JP3225108B2 - 光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体およびその製造法 - Google Patents

Description

【発明の詳細な説明】

【０００１】

【産業上の利用分野】本発明は、光学的に純粋な医薬
品、特に光学活性２−プロパノール構造を持つ薬剤を製
造するために有用な中間体である３−クロロ−２−プロ
パノール誘導体およびその製造法に関する。

【０００２】

【従来の技術及び課題】不斉炭素を有する化学物質は一
般にそれぞれの鏡像体が等量混合されたラセミ体として
存在する。これまでの医薬品は光学活性体の分離技術、
選択的合成法が十分確立されていなかったためラセミ体
として使用されることが多かった。しかし、生体物質は
光学活性体で構成されており、それらに作用する薬物も
多くの場合、異性体それぞれが異なる薬理活性を示すこ
とが考えられる。希にそれぞれの異性体及びラセミ体が
同様な活性を示すことがあるが、一般に目的とする薬物
活性と望まない薬物活性、すなわち副作用とで何らかの
相違が認められ、実際そのことに起因する不幸な事故も
過去に知られている。異性体間にほとんど作用の差がな
い場合、光学的に純粋な薬物を製造する必要性はないと
考えられるが、明らかに差がある場合、特に毒性に差が
あるとき必要性が生じる。１−アミノ−３−アルコキシ
−２−プロパノール構造は多くの医薬品に共通の部分構
造であるが、不斉炭素を有するため、光学的な異性体間
で活性と毒性の間で差を持つ可能性が有ることから、そ
の光学的純粋な化合物を簡便に得る方法が望まれてい
た。これまで、これらの光学活性誘導体を得る方法とし
ては、まず光学分割法があげられる。しかし、適当な分
割剤を見いだし、数回の結晶化を行って光学純度を上げ
たのち目的物を回収しなくてはならず、しかも、目的の
立体を持つ化合物は５０％以下、通常３０−４０％程度
しか得ることはできない。このため製造コスト上に問題
があった。また、近年、酸化反応、還元反応や加水分解
反応などでの不斉合成法の進歩が目ざましいが、応用範
囲が限られ、必ずしも目的化合物に適応できるとは限ら
ず、しかも十分満足のゆく高い光学純度が得られないこ
とが多い。そこで、光学活性化合物を得るために有力な
手段として、容易に変換可能な官能基を備えた光学活性
な原料を用いる方法がある。これらの原料として古くか
ら糖やアミノ酸などの天然物が用いられてきたが、近
年、グリシドール誘導体すなわちグリシジルトシレー
ト、エピクロルヒドリン、グリシジル ｍ−ニトロベン
ゼンスルホネート等の光学純度の高い化合物が容易に入
手できるようになり、これらを用いた光学活性化合物の
合成法が報告されている。特に、これらの誘導体は１−
アミノ−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の合
成に有用であるが、グリシジルトシレート、エピクロル
ヒドリンは容易に１位と３位に置換基を導入できる反
面、反応位置を完全に制御出来ないとラセミ化し光学純
度の低下を引き起こすという問題点があった。グリシジ
ルトシレートを用いて１−アミノ−３−アルコキシ−２
−プロパノール構造の光学活性体を合成している例は、
特開平１−１２１２８２、特開平１−２７９８９０、特
開平１−２７９８８７、ＥＰ４５４３８５に報告されて
いるが、何れもフェノール性水酸基の金属塩やアミンの
金属塩と反応させ選択的に１位スルフォネート基と反応
させ光学活性エポキシ化合物を得ている。これらの報告
のうち、高い光学純度を持った反応が詳細に示されてい
るのはピペラジン誘導体のナトリウム塩、カリウム塩、
リチウム塩と反応させているＥＰ４５４３８５であり有
効な手段を提示している。しかしながら、Ｊ．Ａ．Ｃ．
Ｓ．１０１，３６６６−３６６８，（１９７９）に明ら
かなようにグリシジルスルフォネートに比べエピクロル
ヒドリンは反応の位置選択性が得られにくい上、塩素イ
オン存在下での１，３−ジクロロ−２−プロパノ−ルの
生成などにより光学純度の低下を起こし易い。そのた
め、エピクロルヒドリンを用いた光学活性な１−アミノ
−３−アルコキシ−２−プロパノール誘導体の合成報告
は少なく、例えばＣｈｅｍ．Ｐｈａｒｍ．Ｂｕｌｌ．３
５，３６９１（１９８７）や同３８（８）２０９２−２
０９６（１９９０）に見られるが貴重な光学活性エピク
ロルヒドリンを過剰に用いなければならず、高い光学純
度も得られにくい。そこで、商業的に比較的容易に得ら
れる光学活性エピクロルヒドリンを用いた、より簡便
で、収率が高く光学純度も高い化合物を得られる方法が
望まれていた。

