PL161781B1 - Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamide - Google Patents
Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamideInfo
- Publication number
- PL161781B1 PL161781B1 PL89282413A PL28241389A PL161781B1 PL 161781 B1 PL161781 B1 PL 161781B1 PL 89282413 A PL89282413 A PL 89282413A PL 28241389 A PL28241389 A PL 28241389A PL 161781 B1 PL161781 B1 PL 161781B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- ethyl
- keto
- methylthio
- alpha
- acetamide
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 27
- DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N Acetamide Chemical compound CC(N)=O DLFVBJFMPXGRIB-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 2
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 239000007868 Raney catalyst Substances 0.000 claims abstract description 6
- 229910000564 Raney nickel Inorganic materials 0.000 claims abstract description 6
- 238000007327 hydrogenolysis reaction Methods 0.000 claims abstract description 3
- NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N Raney nickel Chemical compound [Al].[Ni] NPXOKRUENSOPAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract 4
- 238000006477 desulfuration reaction Methods 0.000 claims description 7
- 230000023556 desulfurization Effects 0.000 claims description 7
- -1 2- (methylthio) ethyl Chemical group 0.000 claims description 6
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 abstract description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 abstract description 2
- FNOBQCMXIJNMIM-ZETCQYMHSA-N (2s)-4-methylsulfanyl-2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)butanamide Chemical compound CSCC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O FNOBQCMXIJNMIM-ZETCQYMHSA-N 0.000 abstract 1
- 206010001488 Aggression Diseases 0.000 abstract 1
- 230000016571 aggressive behavior Effects 0.000 abstract 1
- 230000001146 hypoxic effect Effects 0.000 abstract 1
- 230000000302 ischemic effect Effects 0.000 abstract 1
- HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N levetiracetam Chemical compound CC[C@@H](C(N)=O)N1CCCC1=O HPHUVLMMVZITSG-LURJTMIESA-N 0.000 abstract 1
- 230000002265 prevention Effects 0.000 abstract 1
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 abstract 1
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 abstract 1
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 15
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 9
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 7
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 6
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 6
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N Nickel Chemical compound [Ni] PXHVJJICTQNCMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 4
- UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N pyridin-2-ol Chemical compound OC1=CC=CC=N1 UBQKCCHYAOITMY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 4
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 3
- 239000012442 inert solvent Substances 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 3
- GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 2-(cyclohexen-1-yl)cyclohexan-1-one Chemical compound O=C1CCCCC1C1=CCCCC1 GVNVAWHJIKLAGL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N Ammonia Chemical compound N QGZKDVFQNNGYKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101150065749 Churc1 gene Proteins 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N L-Methionine Natural products CSCCC(N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N L-methioninamide Chemical compound CSCC[C@H](N)C(N)=O GSYTVXOARWSQSV-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N L-methionine Chemical compound CSCC[C@H](N)C(O)=O FFEARJCKVFRZRR-BYPYZUCNSA-N 0.000 description 2
- 229930195722 L-methionine Natural products 0.000 description 2
- URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N Para-Xylene Chemical group CC1=CC=C(C)C=C1 URLKBWYHVLBVBO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102100038239 Protein Churchill Human genes 0.000 description 2
- OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N butanoic acid ethyl ester Natural products CCCC(=O)OCC OBNCKNCVKJNDBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 2
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 2
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 229960004452 methionine Drugs 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 238000007363 ring formation reaction Methods 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 2
- JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium bromide Chemical compound [Br-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC JRMUNVKIHCOMHV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N (2s)-2-aminobutanamide Chemical compound CC[C@H](N)C(N)=O HNNJFUDLLWOVKZ-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 1-benzylpyrrolidine-3-carboxamide Chemical compound C1C(C(=O)N)CCN1CC1=CC=CC=C1 HNAGHMKIPMKKBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobutanoyl chloride Chemical compound ClCCCC(Cl)=O CDIIZULDSLKBKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- PWCBMJHINDTXGV-WCCKRBBISA-N [(2s)-1-amino-4-methylsulfanyl-1-oxobutan-2-yl]azanium;chloride Chemical compound Cl.CSCC[C@H](N)C(N)=O PWCBMJHINDTXGV-WCCKRBBISA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 229910021529 ammonia Inorganic materials 0.000 description 1
- HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N azane;dichloromethane;methanol Chemical compound N.OC.ClCCl HYTACLVSJIFYBY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZTZTWQPPCCBBML-UHFFFAOYSA-N azane;ethyl acetate;methanol Chemical compound N.OC.CCOC(C)=O ZTZTWQPPCCBBML-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 1
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 1
- 238000009109 curative therapy Methods 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N ethyl 4-bromobutanoate Chemical compound CCOC(=O)CCCBr XBPOBCXHALHJFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N ethyl chloroformate Chemical compound CCOC(Cl)=O RIFGWPKJUGCATF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 125000004372 methylthioethyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004373 methylthiopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])SC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229910052759 nickel Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000007530 organic bases Chemical group 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000707 stereoselective effect Effects 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
- C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
- C07D207/26—2-Pyrrolidones
- C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
- C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Pyrrole Compounds (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania (S)- a-etylo-2- keto-1-pirolidyno- acetamidu, znamienny tym, ze (S)-a-[2-/metylotio/etylo]-2-keto-1 - pirolidynoacetamid poddaje sie hydrogenoli- zie za pomoca odczynnika odsiarczajacego. H Wzór 1 PL PL
Description
Przedmiotem wynalazku jest nowy sposdb wytwarzania /SS--etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamidu o wzorze 1.
W opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 696 943 i nr 4 B37 223, /patentów udzielonych zgłaszającemu niniejszy wynalazek/, opisano taki związek posiadający konfigurację absolutną S i zaznaczono, że wykazuje on szczególne właściwości lecznicze, wyróżniające go w sposób nieoczekiwany od formy racemicznej. Dzięki tym właściwościom enancjomer S jest lepiej niż forma racemiczna przyswajany przy traktowaniu leczniczym i profilaktycznym zaburzeń spowodowanych niedotlenieniem i niedokrwieniem centralnego układu nerwowego.
Wytwarzanie /S/- «£ -etylo^-keto-l-pirolidynoacetamidu jest opisane w przytoczonych wyżej opisach patentowych Stanów Zjednoczonych Ameryki nr 4 696 943 i nr 4 837 223. Według tych opisów, związek nie może być otrzymany bezpośrednio z mieszaniny racemicznej poprzez rozdział dwóch enancjomerdw. Musi on być otrzymany innymi metodami i właśnie wymienione opisy patentowe podają szczegółowo dwa sposoby wytwarzania tego związku. W pierwszym sposo' bie prowadzi się reakcję kwasu /S/-«·-ety1o-2-keto-1-piro11dynooctowego kolejno z chlorowco mrówczanem alkilu, korzystnie z chloromrówczanem etylu, a następnie z amoniakiem. W drugim sposobie cyklizuje się /S/-4-/” [ l-/aminokarbonylo/propylo /-amino ./maślan alkilu lub /S/-N -C l-/aminokarbonylo/propylo /-4-chlorowcobutanamid, przy czym oba te związki otrzymuje się z /S/-2-amino-butanamidu.
Oba te sposoby posiadają tę samą niedogodność. Zarówno pierwszy jak i drugi sposób wymaga użycia reagenta wyjściowego o poprawnej konfiguracji stereochemicznej. Reagent taki otrzymuje się przez rozdzielenie odpowiedniego związku racemicznego, a więc kwasu /+/-<£-etylo-2-keto-l-pirolidynooctowego racemicznego w pierwszym sposobie oraz /+/-2-aminobutanamidu racemicznego w drugim sposobie. Wcześniejsze wydzielenie enancjomeru o pożądanej konfiguracji z wyjściowego związku racemicznego pociąga za sobą konieczność utracenia S0H użytego surowca. Jeśli ponadto weźmie się pod uwagę, że oddzielenie izomeru optycznego rzadko zachodzi z wydajnością ilościową, to całkowita strata użytego surowca okaże się dużo wyższa od 50¼ wyjściowego związku racemicznego.
W tej sytuacji bardzo pożądany był sposób nie posiadający tej niedogodności, odznaczający się jednocześnie prostotą realizacji. I właśnie, niniejszy wynalazek podaje nowy sposób wytwarzania /S/- <-etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamidu, nie posiadający niedogodności poprzednich sposobów i, w związku z tym, bardziej ekonomiczny. Co więcej, nowy sposób umożliwia użycie jako surowca naturalnego aminokwasu, L-metioniny, lub jej amidu łatwo dostępnego.
