕0.65g(2.
4mmol)を滴加する。ジクロロメタンを蒸留除去す
るために、溶液を60℃に加熱し、無水トルエン5ml
を加える。次に、反応混合物を80〜85℃において攪
拌しながら1時間30分間加熱した後に、6N塩酸溶液
4mlを加える。混合物を再び2時間還流させてから、
周囲温度に冷却する。次に、生成物をジクロロメタンに
よって数回抽出し、抽出溶剤をMgSO4 上で乾燥さ
せ、次に減圧下で蒸発させる。得られた粗サンプルのシ
リカカラム上でのクロマトグラフィー(溶離剤CH2C
l2 )による精製によって、予定生成物0.246g
(57%)を油状物として得ることができ、これは次に
4℃において結晶化する(m.p.=53−54℃)。
5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン−3−オンはヨーロッパ特許出願第0.222,9
96号に示されているようにしても製造することができ
る。
ロ−〔2H〕−1−ベンゾピラン−3−オン ジクロロメタン5ml中のPCT出願第88/0465
4号の記載に従って得られる3−カルボキシ−5−メト
キシ−2H−1−ベンゾピラン0.5g(2.4mmo
l)に、トリエチルアミン0.4mlを加え、次にトル
エン2ml中の溶液としてのジフェニルホスホリルアジ
ド〔(C6 H5 O)2 P(O)N3 〕0.65g(2.
4mmol)を滴加する。ジクロロメタンを蒸留除去す
るために、溶液を60℃に加熱し、無水トルエン5ml
を加える。次に、反応混合物を80〜85℃において攪
拌しながら1時間30分間加熱した後に、6N塩酸溶液
4mlを加える。混合物を再び2時間還流させてから、
周囲温度に冷却する。次に、生成物をジクロロメタンに
よって数回抽出し、抽出溶剤をMgSO4 上で乾燥さ
せ、次に減圧下で蒸発させる。得られた粗サンプルのシ
リカカラム上でのクロマトグラフィー(溶離剤CH2C
l2 )による精製によって、予定生成物0.246g
(57%)を油状物として得ることができ、これは次に
4℃において結晶化する(m.p.=53−54℃)。
5−メトキシ−3,4−ジヒドロ−2H−1−ベンゾピ
ラン−3−オンはヨーロッパ特許出願第0.222,9
96号に示されているようにしても製造することができ
る。
【0013】実施例1:(+)−3−〔4−〔N−(5
−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−
2,4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン 段 階A:3−〔4−〔N−(5−メトキシクロマン−
3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−
アザスピロ〔4.5〕デカン(塩酸塩) 5−メトキシクロマン−3−オン0.04molをエタ
ノール10ml中に溶解する。同時に、N−(4−アミ
ノブチル)−8−アザスピロ〔4.5〕デカン7,9−
ジオン塩酸塩1gをエタノール10ml中に溶解し、こ
の溶液に上記で得たクロマノンの溶液を加える。次に、
エタノール10ml中に溶解した水酸化ナトリウム0.
16gをこれに加える。混合物を周囲温度において1時
間攪拌し、濾過して、水素化装置に入れる。パラジウム
被覆炭素0.5gを加え、装置を窒素でパージした後
に、水素でパージして、混合物を周囲温度及び周囲圧力
において水素化する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固
させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、これに気体状塩
酸を加える。混合物を沈殿させ、混合物から排液させ
る。収率 :70%
−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−
2,4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン 段 階A:3−〔4−〔N−(5−メトキシクロマン−
3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−
アザスピロ〔4.5〕デカン(塩酸塩) 5−メトキシクロマン−3−オン0.04molをエタ
ノール10ml中に溶解する。同時に、N−(4−アミ
ノブチル)−8−アザスピロ〔4.5〕デカン7,9−
ジオン塩酸塩1gをエタノール10ml中に溶解し、こ
の溶液に上記で得たクロマノンの溶液を加える。次に、
エタノール10ml中に溶解した水酸化ナトリウム0.
