PT92365B

PT92365B - Processo para a preparacao de (s)-alfa-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida

Info

Publication number: PT92365B
Application number: PT92365A
Authority: PT
Inventors: Eric Cossement; Genevieve Motte; Jean-Pierre Geerts; Jean Gobert
Original assignee: Ucb Bioproducts
Priority date: 1988-11-23
Filing date: 1989-11-21
Publication date: 1995-07-18
Also published as: CY1672A; PT92365A; NO894649L; GR890100769A; FI91961C; RU1797607C; HUT53072A; GB8926244D0; BG51041A3; KR0157610B1; NO173823C; SG89392G; FI91961B; ATA266689A; NO894649D0; NO173823B; GR1000719B; FI895562A0; PL161781B1; CN1042904A

Description

MEMÓRIA DESCRITIVA

Resumo

O ptesente invento diz respeito a um processo para a preparação do (S)-c<-etil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida. E essencialmente caracterizado pela hidrogenolise do ( S ) - ot-/”2-( metiltio )-etil7 -2-oxo-l-pirrolidinoacetamida, em presença de um reagente de dessulfuração, tal como

UCB

PROCESSO PARA A PREPARAÇÃO DE (S)-çA-ETIL-2-OXO-1-PIRROLIDINOACETAMIDA

NaBH^/NiCl^ôt^O, o niquel de Raney W-2 ou de preferência, o níquel de Raney T-l. 0 (S)-oZ -etil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida é útil para o tratamento e a prevenção .das agressões do tipo hipóxido e esquémico do sistema nervoso central.

O presente invento diz respeito a um novo processo para a rolidinoacetamida de preparação de fórmula ( S ) - oí. -etil-2-oxo-1-pir

H

Nas patentes americanas 4.696.943 e 4.837.223 em nome da requerente, descreve-se este composto que possui a configuração absoluta S e indica-se que o refe rido composto apresenta propriedades terapêuticas partícula res que o distinguem de maneira totalmente imprevista de forma racémica.

Graças a estas propriedades o enantió mero 5 está melhor adaptado que a forma racémica para o tra tamento e prevenção das agressões do tipo hipoxico e isquémico do sistema nervosocentral.

A preparação de (S)-c/ -etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida encontra-se descrita nas patentes ame ricanas anteriormente referidas. Segundo estas patentes, o composto não pode ser obtido directamente a partir de mistu ra racémica por separação dos dois enantiómeros. Ele deve ser preparado por outros métodos e aquelas patentes américa nas descrevem precisamente dois processos de preparação deste composto.

-4Νο primeiro processo, faz-se reagir o ácido ( S ) - -etil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida sucessivamente com halogenoformiato de alquilo, de preferência o do clorof ormiato de etilo, e o amoniaco. No segundo processo, cicliza-se um (S)-4-/~ Γ l-(aminocarbonil)propil7 amino 7butirato de alquilo ou um (S)-N-/~ 1-( aminocarbonilo ) propil_7-4-halogenobutamida, sendo estes dois compostos preparados a partir de (S)-2-amino-butanamida.

Estes dois processos têm em comum um mesmo inconveniente. Tanto um como outro necessitam que um reagente de partida tenha já a configuração esteroquimica correcta. Este reagente de partida é obtido por desdobramento do composto racémico correspondente, respectivamente o ácido ( + )-cí-etil-2-oxo-l-pirrolidinoacético racémico no caso do primeiro processo e a ( ± )-2-amino-butamida racémica no caso do segundo processo.

A separação prévia do enantiómero tendo a configuração desejada a partir do composto racémico de partida conduz obrigatoriamente desde inicio a uma perda de 50% da matéria prima empregada. Se, além disso, se tiver em conta que a separação isómero óptico se efectua raramente com rendimento quantitativo a perda total da matéria prima exposta é bem superior a 50% do composto racémico de partida.

Um processo que não apresenta este inconveniente, mas que continua relativamente simples, é vivamente desejado.

O presente invento tem portanto como objectivo, fornecer um novo processo de preparação do (S)-cA-etil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida, que não apresenta o inconveniente dos processos anteriormente descritos e , que, por consequência, seja mais económico.

Por outro lado, este novo processo oferece ainda a vantagem de utilizar como matéria prima um ácido aminado natural, a L-metiomina, ou a sua amida facilmente acessível.

processo da preparação do (S)-o(-etil -2-oxo-l-pirrolidinoacetamida é caracterizado por se submeter o (S ) - =4,- 7'2-(metiltio)etil_7-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida a uma hidrogenolise através de um reagente de dessulfuração de acordo com a equação

H

A dessulfuração do ( S ) - d - Γ 2-{metiltio)etil 7 -2-oxo-l-pirrolidinoacetamida é estereoselectiva. Esta reacção é geralmente efectuada em água a uma temperatura compreendida entre 50 e 100°C, e em presença de um reagente de dessulfuração tal como NaBH^/NiC^ . 6^0 , (.R.B.