161 781
Sposób wytwarzania /S/-<.-etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamidu o wzorze 1 według niniejszego wynalazku polega na reakcji hydrogenolizy /S/-oC-/” 2-/metylotio/etylo_7-2-keto-l-pirolidynoacetamidu za pomocą odczynnika odsiarczającego, według schematu 1.
Odsiarczanie /5/- tC-C 2-/metylotio/etylo ,-2-keto-l-pirolidynoacetamidu jest stereoselektywne. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w wodzie, w temperaturze S0-100*C, i w obecności odczynnika odsiarczającego, takiego jak NaBH^/NiClz-ćh^O /R.B.Boar i in., 3. Chem. Soc., Perkin Trans. I /1973/, 6S4/, nikiel Raneya W-2 lub, korzystniej, nikiel Raneya T-l pod ciśnieniem normalnym lub wyższym /X.Oominguez i in., J. Org. Chem. 26, /1961/, 162S/.
CSZ-C-C 2-/Metylotio/etylo J-2-keto-l-pirolidynoacetamid, będący surowcem w sposobie według wynalazku, jest związkiem nowym. Miże on być otrzymany jedną z dwóch podanych niżej metod.
Pierwsza metoda polega na reakcji chlorowodorku /S/-2-amino-4-/metylotio/butanamidu z halogenkiem 4-chlorowcobutyrylu o wzorze HalC^C^CHzCOHal, w którym Hal jest atomem chlorowca, korzystnie atomem chloru, według schematu 2. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj w neutralnym rozpuszczalniku, na przykład w dichlorometanie, w temperaturze około 0'C i w obecności katalizatora takiego jak bromek tetrabutyloamoniowy wobec sproszkowanego wodorotlenku potasu.
Druga metoda jest dwuetapowa. W pierwszym etapie prowadzi się reakcję /S/-2-amino-4-/metylotio/butanamidu z 4-chlorowcomaślanem alkilu o wzorze XCH2CH2C00R, w którym X oznacza atom chlorowca, a R oznacza rodnik alkilowy o 1 - 4 atomach węgla, według schematu 3. Reakcję tę prowadzi się zazwyczaj przez ogrzewanie w ciągu kilku godzin w temperaturze 80-100'C, w neutralnym rozpuszczalniku takim jak toluen, i w obecności akceptora kwasu takiego jak trzeciorzędowa zasada organiczna, na przykład trietyloamina.
W drugim etapie, /S/-4-/” C l-/aminokarbonylo/-3-/metylotio/-propylo lamino ^maślan alkilu otrzymany w etapie pierwszym cyklizuje się według schematu 4. Cyklizację prowadzi się zazwyczaj w neutralnym rozpuszczalniku, takim jak toluen lub ksylen, przez ogrzewanie w temperaturze i00-130°C w ciągu kilku godzin i w obecności katalizatora takiego jak 2-hydroksypirydyna .
/S/-2-Amino-4-/metylotio/butanamid w postaci wolnej zasady może być otrzymany z L-metioniny metodą opisaną w pracy E.Sandrin i R.A.Boissonnas, Helv. Chim. Acta, 46, /1963/, 1637-1669.
Temperatura topnienia: S0-S1’C.
- -27,7° /c=2, dimetyloformamid/.
Chlorowodorek /S/-2-amino-/metylotio/butanamidu, będący związkiem znanym, może być otrzymany z wolnej zasady sposobem opisanym przez A.Eberle i in., Helv. Chim. Acta, 61, /1978/, 2360-74. Temperatura topnienia: 212-21SC.
Z\ć7g = +26,4° /c=1, dimetyloformamid/.
Poniższy przykład ilustruje sposób według wynalazku, nie ograniczając jego zakresu.
W przykładzie tym czystość optyczną produktu finalnego sprawdzono przez oznaczenie kalorymetryczne entalpii różniczkowych /C.Fouquey i 3.3acques, Tetrahedron, 23, /1967L, 4009-19/.