16gをこれに加える。混合物を周囲温度において1時
間攪拌し、濾過して、水素化装置に入れる。パラジウム
被覆炭素0.5gを加え、装置を窒素でパージした後
に、水素でパージして、混合物を周囲温度及び周囲圧力
において水素化する。混合物を濾過し、濾液を蒸発乾固
させる。残渣を酢酸エチル中に溶解し、これに気体状塩
酸を加える。混合物を沈殿させ、混合物から排液させ
る。収率 :70%
【0014】段階B:(+)−3−〔4−〔N−(5−
メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,
4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン(塩酸
塩) 前段階で得られた生成物をエタノール17ml中に溶解
し、エタノール12.5ml中に溶解したL−(−)−
リンゴ酸0.03molを加える。混合物を30分間攪
拌する。これを低温において放置する。形成された沈殿
から排液させ、沈殿を乾燥する。比旋光 :
メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,
4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン(塩酸
塩) 前段階で得られた生成物をエタノール17ml中に溶解
し、エタノール12.5ml中に溶解したL−(−)−
リンゴ酸0.03molを加える。混合物を30分間攪
拌する。これを低温において放置する。形成された沈殿
から排液させ、沈殿を乾燥する。比旋光 :
【数1】
【0015】実施例2:(+)−3−〔4−〔N−n−
プロピル−N−(5−メトキシクロマン−3−イル)ア
ミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−アザスピロ
〔4.5〕デカン(蓚酸塩) 実施例1で製造した化合物1.5mmolを、1−ヨー
ドプロパン4.4mmolと炭酸カリウム4.4mol
との存在下のジメチルホルムアミド10ml中に溶解す
る。60℃において24時間攪拌した後に、溶剤を蒸発
させ、粗反応混合物を水10ml中に入れ、ジクロロメ
タンによって抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させ、シ
リカカラム上でのクロマトグラフィーによる精製後に予
定生成物が得られる。これを蓚酸によって塩化する。収率 :83%比旋光 :
プロピル−N−(5−メトキシクロマン−3−イル)ア
ミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−アザスピロ
〔4.5〕デカン(蓚酸塩) 実施例1で製造した化合物1.5mmolを、1−ヨー
ドプロパン4.4mmolと炭酸カリウム4.4mol
との存在下のジメチルホルムアミド10ml中に溶解す
る。60℃において24時間攪拌した後に、溶剤を蒸発
させ、粗反応混合物を水10ml中に入れ、ジクロロメ
タンによって抽出する。有機層を乾燥し、蒸発させ、シ
リカカラム上でのクロマトグラフィーによる精製後に予
定生成物が得られる。これを蓚酸によって塩化する。収率 :83%比旋光 :
【数2】
【0016】実施例3:(−)−3−〔4−〔N−(5
−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−
2,4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン
(塩酸塩) L−(−)−リンゴ酸の代わりにD−(+) リンゴ酸
を用いること以外は実施例1と同様な方法を実施するこ
とによって、標題生成物が得られる。
−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−
2,4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン
(塩酸塩) L−(−)−リンゴ酸の代わりにD−(+) リンゴ酸
を用いること以外は実施例1と同様な方法を実施するこ
とによって、標題生成物が得られる。
【0017】実施例4:(−)−3−〔4−〔N−n−
プロピル−N−(5−メトキシクロマン−3−イル)ア
ミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−アザスピロ
〔4.5〕デカン(蓚酸塩) 実施例1で得られる生成物の代わりに実施例3で得られ
る生成物を用いること以外は実施例2と同様な方法を実
施することによって、標題生成物が得られる。これを蓚
酸によって塩化する。比旋光 :遊離アミンのαD :
プロピル−N−(5−メトキシクロマン−3−イル)ア
ミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−アザスピロ
〔4.5〕デカン(蓚酸塩) 実施例1で得られる生成物の代わりに実施例3で得られ
る生成物を用いること以外は実施例2と同様な方法を実
施することによって、標題生成物が得られる。これを蓚
酸によって塩化する。比旋光 :遊離アミンのαD :
【数3】
【0018】実施例5:(+)−3−〔4−〔N−(5
−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−
2,4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン
(塩酸塩) 実施例1、段階Aて得られる生成物2gをエタノール3
cm3 中に溶解する。この溶液にエタノール1.6cm
3 中の(−)−カンファン酸1.08gの溶液を加え
る。混合物を30分間攪拌する。これを低温において放
置する。形成される沈殿から排液させ、沈殿を乾燥す
る。
−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−
2,4−ジオキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン
(塩酸塩) 実施例1、段階Aて得られる生成物2gをエタノール3
cm3 中に溶解する。この溶液にエタノール1.6cm
3 中の(−)−カンファン酸1.08gの溶液を加え
る。混合物を30分間攪拌する。これを低温において放
置する。形成される沈殿から排液させ、沈殿を乾燥す
る。
【0019】塩酸又は蓚酸のいずれによっても塩化する
ことなく、前実施例と同様な方法を実施し、式:NH2
−(CH2 )n −R3 で示される適当な化合物を用いる
ことによって、下記化合物が同様に得られる、異性体に
分離できる。 (+)−5−メトキシ−3−〔4−〔N−n−プロピル
−N−2−(4−トルエンスルホニルアミノ)エチル〕
アミノ〕クロマン比旋光 :
ことなく、前実施例と同様な方法を実施し、式:NH2
−(CH2 )n −R3 で示される適当な化合物を用いる
ことによって、下記化合物が同様に得られる、異性体に
分離できる。 (+)−5−メトキシ−3−〔4−〔N−n−プロピル
−N−2−(4−トルエンスルホニルアミノ)エチル〕
アミノ〕クロマン比旋光 :
【数4】 (−)−5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−
〔2−(4−トルエンスルホニルアミノ)エチル〕アミ
ノ〕クロマン
〔2−(4−トルエンスルホニルアミノ)エチル〕アミ
ノ〕クロマン
【0020】及び下記化合物のジアステレオ異性体: ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔4−
(4−トルエンスルホニルアミノ)ブチル〕アミノ〕ク
ロマン (+)ジアステレオ異性体の比旋光:
(4−トルエンスルホニルアミノ)ブチル〕アミノ〕ク
ロマン (+)ジアステレオ異性体の比旋光:
【数5】 ・3−〔4−〔N−(5−メトキシクロマン−3−イ
ル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン ・3−〔4−〔N−n−プロピル−N−(5−メトキシ
クロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオ
キソ−3−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン (+)ジアステレオ異性体の比旋光:
ル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−アザビ
シクロ〔3.3.0〕オクタン ・3−〔4−〔N−n−プロピル−N−(5−メトキシ
クロマン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオ
キソ−3−アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン (+)ジアステレオ異性体の比旋光:
【数6】
【0021】・3−〔4−〔N−(5−メトキシベンゾ
チオピラン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジ
オキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン ・3−〔4−N−n−プロピル−N−(5−メトキシベ
ンゾチオピラン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4
−ジオキソ−3−アザビシクロ〔4.5〕デカン ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔2−
(4−トルエンスルホニルアミノ)エチル〕アミノ〕−
3,4−ジヒドロ−〔2H〕−1−ベンゾチオピラン ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔4−
(4−トルエンスルホニルアミノ)ブチル〕アミノ〕−
3,4−ジヒドロ−〔2H〕−ベンゾチオピラン ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔3−
(4−トルエンスルホニルアミノ)プロピル〕アミノ〕
−3,4−ジヒドロ−〔2H〕−ベンゾチオピラン
チオピラン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジ
オキソ−3−アザスピロ〔4.5〕デカン ・3−〔4−N−n−プロピル−N−(5−メトキシベ
ンゾチオピラン−3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4
−ジオキソ−3−アザビシクロ〔4.5〕デカン ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔2−
(4−トルエンスルホニルアミノ)エチル〕アミノ〕−