【０００３】

【課題を解決するための手段】本発明者らは、上記課題
を解決するために鋭意検討した結果、光学活性なエピク
ロルヒドリンをピペラジン誘導体と反応させると光学的
に純度の高い一般式（Ｉ）で表される３−クロロ−２−
プロパノール誘導体が容易に得られ、この化合物は光学
活性を維持したまま容易に１−アミノ−３−アルコキシ
−２−プロパノール誘導体を生成することを見い出し
た。さらに、これらの３−クロロ−２−プロパノール誘
導体は反応系からの結晶化や再結晶により光学純度を高
められることを見いだした。すなわち、本発明は光学活
性エピクロルヒドリンとピペラジン誘導体を付加反応さ
せることを特徴とする下記一般式（Ｉ）［化２］で表さ
れる光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体およ
びその塩、およびその製造法を提供するものである。

【０００４】

【化２】 （式中、Ｒ¹は２，２−ジフェニルアセチル基、ジフェ
ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
炭素であることを示す。） 本発明化合物の塩としては塩酸、硫酸、リン酸等の無機
酸、あるいはしゅう酸、フマル酸、メタンスルホン酸、
カンファースルホン酸、酒石酸等の有機酸が挙げられ
る。

【０００５】光学活性エピクロルヒドリンとピペラジン
誘導体との反応において、反応量は後者に対して前者は
１当量〜５当量が好ましく、特に好ましくは約３当量が
よい。反応後、ろ液中の未反応の過剰な光学活性エピク
ロルヒドリンは更に同様の反応に供することができる。

【０００６】本発明において得られる３−クロロ−２−
プロパノール誘導体は原料の光学活性エピクロルヒドリ
ンの光学純度を保持して得ることができる。この反応
は、氷冷下または室温で、特に制限はないが通常数時間
から１日、無溶媒条件下または溶媒存在下の非常に穏和
な条件で反応できるが、適当な溶媒、好ましくはエタノ
ール、２−プロパノール等を用い室温で行うのがよい。
これにより反応後の結晶化または再結晶により光学純度
を原料よりさらに高くできるので純粋な光学活性化合物
を得るために非常に有用な製造法である。

【０００７】

【発明の効果】一般式（Ｉ）で表される光学活性３−ク
ロロ−２−プロパノール誘導体は、光学活性エピクロル
ヒドリン（３−クロロ−１，２−エポキシプロパン）と
ピペラジン誘導体とを、特に、アルコール溶媒中におい
て、室温または氷冷下すみやかに反応させ容易に安定な
結晶として得ることができる。さらに本発明は再結晶に
より、出発原料の光学活性エピクロルヒドリンよりも高
い光学純度を持った化合物を得ることができ非常に有効
な反応である。また、３−クロロ−２−プロパノール誘
導体は、比較的反応性の高い化合物であり、容易に他の
誘導体へ導くことができる。その結果得られる２−プロ
パノール誘導体は多くの医薬品にみられる部分構造であ
るため光学活性化合物の合成のために非常に重要な中間
体として利用できる。このように医薬品として重要な化
合物である２−プロパノール誘導体の光学活性体の簡便
な合成法は強く望まれるものであったが、特に特開平３
−１０１６６２号に含有される制癌効果増強作用を有す
る複素環化合物の光学活性体の合成においても非常に有
用な方法となる。すなわち、本発明は光学活性３−クロ
ロ−２−プロパノール誘導体を簡便にかつ収率、光学純
度ともに高く得ることができ、光学活性な医薬品製造の
ために非常に有益な方法と中間体を提供するものであ
る。特に、本発明の方法で調製される高い光学純度を有
する、光学活性３−クロロ−２−プロパノール誘導体に
おける２位のヒドロキシル基の立体配置が、（Ｓ）−体
を与えるものは、上記の特開平３−１０１６６２号に含
有される制癌効果増強作用を有する複素環化合物の光学
活性体への誘導に有用なものとなる。

【０００８】

【実施例】以下に実施例で本発明を詳しく説明するが、
これらに限定されるものではない。 実施例１ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン１．０
８ｇをイソプロピルアルコール１０ｍｌに懸濁し（Ｒ）
−（−）−エピクロルヒドリン１．０８ｇを加え溶解し
た。室温で５時間攪拌し析出晶をろ取、乾燥した。 収量１．０５ｇ [α]_D（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣｌ₃） ＋１９．５
゜，光学純度 ＞９８％ｅ．ｅ．（ダイセル キラルセ
ルＯＤ ヘキサン／エタノール／メタノール＝１００／
２／２，１．２ｍｌ／ｍｉｎ），（Ｒ）体９．５分，
（Ｓ）体８．４分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）２．２〜２．９（ｍ，
８Ｈ），３．５〜４．１（ｍ，９Ｈ），３．９６（ｓ，
１Ｈ），７．０〜７．２（ｍ，８Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
の反応を行うと（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−（ジ
ベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−
２−プロパノールを得ることが出来る。

