AT392781B - Verfahren zur herstellung von (s)-alpha-ethyl-2- oxo-1-pyrrolidinacetamid - Google Patents
Verfahren zur herstellung von (s)-alpha-ethyl-2- oxo-1-pyrrolidinacetamid Download PDFInfo
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Description
AT 392 781 B
Die Erfindung betrifft ein neues Verfahren zur Herstellung von (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid der Formel:
C
H ln den US-PS 4 696 943 und 4 837 223 auf den Namen der Erfinderin wird diese Verbindung, welche die absolute Konfiguration S aufweist, beschrieben, und es wird angegeben, daß sie besondere therapeutische Eigenschaften aufweist, welche sie von der racemischen Form auf völlig unvorhergesehene Weise unterscheiden. Dank dieser Eigenschaften ist das Enantiomere S für die Behandlung und die Vorbeugung von Aggressionen vom hypoxischen und ischemischen Typ des Zentralnervensystems besser anwendbar als die racemische Form.
Die Herstellung des (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyiroIidinacetamid wird in den obgenannten US-PS 4 696 943 und 4 837 223 beschrieben. Gemäß diesen Patentschriften kann die Verbindung nicht direkt aus der racemischen Mischung durch Trennung der beiden Enantiomere erhalten werden. Sie muß nach anderen Methoden hergestellt werden, und diese US-Patentschriften beschreiben präzise zwei Verfahren zur Herstellung der Verbindung. Bei dem ersten Verfahren läßt man (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinessigsäure nacheinander mit einem Alkyl-halogenformiat, vorzugsweise Ethylchloiformiat, und Ammoniak reagieren. Bei dem zweiten Verfahren wird ein Alkyl-(S)-4-[[l-(aminocarbonyI)propyl]amino]butyrat oder ein (S)-N-[l-(Aminocarbonyl)propyl]-4-halogenbutanamid cyclisiert, wobei diese beiden Verbindungen selbst aus (S)-2-Amino-butanamid hergestellt werden.
Diesen beiden Verfahren ist der gleiche Nachteil gemeinsam. Das eine wie das andere erfordert die Herstellung eines Ausgangs-Reaktionsmittels, welches die richtige stereochemische Konfiguration bereits aufweist. Dieses Ausgangs-Reaktionsmittel wird durch Spaltung der entsprechenden racemischen Verbindung, der racemischen (±)-a-Ethyl-2-oxo-l-pynolidin-essigsäure im Falle des ersten Verfahrens, bzw. des racemischen (±>2-Amino-butanamid im Falle des zweiten Verfahrens, erhalten. Die vorherige Abtrennung des Enantiomeren mit der gewünschten Konfiguration aus der racemischen Ausgangsverbindung bringt zwangsweise von Beginn an einen Verlust von 50 % des eingesetzten Ausgangsmaterials mit sich. Wenn man überdies berücksichtigt, daß die Abtrennung eines optischen Isomeren selten mit einer quantitativen Ausbeute erfolgt, beträgt der zugezogene Gesamtverlust des Ausgangsmaterials wohl mehr als 50 % der racemischen Ausgangsverbindung.
Ein Verfahren, welches diesen Nachteil nicht aufweisen würde und dabei relativ einfach durchführbar bleibt, wäre sehr wünschenswert.
Die Erfindung hat demnach zum Ziel, ein neues Verfahren zur Herstellung von (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid zur Verfügung zu stellen, welches den Nachteil der früheren Verfahren nicht aufweist und welches infolgedessen wirtschaftlicher ist. Überdies bietet dieses neue Verfahren auch noch den Vorteil, als Ausgangsmaterial eine natürliche Aminosäure, nämlich das L-Methionin, oder sein leicht zugängliches Amid zu verwenden.
Das Verfahren zur Herstellung von (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrroUdinacetainid gemäß der Erfindung ist dadurch gekennzeichnet, daß man das (S)-a-[2-(Methylthio)ethyI]-2-oxo-l-pyrroIidinacetainid einer Hydrogenolyse mittels eines Entschwefelungsmittels gemäß der Gleichung: unterwirft
0
H -2-
AT 392 781 B
Die Entschwefelung des (S)-a-[2-(Mcthylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid ist stereoselektiv. Diese Reaktion wird im allgemeinen in Wasser bei einer Temperatur zwischen 50° und 100 °C und in Gegenwart eines Entschwefelungsmittels wie Raney-Nickel (R. NOZINGO, Org. Synthesis. Coli. Vol. 2, (1955), 181-183) bei normalem oder erhöhtem Druck durchgefUhrt (X. DOMINGUEZ et al., J. Org. Chem. 26, (1961), 1625).