3,4−ジヒドロ−〔2H〕−1−ベンゾチオピラン ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔4−
(4−トルエンスルホニルアミノ)ブチル〕アミノ〕−
3,4−ジヒドロ−〔2H〕−ベンゾチオピラン ・5−メトキシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔3−
(4−トルエンスルホニルアミノ)プロピル〕アミノ〕
−3,4−ジヒドロ−〔2H〕−ベンゾチオピラン
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 FI 技術表示箇所 C07D 491/056 7019−4C 498/04 105 8415−4C (72)発明者 ジャン − クロード ジュスチン スヴ ィ フランス国ボルベク,アヴニュー ベセリ エヴル 11 (72)発明者 ジェラール アダム フランス国ル メスニル ル ロワ,クロ デュ メスニル − ルトゥ デュ ペ ク 9 (72)発明者 ピエール ルナール フランス国ヴェルサイユ,アヴニュー ド ゥ ヴィルニューヴ レタング 50 (72)発明者 ダニエル − アンリ ケニュナール フランス国パリ,ビ リュ ブランシオン 69
Claims (19)
- 【請求項1】 一般式(I): 【化1】 〔式中、Zは酸素原子又は硫黄原子を表す、R1 は水素
原子又は直鎖もしくは分枝(C1 −C6 )アルキル基を
表す、R2 は水素原子又は直鎖もしくは分枝(C1 −C
6 )アルキル基を表す、nは1〜6の範囲内の整数であ
り、R3 はニトリル基、又は ・炭素数2〜7の直鎖もしくは分枝アシル基、 ・アルキルスルホニル基、 ・任意にアルキル、アルコキシもしくはヒドロキシル基
によって又はハロゲン原子によって置換したアリルスル
ホニル基、 ・直鎖もしくは分枝(C1 −C6 )アルキル基 によって任意に置換したアミノ基を表す、又はR3 は下
記基: 【化2】 【化3】 (式中、 ・YとY′は同一もしくは異なる基であって、水素原
子、ハロゲン原子、アルキル、アルコキシもしくはヒド
ロキシル基を表し、 ・mは1もしくは2に等しい整数であり、 ・ピリジン環の窒素はα、β、γもしくはδの環接続位
置に存在する) のいずれかを表す〕で示される化合物の鏡像異性体、そ
れらの鏡像異性体、ジアステレオ異性体、エピマー並び
にそれらの薬剤学的に受容される酸による付加塩の合成
方法において、原料物質として一般式(III): 【化4】 〔式中、R1 とZは式(I)で定義したとおりである〕
で示される化合物に対して、好ましくは周囲温度及び周
囲圧力において触媒の存在下で、一般式(IV): NH2 −(CH2 )n −R3 (IV) 〔式中、nとR3 は式(I)で定義したとおりである〕
で示される化合物による還元性アミン化を実施して、R
2 が水素原子を表す式(I)化合物の特定の1例である
式(V): 【化5】 〔式中、R1 、R3 、Z及びnは上記で定義したとおり
である〕で示される化合物を得、有機溶液を形成し、こ
れに対して光学的に活性な酸を加え、2種種の鏡像異性
体の一方が析出し、他方が溶液中に残留する結晶化を実
施することによって、この化合物の(+)及び(−)異
性体を分離した後、得ることが望ましい式(I)化合物
においてR2 が直鎖もしくは分枝C1 −C6 アルキル基
を表す場合には、選択した異性体を式(VI): R′2 −X (VI) 〔式中、Xはハロゲン原子を表し、R′2 は直鎖又は分
枝C1 −C6 アルキル基を表す〕で示される化合物によ
って処理して、特に式(I)化合物の1種類の鏡像異性
体を得る方法。 - 【請求項2】 R2 が水素原子を表さない請求項1記載
の式(I)化合物の鏡像異性体の製造方法において、請
求項1記載の式(V)化合物を請求項1記載の式(V
I)化合物と反応させて、請求項1記載の式(I)化合
物のラセミ体を得、これに対して光学的に活性な酸を加
えて有機溶液を形成し、2種類の鏡像異性体の一方が析
出し、他方が溶液中に残留する結晶化を実施することに
よって、前記ラセミ体の鏡像異性体を分離する方法。 - 【請求項3】 請求項1又は2に記載の式(I)化合物
の鏡像異性体の製造方法において、鏡像異性体の分離に
用いる酸が(+)もしくは(−)クエン酸、酒石酸、ジ
アセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシルグルタ
ミン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、カンフ
ァン酸、マンデル酸及びキナ酸から成る群から、生成物
の所望の鏡像異性体に依存して、選択される方法。 - 【請求項4】 請求項1又は2に記載の式(I)化合物
の鏡像異性体の製造方法において、鏡像異性体の分離に
用いる酸が、所望の鏡像異性体に依存して、(+)−又
は(−)−リンゴ酸である方法。 - 【請求項5】 請求項1又は2に記載の式(I)化合物
の鏡像異性体の製造方法において、鏡像異性体の分離に
用いる酸が、所望の鏡像異性体に依存して、(+)−又
は(−)−カンファン酸である方法。 - 【請求項6】 請求項1又は2に記載の製造方法におい
て、式(I)化合物の鏡像異性体が(+)−3−〔4−
〔N−(5−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブ
チル〕−2,4−ジオキソ−3−アザスピロ−〔4.