BOAR et al., J.Chem.Soc., Perkin Trans.I (1973), 654), o níquel de Raney W-2 ou de preferência, o niquel de Raney T-l . à pressão normal ou superior, (X. Dominguez et al., J.Org. Chem.26 , (1961) , 1625 ) .

Α ( S ) - -/~2 - ( met il tio )etil 72-oxo-l-pirrolidinoacetamida que é o composto de partida neste processo, é um composto novo. Ele pode ser preparado por um outro dos dois seguintes métodos:

1) fazer reagir o cloridrato de ( S )-oí.-amino-4-( metil tio )butanamida com um halogeneto de 4-halogenobutirilo de fórmula HalCf^C^Cl·^ COHal no qual Hal é um átomo de halogéneo de preferência um átomo de cloro' de acordo com a equação ;H SCE.CH,

MÍ^.HCl

Esta reacção é geralmente efectuada num solvente inerte por exemplo o diclorometano, a uma temperatura de cerca de 0°C e na presença de um catalisador tal como o brometo de tetrabutilamónio em presença de hidróxido de potássio em pó.

2) faz-se reagir o (S)-2-amino-4-(metiltio)butanamida com um

4-halogenobutirato de alquilo de fórmula XCf^ COOR, na qual X representa um átomo de halogénio e R representa um radical alquilo com 1 a 4 átomos de carbono segundo a equa^ ção

MH

H

OR

H.SCK.CH,

XCH.CH^CH.COOR

CONH.

ch₃sch₇ch₇

CONH.

Esta reacção é igualmente efectuada por aquecimento durante várias horas a uma temperatura compreendida entre 80° e 100°C num solvente inerte tal como tolueno e em presença de um aceitador de ácidos tal como uma base orgânica terciária como por exemplo a trietilamina.

b) em seguida cicliza-se o (S)-4 £/~1-( aminocarbonil)-3- ( metiltio)-propil_7 amino | butirato de alquilo obtido na etapa a) segundo a equação.

num solvente inerte to a uma temperatura te varias horas e em -hidroxipiridina.

Esta ciclização é tal como tolueno ou compreendida entre presença de um cat efectuada geralmente xileno, por aquecimen 100° e 130°C, duranalisador tal como 2O (S)-2-amino-4-(metiltio) butanamida, base livre, pode ser preparado a partir de L-metionino de acordo com o método de E. Sandrin e R.A. Boissonas, Helv. Chim., Acta, 46, (1963), 1937-1669.

P.F.: 50-51 °C Γ ©f 7 = -27,7° (c = 2, dimetilf ormamida ) .

D cloridrato de (S )-2-amino-4-(metiltio )butanamida , que é um composto conhecido, pode ser preparado a partir da base de acordo com o processo descrito por A. EBERLE et al., Helv. Chim. Acta, 61, (1978), 2360-74.

P.F. : 212-215°C Γ^Ί ²⁵ = + 26,4° ( c = 1, dimetilformamida .

O exemplo que se segue ilustra o inven to sem contudo, o limitar. Neste exemplo, a pureza óptica do produto final foi verificada pela determinação calorimétrica das entalpias diferenciais. (C. FOUQUEY e JACQUES, Tetrahedron, 23 , (1967), 4009-19).

Exemplo

I. Preparação do (S) - Γ 2-(metiltio )etil_7 -2-oxo-l-pirrolidinoacetamida de partida.

1) a partir de um halogeneto de 4-halogenobutirilo.

A uma suspensão de 92,25 g (0,5 mole) de cloridrato de (S)-2-amino-4-(metiltio) butanamida em 600 ml de diclorometano, adiciona-se 84 g de sulfato de sódio anidro, à temperatura ambiente. Seguidamente, arrefece-se a 0°C e adiciona-se sucessivamente 115 g de hidróxido de potássio triturado 8,1 g (0,025 mole) de brometo de tetrabutilamónio em solução 100 ml de diclorometano, à mesma temperatura e sob vigorosa agitação, adiciona-se gota a gota uma solução contendo 77,5 g (0,55 mole) de cloreto de 4-clorobutirilo em 100 ml de diclorometano.

No decorrer da referida adição, dilui-se o meio reaccional pela introdução simultânea de 550 ml de diclorometano. Após duas horas de agitação a 0°C, adicio na-se à mistura 29 g de hidróxido de potássio triturado.

Após quatro horas e meia de reacção, efectua-se uma nova adi_ ção de 29 g de hidróxido de potássio triturado e agita-se ainda durante uma hora a 0°C.