Przykład. I. Wytwarzanie wyjściowego lZl-i.-[ 2-/metylotio/etylo_7-2-keto-l-pirolidynoacetamidu
1/ Przy użyciu halogenku 4-chlorowcobutyrylu
Do zawiesiny 92,2S g /0,S mola/ chlorowodorku /S/-2-amino-4-/metylotio/butanamidu w 600 ml dichlorometanu dodano w temperaturze pokojowej 84 g bezwodnego siarczanu sodu. Następnie zawiesinę oziębiono do temperatury 0'C i dodano kolejno 11S g zmielonego wodorotlenku potasu i 8,1 g /0,02S mola/ bromku tetrabutyloamoniowego w roztworze w 100 ml dichlorometanu. W tej temperaturze i przy dobrym mieszaniu wkroplono roztwór 77,S g /0,SS mola/ chlorku 4-chlorobutyrylu w 100 ml dichlorometanu. W' czasie wkraplmia rozcieńczono środo4
161 781 wisko reakcji przez równoczesne dodanie 550 ml dichlorometanu. Po dwóch godzinach mieszania w temperaturze 0*C do mieszaniny dodano 29 g zmielonego wodorotlenku potasu. Po 4,5 godzinach reakcji ponownie dodano 29 g zmielonego wodorotlenku potasu i mieszano jeszcze w ciągu 1 godziny w temperaturze 0°C. Następnie mieszaninę reakcyjną przesączono przez hyflocel. Przesącz odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce /eluent: mieszanina dichlorometan - metanol - amoniak 95,5:4,5:0,2, objętościowo/. Otrzymano 66 n /S/-<Z-z 2-/metylotio/etylo _7-_-eto_i_pirolidynoacetamidu w postaci białego proszku.
Coć-Tg5 = -39,1' /c=l, metanol/.
Wydajność: 61%.
Analiza dla wzoru , % obliczono: C 50,00 H 7,41 N 12,96 stwierdzono: 50,15 7,80 12,94
2/ Przy użyciu 4-chlorowcomaślanu alkilu a/ /S/-4-Z C l-/aminokarbonylo/-3-/metylotio/propylo y-amino/maślan etylu
Do zawiesiny 10 g /68 mmoli/ /S/-2-amino-4-/metylotio/-butanamidu w 100 ml toluenu dodano 10,57 g /76 mmoli/ trietyloaminy. Mieszaninę ogrzano przy dobrym mieszaniu do temperatury 80-85’C i wkroplono 13,26 g /68 mmoli/ 4-bromomaślanu etylu. Temperaturę tę utrzymywano w ciągu 8 godzin. Następnie odparowano rozpuszczalnik pod zmniejszonym ciśnieniem, a pozostałość rozpuszczono w 100 ml dichlorometanu. Roztwór ogrzewano w temperaturze wrzenia pod chłodnicą zwrotną w ciągu 30 minut l przesączono na gorąco. Przesącz zatężono'do sucha a otrzymaną pozostałość oczyszczono przez chromatografię na krzemionce /eluent: mieszanina octan etylu - metanol - amoniak 10:0,1:0,1, objętościowo/. Otrzymano 6,2 g /S/-4-/” [ 1/aminokarbonylo/-3-/metylotio/propylo _7amino _maślanu etylu.
= -14,1’ /c=l, metanol/.
Wydajność: 35%.
Tak otrzymany półprodukt użyto bez dalszego oczyszczania do końcowej cyklizacji.
b/ Zmieszano 0,6 g /2,29 mmoli/ produktu surowego otrzymanego w a/ z 21,3 mg /0,225 mmola/ 2-hydroksypirydyny w 1,15 ml p-ksylenu. Mieszaninę ogrzewano w temperaturze 130’C w atmosferze azotu w ciągu 4,5 godzin, po czym oziębiono i mieszano w ciągu 30 minut w temperaturze pokojowej. Utworzony osad odsączono i przekrystalizowano z octanu etylu. Otrzymano 0,18 g /S/--L-E 2-/metylotio/etylo y-2-keto-l-pirolidynoacetamidu.
ZVyQ5 = -36,5* /c = o, metanoM.
Wydajność: 36%
Analiza dla wzoru 09^6^025, % obliczono: C 50,0 H 7,41 N 12,96 stwierdzono: 49,88 7,49 12,68
II. Wytwarzanie /S/-<Z-etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamidu
Do' kolby trójszyjnej o pojemności 1 1 wprowadzono kolejno 50 g niklu Raneya T-l /Χ.Α.
