JPS62185079A

JPS62185079A - 光学活性３−（β−ヒドロキシフエネチル）−２−イミノチアゾリジン誘導体の製造法

Info

Publication number: JPS62185079A
Application number: JP2708486A
Authority: JP
Inventors: Hidetoshi Kutsuki; 久津木　英俊; Ikuo Sawa; 沢　郁男; Natsuki Mori; 夏樹森; Junzo Hasegawa; 淳三長谷川; Kiyoshi Watanabe; 清渡辺
Original assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Current assignee: Kanegafuchi Chemical Industry Co Ltd
Priority date: 1986-02-10
Filing date: 1986-02-10
Publication date: 1987-08-13

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】〔産業上の利用分野〕本発明は、一般式〔１〕（式中の凡は水素原子またはアシル基を表わし、式中の
＊印は光学活性を表わす。）で表わされる光学活性３−
＜β−ヒドロキシフェネチル）−２−イミノチアゾリジ
ン誘導体の製造法に関する。

さらに詳しくは、光学活性スチレンオキサイドをエチレ
ンイミンと反応させ、一般式〔２〕（式中の＊印は、光
学活性を表わす。）で表わされる光学活性１−（β−ヒ
ドロキシフェネチル）アジリジンを得、さらにこの生成
物をチオ尿素又はチオシアン酸と反応させることを特徴
とする、一般式〔１〕（式中のＲは水素原子またはアシル基を表わし、式中の
＊印は光学活性を表わす。）で表わされる光学活性３−
（β−ヒドロキシフェネチル）−２−イミノチアゾリジ
ン化合物あるいはその酸付加塩の製造法に関する。

３−（β−ヒドロキシフェネチル）−２−イミノチアゾ
リジン誘導体は、２級水酸基の結合したβ位の炭素に不
斉炭素を有し、この化合物は駆虫剤あるいは免疫賦活剤
である６−（Ｓ）−２，３，５，６−テトラヒドロ−６
−フェニルイミダ’／（２，１−ｂ）チアゾール（レバ
ミゾール）あるいはそのエナンチオマーで抗うつ作用を
有する６　−＠−２，３，５，６−テトラヒドロ−６−
フェニルイミダゾ（２，１−ｂ〕チアゾール（デキサミ
ゾール）合成の有用な合成中間体である。

〔従来の技術〕

ラセミ体のスチレンオキサイドを原料として、ラセミ体
の３−（β−ヒドロキシフェネチル）−２−イミノチア
ゾリジン誘導体を合成する方法（ムｕｓｔ、Ｊ、Ｃｈｅ
ｍ、　２１（６）、　　１５５７　（１９６８年）、Ｕ
８Ｆ−３，５４７，９９６（１９７０年）、特開昭５２
−４２８７５）は種々知られているが、光学活性３−（
β−ヒドロキシフェネチル）−２−イミノチアゾリジン
誘導体を直接合成した例はない。

〔発明が解決しようとする問題点〕

光学Ｆｆｆ性３−（β−ヒドロキシフェネチル）−２−
イミノチアゾリジン誘導体〔１〕の合成においては、（
１）光学活性スチレンオキサイドが安価で、容易に入手
可能なこと、（２）（１）の合成の過程で、スチレンオ
キサイド及び１−（β−ヒドロキシフェネチル）アジリ
ジン〔２〕が不斉を保持あるいは反転できることが問題
であり゛、この点を解決することにより現在煩雑な光学
分割法により製造されているレバミゾールあるいはデキ
サミゾールの光学分割工程が省略でき、工程の簡略化、
収率向上にもとづくコストの低減をはかることができる
。

〔問題点を解決するための手段〕

本発明者らはフェナシルハライドの微生物還元（特願昭
６０−７９１１５、同昭６０−７９１１４）及び２−ハ
ロー１−フェニル−アシルオキシエタンのリパーゼによ
る不斉水解（特願昭６Ｏ−１３２５５５）による光学活
性１−フェニル−２−ハロエタノールの安価な製法を開
発した。この化合物をアルカリで処理することにより、
８体、８体いずれのスチレンオキサイドでも安価かつ容
易に合成することができる。