Das (S)-a-[2-(Methylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid, welches bei diesem Verfahren die Ausgangsverbindung darstellt, ist eine neue Verbindung. Sie kann nach der einen oder der anderen der beiden folgenden Methoden hergestellt werden: 1) Man laßt das (S)-2-Amino-4-(methylthio)butanamid-Chlorhydrat mit einem 4-Halogenbutyryl-halogenid der allgemeinen Formel HalC^C^C^COHal, in welcher Hai für Halogen, vorzugsweise Chlor, steht, g«maR der Gleichung ch3sc:-:2ch2
/
Hal-CH^CHjCH^COHal KOH C0SB2 CHjSCHjCHj
"0 / reagieren.
Diese Reaktion wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel, beispielsweise Dichlormethan, bei einer Temperatur von etwa 0 °C und in Gegenwart eines Katalysators wie Tetrabutylammoniumbromid in Gegenwart von pulverförmigem Kaliumhydroxid durchgeführt 2) a) Man läßt zuerst (S)-2-Amino-4-(methylthio)butanamid mit einem Alkyl-4-halogenbutyrat der allgemeinen Formel XCH2CH2CH2COOR, in welcher X für Halogen und R für eine Alkylgruppe mit 1 bis 4 Kohlenstoffatomen stehen, gemäß der Gleichung: KH, CHjSCHjCHj· c/ \ \
XCH,CE,CH,C00R CO SH, CHjSCHjCHj
reagieren. Diese Reaktion wird im allgemeinen durch Erhitzen während mehrerer Stunden bei einer Temperatur zwischen 80° und 100 °C in einem inerten Lösungsmittel wie Toluol, und in Gegenwart eines Säureakzeptors wie einer organischen tertiären Base wie beispielsweise Triethyiamin durchgeführt b) Daraufhin cyclisiert man das in der Stufe a) erhaltene Alkyl-(S>4-[[ l-{ammocarbonyl)-3-(methylthio>-propyI]amino]butyrat gemäß der Gleichung -3-
AT 392 781 B
Η H
Diese Cyclisierung wird im allgemeinen in einem inerten Lösungsmittel wie beispielsweise Toluol oder Xylol durch Erhitzen bei einer Temperatur zwischen 100° und 130 °C während mehrerer Stunden und in Gegenwart eines Katalysators wie 2-Hydroxypyridin durchgeführt.
Die freie Base (S)-2-Amino-4-(methylthio)butanamid kann aus L-Methionin gemäß der Methode von E. SANDRIN und R. A. BOIS SONN AS, Helv. Chim. Acta, 4£, (1963), 1637-1669, hergestellt werden.
Fp.: 50-51 eC. [<x]^d = -27,7° (c = 2, Dimethylformamid).
Das Chlorhydrat des (S)-2-Amino4-(methylthio)butanamid, welches eine bekannte Verbindung ist, kann aus der Base nach dem von A. EBERLE et aL, Helv. Chim. Acta, gl, (1978), 2360-74, beschriebenen Verfahren hergestellt werden.
Fp.: 212-215 eC. = +26,4® (c = 1, Dimethylformamid).
Die Erfindung wird durch das folgende Beispiel, auf welches sie jedoch nicht beschränkt ist, näher erläutert. In diesem Beispiel wird die optische Reinheit des Endproduktes durch die calorimetrische Bestimmung der differentiellen Enthalpien verifiziert. (C. FOUQUEY und J. JACQUES, Tetrahedron, 23, (1967), 4009-19).
Beispiel: L Herstellung der Ausgangsverbindung (S)-a-[2-[(Methylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrToltdinacetamid. 1) Aus einem 4-HaIogenbutyryl-halogenid.
Zu einer Suspension von 92,25 g (0,5 Mol) (S>2-Amino-4-(methylthio)butanamid-Chloriiydrat in 600 ml Dichlormethan werden 84 g wasserfreies Natriumsulfat bei Umgebungstemperatur hinzugefügt. Nun wird auf 0 °C abgekühlt, und es werden nacheinander 115 g zermahlenes Kaliumhydroxid und 8,1 g (0,025 Mol) Tetrabutylammoniumbromid, gelöst in 100 ml Dichlormethan, hinzugefügt. Bei der gleichen Temperatur und unter gutem Rühren wird eine Lösung, die 77,5 g (0,55 Mol) 4-Chlorbutyrylchlorid in 100 ml Dichlormethan enthält, tropfenweise hinzugef&gL Im Verlaufe der Zugabe wird das Reaktionsmedium durch gleichzeitiges Einbringen von 550 ml Dichlormethan verdünnt. Nach 2 Stunden Rühren bei 0 °C werden zu der Mischung 29 g zermahlenes Kaliumhydroxid hinzugefügt. Nach 4 1/2 Stunden dauernder Reaktion wird eine neue Zugabe von 29 g zermahlenen Kaliumhydroxids durchgeführt, und man rührt noch während 1 Stunde bei 0 ®C. Daraufhin wird die Reaktionsmischung über Diatomeenerde höchster Reinheit filtriert, und das Filtrat wird unter vermindertem Druck eingedampft. Der Rückstand wird durch Chromatographie über Kieselsäure (Eluierungsmittei: Dichlormethan-Methanol-Ammoniak-95,5 :4,5 : 0,2 Vol.T.-Mischung) gereinigt. Man erhält 66 g (S>a-[2-(Methylthio)ethyI]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid in Form eines weißen Pulvers.