【０００９】実施例２ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（ジベンゾスベラン
−５−イル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン５．０
ｇをイソプロピルアルコール４５ｍｌに懸濁し（Ｒ）−
（−）−エピクロルヒドリン５．０４ｇ（３当量）を加
え６時間室温で攪拌した。析出晶をろ取、乾燥して５．
０ｇ（収率７５％）の目的物を得た。ついで、ろ液にＮ
−（ジベンゾスベラン−５−イル）ピペラジン５．０ｇ
と（Ｒ）−（−）−エピクロルヒドリン１．７ｇ（１．
０２当量）を加え室温で１０時間攪拌した。析出晶をろ
取、乾燥して６．６７ｇ（定量的）の目的物を得た。さ
らに同様にろ液を５回処理し、同様に目的物を得ること
が出来た。得られた結晶の光学純度はいずれも９８％
ｅ．ｅ．以上であった。

【００１０】実施例３ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−（２，２−ジフェニ
ルアセチル）ピペラジン−１−イル｝−２−プロパノー
ル Ｎ−（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン０．５
ｇを２−プロパノール７ｍｌ中に懸濁し、（２Ｒ）−エ
ピクロルヒドリン０．４２ｇを加えた。室温で１夜攪拌
の後、ヘキサン２ｍｌを加え析出晶をろ取、乾燥した。 収量０．５２ｇ [α]_D ＋２１．７゜（２５℃，ｃ＝１．０，ＣＨＣ
ｌ₃）光学純度 ＞９９％（ダイセル キラルセルＯ
Ｄ，ヘキサン：エタノール＝５：１，１．２ｍｌ／ｍｉ
ｎ．で分離） （Ｒ）体６．５８分，（Ｓ）体５．８３
分 ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）２．１〜２．７（ｍ，
６Ｈ），３．４〜４．９５（ｍ，７Ｈ），５．１９
（ｓ，１Ｈ），７．２〜７．４（ｍ，１０Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
の反応を行うと（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−
（２，２−ジフェニルアセチル）ピペラジン−１−イ
ル｝−２−プロパノールを得ることが出来る。

【００１１】実施例４ （２Ｒ）−３−クロロ−１−｛４−ジフェニルメチルピ
ペラジン−１−イル）−２−プロパノール Ｎ−ジフェニルメチルピペラジン０．５ｇを２−プロパ
ノール７ｍｌ中に懸濁し（２Ｒ）−エピクロルヒドリン
０．５５ｇを加え室温で１夜攪拌した。ついで、ｐ−ト
ルエンスルホン酸１水和物０．３６ｇを加え析出晶をろ
取、乾燥し目的物をｐ−トルエンスルホン酸塩として得
た。 収量１．０５ｇ [α]_D ＋１４．１゜（２５℃，ｃ＝１．０，ＭｅＯ
Ｈ） ＮＭＲ（δｐｐｍ；ＣＤＣｌ₃）２．２〜２．９（ｍ，
１０Ｈ），３．５〜４．０（ｍ，３Ｈ），４．２０
（ｓ，１Ｈ），７．０〜７．５（ｍ，１０Ｈ） なお、（２Ｓ）−エピクロルヒドリンを用い上記と同様
の反応を行うと（２Ｓ）−３−クロロ−１−｛４−ジフ
ェニルメチルピペラジン−１−イル）−２−プロパノー
ルを得ることが出来る。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (56)参考文献 特開 平３−101662（ＪＰ，Ａ) 国際公開91／10642（ＷＯ，Ａ１) Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅｔｔｅ ｒｓ，Ｖｏｌ．29，Ｎｏ．40，ｐ．5173 −5176（1988) (58)調査した分野(Int.Cl.⁷，ＤＢ名) C07D 295/10 C07D 295/08 ＣＡ（ＳＴＮ) ＣＡＯＬＤ（ＳＴＮ) ＲＥＧＩＳＴＲＹ（ＳＴＮ)

Claims (2)

(57)【特許請求の範囲】
1. 【請求項１】 下記一般式（Ｉ）： 【化１】 （式中、Ｒ¹は２，２−ジフェニルアセチル基、ジフェ
   ニルメチル基、５−ジベンゾスベラニル基を、＊は不斉
   炭素であることを示す。）で表される光学活性３−クロ
   ロ−２−プロパノール誘導体を、 アルコール溶媒中にて、対応する光学活性なエピクロロ
   ヒドリン（３−クロロ−１，２−エポキシプロパン）
   に、前記一般式（I）中のＲ¹が、その１位窒素原子上に
   置換してなる１−（置換）ピペラジンを反応させて、 エピクロロヒドリン（３−クロロ−１，２−エポキシプ
   ロパン）のエポキシ環を、前記１−（置換）ピペラジン
   により開環させ、付加する反応により作製し、前記溶媒
   中から結晶化した目的の光学活性３−クロロ−２−プロ
   パノール誘導体を分離・回収することを特徴とする一般
   式（Ｉ）で表される光学活性３−クロロ−２−プロパノ
   ール誘導体の製造法。
2. 【請求項２】 前記請求項１に記載される一般式（Ｉ）
   で表され、その２位のヒドロキシル基の立体配置が、
   （Ｓ）−体を与えることを特徴とする光学活性３−クロ
   ロ−２−プロパノール誘導体。