本発明者らは光学活性３−（β−ヒドロキシフェネチル
）−２−イミノチアゾリジン誘導体の製法を鋭意検討し
た結果、光学活性スチレンオキサイドを原料とし、ラセ
ミ化することなく光学活性な３−（β−ヒドロキシフェ
ネチル）−２−イミノチアゾリジン誘導体を合成する方
法を見い出し本発明を完成した。

本発明における光学活性３−（β−ヒドロキシフェネチ
ル）−２−イミノチアゾリジン誘導体は、一般式〔１〕
で示されるものであり、光学活性スチレンオキサイドを
エチレンイミンと反応させて一般式〔２〕の生成物を得
、さらにこの生成物をチオ尿素又はチオシアン酸と反応
させることをこより製造することができる。

一般式〔２〕の化合物は、光学活性スチレンオキサイド
を無溶媒系、あるいは有機溶剤、例えばエタノール、ジ
オキサン、１，２−ジクロロエタンの中で等モル以上の
エチレンイミンと共に反応させて得られる。反応時に水
及び塩基、例えばカセイソーダ、カセイカリ、ピリジン
、トリエチルアミンを触媒量添加することにより反応収
率を向上させることができる。反応温度は広い温度範囲
で実施されるが、望ましくは室温から１００’Ｃの間で
実施すればよい。反応時間は１時間から６日間程度であ
る。反応液は溶媒を溜去、濃縮することにより目的とす
る一般式〔２〕を含有する反応生成物が得られる。この
反応物を蒸留あるいはシリカゲルカラムクロマトグラフ
ィーすることにより一般式〔２〕の化合物を精製又は単
離することができる。

一般式〔１〕の化合物は、一般式〔２〕の精製物あるい
は未精製物を、酸性条件下等モル以上のチオ尿素又はチ
オシアン酸と反応させることにより得られる。反応溶剤
としては、水、エタノール、ジオキサン、テトラヒドロ
フラン、クロロホルム等が用いられ、反応温度は室温か
ら１２０°Ｃの間がのぞましい。反応は３０分から６時
間行なえばよい。酸としては一般的なＳ機酸又は有機酸
が使用できるが、塩酸、硫酸等がのぞましい。反応液は
そのまま濃縮し、〔１〕の酸付加塩を得るか、反応液を
アルカリ性にしたのち有機溶媒で抽出し、遊離の〔１〕
を得るか、さらに遊離の〔１〕を酸処理し、〔１〕の酸
付加塩を取得してもよい。

〔実施例〕

つぎに実施例をあげて本発明をさらに詳しく説明するが
、本発明はかかる実施例のみに限定されるものではない
。

実施例１光学活性（至）−スチレンオキサイド　〔α〕０−２４
．８°（Ｃ＝１．０．０ＨＣ１８）　８．　Ｏｆをエタ
ノール５ｍｌに溶解し、カセイソーダ１００１ｑを加え
、撹拌しながらエチレンイミン２．２Ｆを室温下３０分
にわたり滴下し、さらに８０℃で１時間反応させた。反
応終了後、溶媒を溜去し得られた粗オイル４．２Ｆをシ
リカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒；ベンゼ
ン／エタノール（３／２容積比）〕により精製し、β−
＠−１−（β−ヒドロキシフェネチル）アジリジン２．
１ｆを得た。このものは〔α）２ａ　　７．１°（０＝
１．０、ＥｔＯＨ）を有していた。ＩＨ−ＮＭＲ（０Ｄ
０１８）　：δ値（ｐｐｍ）７．３５（５Ｈ，ベンゼン
核）、４．８８（ＩＨ，４電線）、８．７８（ＩＨ，１
重線）、２．９５−２．６０（ＩＨ，４重線）、２．４
０−２．１０（ＩＨ。

４重！り、１．８５（２Ｈ，多Ｊｌ＆を線）、１．２５
（２Ｈ１多″１Ｌａ）。

実施例２光学活性（８）−スチレンオキサイド　〔α〕０＋２２
．３°（０＝１．０、（３１ＨＯ１，）　８．Ｏｆを用
い、実施例１と同様の条件で反応精製を行なった結果、
β−（８）−１−（β−ヒドロキシフェネチル）アジリ
ジン２．５１を得た。このものは〔α）■＋６．９６１
＝１．０、ＥｔＯＨ’）を有していた。