Domingueź i in., J. Org. Chem. 26, /1961/, 1625/, 386 ml wody i 7 g /0,0324 mola/ /ZZ-C,/*. 2-/metylotio/etylo y-2-kkto-llpirolldynoacetamidu. Mieszaninę ogrzano do temperatury 75’C i mieszano w tej temperaturze w ciągu 1 godziny. Przesączono i odparowano wodę pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość /5,3 g/ przekrystalizawana z 60 ml octanu etylu. Otrzymano 3,8 g /S/kać-etylo-2-ketOkl-plraliyynaacetamiyu.
Temperatura topnienia: 112-115’C.
Zo«yg5 = -90’ /o»1, acfton/
Wydajność: 69%
Analiza dla wzoru CgHnN202> % abliczana: C 56,45 H 8,29 N 16,46 znaleziono: 56,30 8,42 16,18
161 781
X(CHCH£HCOOR CHpC^CH;, ' / CONH2
a^3£a^2CH2-' / H
Schemat 3
CONH
CH^H2CH2' / conh2 A
H CH^CHjCHz I C0NH2
Schemat A
161 781
ΝΗ2· HCl
Zc
CHh£CHCH2 I H
Hol-O^lC^HiDHal \ KOH
CONH2 “O ,Ό
CH£CH£Hf J
CONH;
Schemat 2
Zakład Wydawnictw UPRP. Nakład 90egz Cena 10 000 zł
Claims (2)
1. Sposób wytwarzania /S/-f-etylo-2-keto-l-pirolidynoacetamidu, znamienny tym, że 2-/metylotio/etylo ,7-2-keto-l-pirolidynoacetamid poddaje się hydrogenolizie za pomocą odczynnika odsiarczającego.
się w wodzie, w temperaturze 50-100*C.
»·*
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB888827389A GB8827389D0 (en) | 1988-11-23 | 1988-11-23 | Process for preparation of(s)alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL161781B1 true PL161781B1 (en) | 1993-07-30 |
Family
ID=10647345
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL89282413A PL161781B1 (en) | 1988-11-23 | 1989-11-22 | Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamide |
Country Status (17)
| Country | Link |
|---|---|
| KR (1) | KR0157610B1 (pl) |
| CN (1) | CN1020604C (pl) |
| AT (1) | AT392781B (pl) |
| BG (1) | BG51041A3 (pl) |
| CY (1) | CY1672A (pl) |
| ES (1) | ES2023532A6 (pl) |
| FI (1) | FI91961C (pl) |
| GB (2) | GB8827389D0 (pl) |
| GR (1) | GR1000719B (pl) |
| HK (1) | HK102492A (pl) |
| HU (1) | HU204508B (pl) |
| NO (1) | NO173823C (pl) |
| PH (1) | PH26332A (pl) |
| PL (1) | PL161781B1 (pl) |
| PT (1) | PT92365B (pl) |
| RU (1) | RU1797607C (pl) |
| SG (1) | SG89392G (pl) |
Families Citing this family (15)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9319732D0 (en) | 1993-09-24 | 1993-11-10 | Ucb Sa | Use of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-l-pyrrolidineacetamide for the treatment of anxiety |
| US6107492A (en) * | 1998-05-08 | 2000-08-22 | Ucb, S.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| ES2287039T3 (es) | 1999-12-01 | 2007-12-16 | Ucb, S.A. | Un derivado de pirrolidinacetamida para el tratamiento de dolor cronico o neuropatico. |
| GB0004297D0 (en) | 2000-02-23 | 2000-04-12 | Ucb Sa | 2-oxo-1 pyrrolidine derivatives process for preparing them and their uses |
| US7132552B2 (en) * | 2003-02-03 | 2006-11-07 | Teva Pharmaceutical Industries, Ltd. | Process for producing levetiracetam |
| ES2214147B1 (es) * | 2003-02-28 | 2005-10-01 | Farma-Lepori S.A. | Procedimiento de obtencion de un agente antiepileptico. |
| PL1667967T3 (pl) | 2003-09-24 | 2012-11-30 | Ucb Pharma Sa | Sposób wytwarzania pochodnych 2-okso-1-pirolidyny |
| CA2488325C (en) | 2004-11-22 | 2010-08-24 | Apotex Pharmachem Inc. | Improved process for the preparation of (s)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide and (r)-alpha-ethyl-2-oxo-1-pyrrolidineacetamide |