5〕デカン及びその薬剤学的に受容される酸による付加
塩である方法。 - 【請求項7】 請求項1又は2に記載の製造方法におい
て、式(I)化合物の鏡像異性体が(−)−3−〔4−
〔N−(5−メトキシクロマン−3−イル)アミノ〕ブ
チル〕−2,4−ジオキソ−3−アザスピロ−〔4.
5〕デカン及びその薬剤学的に受容される酸による付加
塩である方法。 - 【請求項8】 請求項1又は2に記載の製造方法におい
て、式(I)化合物の鏡像異性体が(+)−3−〔4−
〔N−n−プロピル−N−(5−メトキシクロマン−3
−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−ア
ザスピロ−〔4.5〕デカン及びその薬剤学的に受容さ
れる酸による付加塩である方法。 - 【請求項9】 請求項1又は2に記載の製造方法におい
て、式(I)化合物の鏡像異性体が(−)−3−〔4−
〔N−n−プロピル−N−(5−メトキシクロマン−3
−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−ア
ザスピロ−〔4.5〕デカン及びその薬剤学的に受容さ
れる酸による付加塩である方法。 - 【請求項10】 請求項1又は2に記載の製造方法にお
いて、式(I)化合物の鏡像異性体が(+)−5−メト
キシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔4−(4−トル
エンスルホニルアミノ)ブチル〕アミノ〕クロマン及び
その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。 - 【請求項11】 請求項1又は2に記載の製造方法にお
いて、式(I)化合物の鏡像異性体が(−)−5−メト
キシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔4−(4−トル
エンスルホニルアミノ)ブチル〕アミノ〕クロマン及び
その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。 - 【請求項12】 請求項1又は2に記載の製造方法にお
いて、式(I)化合物の鏡像異性体が(+)−5−メト
キシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔2−(4−トル
エンスルホニルアミノ)エチル〕アミノ〕クロマン及び
その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。 - 【請求項13】 請求項1又は2に記載の製造方法にお
いて、式(I)化合物の鏡像異性体が(−)−5−メト
キシ−3−〔N−n−プロピル−N−〔2−(4−トル
エンスルホニルアミノ)エチル〕アミノ〕クロマン及び
その薬剤学的に受容される酸による付加塩である方法。 - 【請求項14】 請求項1又は2に記載の製造方法にお
いて、式(I)化合物の鏡像異性体が(+)−3−〔4
−〔N−n−プロピル−N−(5−メトキシクロマン−
3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−
アザビシロク〔3.3.0〕オクタン及びその薬剤学的
に受容される酸による付加塩である方法。 - 【請求項15】 請求項1又は2に記載の製造方法にお
いて、式(I)化合物の鏡像異性体が(−)−3−〔4
−〔N−n−プロピル−N−(5−メトキシクロマン−
3−イル)アミノ〕ブチル〕−2,4−ジオキソ−3−
アザビシクロ〔3.3.0〕オクタン及びその薬剤学的
に受容される酸による付加塩である方法。 - 【請求項16】 請求項1記載の式(I)化合物とその
鏡像異性体との光学的に活性な酸、すなわちそれらの構
造中に1つ以上の不斉炭素原子を有する酸による付加
塩。 - 【請求項17】 請求項1記載の式(I)化合物とその
鏡像異性体との(+)もしくは(−)クエン酸、酒石
酸、ジアセチル酒石酸、マレイン酸、リンゴ酸、トシル
グルタミン酸、ショウノウスルホン酸、ショウノウ酸、
カンファン酸、マンデル酸又はキナ酸による付加塩。 - 【請求項18】 請求項1記載の式(I)化合物とその
鏡像異性体との(+)−もしくは(−)−リンゴ酸によ
る付加塩。 - 【請求項19】 請求項1記載の式(I)化合物とその
鏡像異性体との(+)もしくは(−)−カンファン酸に
よる付加塩。
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---|---|---|---|
FR9108147 | 1991-07-01 | ||
FR9108147A FR2678617B1 (fr) | 1991-07-01 | 1991-07-01 | Nouveau procede de synthese d'enantiomeres de derives du 3-amino chromane. |
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