実施例３光学活性（８）−スチレンオキサイド　〔α〕背＋２２
．３　　（０＝１．０、ＣＨＯｌｇ　”）　１８．９　
ｆ　、　−Ｚ−ＩＦ−シンイミン２０．４Ｆ、カセイカ
リ０．２２Ｆ、水１５８μｌを混合し、撹拌しなから６
５°Ｃで６時間反応させた。反応後エチレンイミンを蒸
留により回収し、β−（８）−１−（β−ヒドロキシフ
ェネチル）アジリジン１７．５ｆを含む粗反応生成物を
得た。この粗反応生成物は〔α）鷲＋２８．３°（Ｃ＝
０．４２．ＥｔＯＨ）を示した。

チオ尿素１８．７ｆを水１５０耐に溶解し、氷冷下、濃
硫ｍ　９．９　ｇｌを添加し、ついで上述の粗反応生成
物を滴下し、３０分撹拌したのち１００’０３時間反応
させた。反応終了後、譲アンモニア水により１）Ｈ９と
し、クロロホルムで抽出した。溶媒を溜去し、得られた
粗生成物をインプロパツールより結晶化させると１５．
５ｆのβ−（８）−３−（β−ヒドロキシフェニル）−
２−イミノチアゾリジンが得られた。この化合物はｍｐ
　１２７〜１２９℃、〔α垢＋１２３６（０＝０．６４
、ＯＨＯｌｇ）を示した。’Ｈ−ＮＭＲ（ＯＤＯｌｇ　
）：δ値（１）ｐｍ）７．２３（５Ｈ，ベンゼン核）、
６．２３（ＩＨ，１重線）、４．９０（１４，４重線）
、３．７２〜２．９５（６Ｆ１多重、ｌｉ）。

実施例４光学活性（至）−スチレンオキサイド　〔α〕Ｄ−２４
，８（０＝１．０、ＯＨＯＩｇ　）　１８．９　ｆを用
い、実施例３と同様の条件で反応ｆ＃製を行なったとこ
ろ、１９．６Ｆのβ−（至）−３−（β−ヒドロキシフ
エニル）−２−イミノチアゾリジンが得られた。

Ｃ（７）化合物はｍ、ｐ、　　１２８〜ｌ　３０°Ｃ１
〔α〕２６−１２．５°（０＝１．０．　ＣＨＣＬ３）
を示した。

実施例５光学活性（ト）−スチレンオキサイド　〔α〕２５−２
４．８°（Ｃ＝１．０、ＣＨＣＬ８）２．４１を、エチ
レンイミン１．７ｆ、カセイソーダ１００＃、水３５μ
ｌの撹拌混合液中に６０’０１時間にわたり滴下し、さ
らに５時間反応させた。反応終了後、蒸留によりエチレ
ンイミンを回収し、ついで反応精製物を蒸留Ｊｉｌ！Ｌ
、１．１４９のオイルを得た。

このオイルは〔α）Ｄ−１４，９°（Ｃ＝０．５５、Ｅ
ｔＯＨ）を示し、β−（至）−１−（β−ヒドロキシフ
ェネチル）アジリジンを０．９６Ｎ含んでいた。

チオシアン酸カリ０．７８ｆに１．７６Ｎの塩化水素を
含むエタノール４．５ｄを加え、５０°Ｃ３０分加熱後
、濾過し、チオシアン酸のエタノール溶液を得た。この
溶液に上述の蒸留精製オイル１．１４ｆを室温下加え、
３０分反応させた。ついで１．７６Ｎの塩化水素を含む
エタノール５．７　ｍｌを加え、さらに３０分反応させ
た。反応終了後、エタノールを溜去し、水を加えカセイ
ソーダでｐＨ９とした。塩化メチレンで抽出することに
より狙β−（至）−３−（β−ヒドロキシフェネチル）
−２−イミノチアゾリジン１．４６Ｆが得られた。これ
をエタノールにＭ解し、塩化水素ガスを導入すると同塩
酸塩が０．８：ｌ得られた。この化合物はＩｎ、９゜１
８５〜１８７’Ｃ，（α鱈−５８，２°（０＝１．０、
Ｈ２Ｏ）を有していた。’Ｈ−ＮＭＲ（Ｄ２０）：δ値
（ｐｌ）ｍ）７．５５（５Ｈ，ベンゼン核）、５．１５
ＣＩＨ，３這線）、４．２０〜８．７５（４Ｈ，多重線
）、８．４７　（２Ｈ，３重線）。