[a]^p = -39,1° (c = 1, Methanol). Ausbeute: 61 %.
Analyse für CpH^NjO^ in %: Ber.: C 50,00 H 7,41 N 12,96
Gef.: 50,15 7,80 12,94 2) Aus einem ADcyl-4-halogen-butyrat. a) Ethyl-(S)-4-[[HaminocaTbonyl)-3-(meihylthio)propyl]amino]butyrat.
Zu einer Suspension von 10 g (68 mMol) (S)-2-Amino-4-(methylthio)butanamid in 100 ml Toluol werden 10,57 ml (76 mMol) Triethylamin hinzugefügL Man erhitzt die Mischung unter gutem Rühren auf eine Temperatur gegen 80-85 °C und fügt 13,26 g (68 mMol) Ethyl-4-brombutyrat tropfenweise hinzu. Man hält diese Temperatur während 8 Stunden aufrecht. Daraufhin wird das Lösungsmittel unter vermindertem Druck abgedampft, und der Rückstand wird mit 100 ml Dichlormethan aufgenommen. Man erhitzt während 30 Minuten unter Rückfluß und filtriert in der Wärme. Das Filtrat wird zur Trockene eingedampft und der erhaltene Rückstand durch Chromatographie über Kieselsäure (EluierungsmitteL· Ethylacetai - Methanol - Ammoniak-10:0,1:0,1 VoLT.-Mischung) gereinigt. Man erhält so 6,2 g Hthyl-(S)-4-[[Hammocarbonyl)-3-(methylthio)piopyl]· amino]butyraL -4-
Claims (3)
- AT 392 781B [α]^436 = -14,1° (c = 1, Methanol). Ausbeute: 35 %. Diese Zwischenverbindung wird als solche ohne weitere Reinigung zur Durchführung der Endcyclisierung verwendet. b) Man mischt 0,6 g (2,29 mMol) des in a) erhaltenen rohen Produktes und 21,3 mg (0,225 mMol) 2-Hydroxypyridin in 1,15 ml p-Xylol. Man erhitzt die Mischung während 4 1/2 Stunden bei 130 °C unter Stickstoff. Daraufhin kühlt man ab und rührt während 30 Minuten bei Umgebungstemperatur. Man filtriert den Niederschlag, welcher sich gebildet hat, ab und kristallisiert ihn aus Ethylacetat um. Man erhält 0,18 g (S)-a-[2 (Methylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid. [a]25D = -36,5° (c = 1, Methanol). Ausbeute: 36 %. Analyse für C^Hj^^C^S in %: Ber.: C 50,00 H 7,41 N 12,96 Gef.: 49,88 7,49 12,68 Π. Herstellung von (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid. hi einen Dreihalskolben von 1 Liter Inhalt werden nacheinander 50 g Raney-Nickel T-l (X. A. DOMINGUEZ et al., J. Org. Chem. 26, (1961), 1625), 386 ml Wasser und 7 g (0,0324 Mol) (S)-a-[2-(Methylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid eingetragen. Man erhitzt die Mischung bei 75 °C und rührt während 1 Stunde bei dieser Temperatur. Man filtriert und verdampft das Wasser unter vermindertem Druck. Der Rückstand (5,3 g) wird aus 60 ml Ethylacetat umkristallisiert. Man erhält 3,8 g (S)-a-Ethyl-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid. Fp.: 112-115 °C. [a)2^ = - 90° (c = 1, Aceton). Ausbeute: 69 %. Analyse für ¢^14^()2 in %: Ber.: C 56,45 H 8,29 N 16,46 Gef.: 56,30 8,42 16,18. PATENTANSPRÜCHE 1. Verfahren zur Herstellung von (S)-a-Ethy 1-2-oxo-1 -pyrrolidinacetamid, dadurch gekennzeichnet, daß man das (S)-a-[2-(Methylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid einer Hydrogenolyse mittels eines Entschwefelungsmittels unterwirft
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß das Entschwefelungsmittel Raney-Nickel ist.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß man die Hydrogenolyse in Wasser und bei einer Temperatur zwischen 50° und 100 °C durchführt 4. (S>a-[2-(Methylthio)ethyl]-2-oxo-l-pyrrolidinacetamid.
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