Em seguida, filtra-se a mistura reaccional sobre hiflocel e vapora-se o filtrado sobre pressão reduzida. O residuo é purificado por cromatografia sobre silica (eluente: mistura diclorometano-metanol-amoniaco 95,5: 4,5 : 0,2 v/v/v). Obtem-se 66 g de (S) - «Λ- /”2-metiltio )etil_7 -2-oxo-l-pirrolidinoacetamida sob a forma de um pó branco.

/*_7²⁵ _ -39,1^Q (C: = 1, metanol) Rendimento 61%.

D

Análise para em %:

Calculada : C 50,00 H 7,41 N 12,96

Encontrada: . 50,15 H 7,80 12,94

2) A partir de um 4 halogeno- butirato de alquilo

a) (S)-4-/~ (1-( aminocarbonil)-3-(metiltio ) propilamino_7 butirato de etilo.

A uma suspensão de 10 g (68 mmoles de (S )-2-amino-4-( metiltio )butanamida em 100 ml de tolueno, ad_i ciona-se 10,57 ml (76 mmoles) de trietilamina.

Aquece-se a mistura sobre agitação vigorosa a 80-85°C e adiciona-se gota a gota 13,26 g (68 mmoles) de 4-bromobutirato de etilo. Mantém-se esta temperatura durante oito horas. Em seguida, evapora-se o solvente sob pressão reduzida e recupera-se o residuo com 100 ml de diclorometano. Aquece-se ao refluxo durante 30 minutos e filtra-se a quente.

amoníaco

Evapora-se o filtrado a seco e o residuo obtido é purificado por cromatografia sobre silica (eluente : mistura de acetato de etilo - metanol 10:0,1:0,1 v/v/v).

Obtêm-se assim 6,2 g de (S)-4-y /”1-( aminocarbonil)-3-( metiltio )propil_7 amino J butirato de etilo .

Γ-4 7 ⁷5 = 14,1° (c = 1, metanol). Rendimento : 35%.

436

Este composto intermediário é empregue tal qual sem qualquer outra purificação para efectuar a ciclização final.

b) Mistura-se 0,6 g (2,29 mmoles) do produto bruto obtido em a) e 21,3 mg (0,225 mmole) de 2-hidroxipiridina em 1,15 ml de p-xileno. Aquece-se a mistura a 130°C sob azoto durante 4 horas e meia. Em seguida arrefece-se e agita-se durante 30 minutos à temperatura ambiente. Filtra-se o precipitado que se forma e recristaliza-se em acetato de etilo. Obtem-se 0,18 g de (S )-cX - 2-( metil tio )etil_7|-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida .

= -36,5° ( c = 1, metanol). Rendimento 36%.

D ^II.

Análise para	^H16^N2°2^S	em %:
Calculado: C	50,00 H	7,41	N 12,96
Encontrado: C	49,88 H	7,49	N 12,68

II. Preparação de (S)-oC-etil-2-oxo-1-pirrolidinoacetamida r’

-12Num recipiente de 1 litro com três gargalos, introduz-se sucessivamente 50 g de niquel de Raney T-l (X.A. DOMINGUEZ et al., J.Org. Chem. 26 , (1961), 1925), 386 ml de água e 7 g (0,0324 mole) de (S) - ot - /~2-(metiltio) etil 7-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida.

Aquece-se a mistura a 75°C e agita-se durante uma hora a esta temperatura. Filtra-se e evapora-se a água sob pressão reduzida. O residuo (5,3 g) é recristalizado em 60 ml de acetato de etilo. Obtem-se 3,8 g de (S)--etil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida.

P.F. : 112-115°C.	/>_7
Rendimento:	69%.
Analise para CgH	14^N2°2	em
Calculado:	C	56,45	H
Encontrado:	C	56,30	H

= -90° (c = 1, acetona). D

%:
8,29	N	16,46
8,42	N	16,18

('

Claims

REIVINDICAÇÕES lê. - Processo para a preparação do (S ) - ®í.-etil-2-oxo-l-pirrolidinoacetamida , caracterizado por se submeter o ( S ) - o*—/ 2-( metiltio)etil_7 -2-oxo-l-pirrolidinoacetamida a uma hidrogenólise por meio de um reagente de dessulfuração.
2ê. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente de dessulfuração ser o niquel de Raney-1.

V.
3ã. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente de dessulfuração ser o NaBH₄/NiCl₂.6H₂O.
4â. - Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por o reagente ser o niquel de Raney W-2 .
5â.

quer das reivindicações 1 a

Processo de acordo com uma qual_ 4, caracterizado por a hidroge-14nolise se efectuar em água a uma temperatura compreendida entre 50° e 100°C.