得うれたβ−＠−３−（β−ヒドロキシフェネチル）−
２−イミノチアゾリジンの塩酸塩３５０り、トリエチル
アミン２９３ダをクロロホルムに溶解し、水冷下１１４
ｑの塩化アセチルを滴下した。１時間反応の後、クロロ
ホルム溶液を浦塩酸で洗浄、ついで水洗することにより
β−＠−３−（β−ヒドロキシフェネチル）−２−アセ
トイミノチアゾリジン２１０岬を得た。このものはｍ、
ｐ。

８１〜８２℃、〔α〕Ｄ−１７７°（０＝０．２１、Ｏ
ｆＩＣｌｇ）を有し、モツシャー試薬により（ト）Ｍ’
ｌ’ＰＡエステル化（Ｊ、　Ｏｒｇ、　（ｊｈｅｍ、　
３４　、９　、２５４３（１９６９年）〕シたのち、ダ
イセル化学製の光学活性液クロカラム０ｈｉｒａｌｃａ
ｌ　−００（展開溶媒イソプロパツール／ヘキサン（１
／９容積比））によりジアステレオマーの分析を行なっ
た所、９９％ｅ、　ｅ、以上と判明した。’Ｈ−ＮＭＲ
（０１）０１８）　：δ値（ｐｌ）ｍ）　７．３５　（
５Ｈ，ベンゼン４亥）、５．３０（ＩＦ［，１重線）、
４．１０〜２．７７　（６Ｋ、多重線）、２．１７　（
３Ｈ，１，ｍ線）。

実施例６光学活性（８）−スチレンオキサイド　〔α〕甘せ２−
２．３°ｌ＝１．０．０Ｈ０１８）　２．４　ｆを用い
、実施例５と同様の条件で反応精製を行なったところ、
β−（Ｓ）−３−（β−ヒドロキシフェネチル）−２−
イミノチアゾリジンの塩酸塩０．７！Ｍを得た。この化
合物は、ｍ、Ｐ、　　１８３〜１８６°Ｃ１〔α〕甘せ
５０．１°（０＝１．０、ＨＯ）を有していまた。β−（Ｓ）−３−β−（ヒドロキシフェネチル）−
２−アセトイミノチアゾリジンはｍ、ｐ、８２〜８３°
Ｃｓ　（”）賃＋　１７０°（０＝０．５、（３ＨＣ１
８’）、９６％ｅ、　ｅ、以上の値を示した。

特許出願人　　鐘淵化学工業株式会社代理人弁理士　　浅　　舒　　真　　−手続補正器（８
普少昭和６１年４月ｌ″Ｌ日昭和６１で１．！ｔケ　許　照温２７０８４ｅ３、　　
）ｒｌｌ正をする者１１件との関係　　　　特許出願人ロー　所　　　大阪市北区中之島三丁目２番４号、Ｈｌ
ｌ　ＩＩ筑（名称）（０２り鐘淵化学工業体式会社代表
者　新納眞人４　代　　理　　人Ｌ　８　　Ｃ６９ｓつ弁理士浅野真− ５、補正命令の日付

Claims

【特許請求の範囲】

（１）光学活性スチレンオキサイドをエチレンイミンと
反応させ、一般式〔２〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔２〕（式中の＊印は光学活性を表わす。）で表わされる光学活性１−（β−ヒドロキシフェネチル）ア
ジリジンを得、さらにこの生成物をチオ尿素又はチオシ
アン酸と反応させることを特徴とする、一般式〔１〕 ▲数式、化学式、表等があります▼〔１〕（式中のＲは水素原子またはアシル基を表わし、式中の＊印は光学活性を表わす。）で表わされる
光学活性３−（β−ヒドロキシフェネチル）−２−イミ
ノチアゾリジン化合物あるいはその酸付加塩の製造法。