| AU2006254336B9 (en) | 2005-06-01 | 2013-02-28 | Ucb Pharma, S.A. | 2 -oxo-I -pyrrolidine derivatives/ processes for preparing them and their therapeutic use on the central nervous system |
| US8338621B2 (en) | 2005-12-21 | 2012-12-25 | Ucb S.A. | Process for the preparation of 2-oxo-1-pyrrolidine derivatives |
| WO2009050735A1 (en) * | 2007-10-15 | 2009-04-23 | Lupin Limited | A novel polymorph of levetiracetam and a process for its preparation |
| EP2147911A1 (en) | 2008-07-24 | 2010-01-27 | ZaCh System S.p.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| US7939676B2 (en) | 2009-09-17 | 2011-05-10 | Zach System S.P.A. | Process for the preparation of levetiracetam |
| KR102461134B1 (ko) | 2014-01-21 | 2022-10-28 | 얀센 파마슈티카 엔.브이. | 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도 |
| UA121965C2 (uk) | 2014-01-21 | 2020-08-25 | Янссен Фармацевтика Нв | Комбінації, які містять позитивні алостеричні модулятори або ортостеричні агоністи метаботропного глутаматергічного рецептора 2 підтипу, та їх застосування |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1309692A (en) * | 1970-02-13 | 1973-03-14 | Ucb Sa | N-substituted lactams |
| GB8412358D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
| GB8412357D0 (en) * | 1984-05-15 | 1984-06-20 | Ucb Sa | Pharmaceutical composition |
-
1988
- 1988-11-23 GB GB888827389A patent/GB8827389D0/en active Pending
-
1989
- 1989-11-20 BG BG090398A patent/BG51041A3/xx unknown
- 1989-11-20 GR GR890100769A patent/GR1000719B/el not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 PT PT92365A patent/PT92365B/pt not_active IP Right Cessation
- 1989-11-21 GB GB8926244A patent/GB2225322B/en not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 CN CN89108764A patent/CN1020604C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1989-11-22 AT AT2666/89A patent/AT392781B/de not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 RU SU4742434A patent/RU1797607C/ru active
- 1989-11-22 NO NO894649A patent/NO173823C/no unknown
- 1989-11-22 HU HU896132A patent/HU204508B/hu not_active IP Right Cessation
- 1989-11-22 ES ES8903978A patent/ES2023532A6/es not_active Expired - Lifetime
- 1989-11-22 FI FI895562A patent/FI91961C/fi active IP Right Grant
- 1989-11-22 PL PL89282413A patent/PL161781B1/pl unknown
- 1989-11-23 PH PH39568A patent/PH26332A/en unknown
- 1989-11-23 KR KR1019890017038A patent/KR0157610B1/ko not_active IP Right Cessation
-
1992
- 1992-09-05 SG SG893/92A patent/SG89392G/en unknown
- 1992-12-17 HK HK1024/92A patent/HK102492A/xx not_active IP Right Cessation
-
1993
- 1993-05-14 CY CY1672A patent/CY1672A/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| NO894649L (no) | 1990-05-25 |
| GR1000719B (el) | 1992-11-23 |
| GB8926244D0 (en) | 1990-01-10 |
| PH26332A (en) | 1992-04-29 |
| PT92365B (pt) | 1995-07-18 |
| BG51041A3 (en) | 1993-01-15 |
| GB8827389D0 (en) | 1988-12-29 |
| RU1797607C (ru) | 1993-02-23 |
| NO173823B (no) | 1993-11-01 |
| KR900007797A (ko) | 1990-06-02 |
| HK102492A (en) | 1992-12-24 |
| NO173823C (no) | 1994-02-09 |
| AT392781B (de) | 1991-06-10 |
| ATA266689A (de) | 1990-11-15 |
| NO894649D0 (no) | 1989-11-22 |
| GR890100769A (en) | 1990-12-31 |
| CN1042904A (zh) | 1990-06-13 |
| HU204508B (en) | 1992-01-28 |
| ES2023532A6 (es) | 1992-01-16 |
| FI91961C (fi) | 1994-09-12 |
| GB2225322A (en) | 1990-05-30 |
| CY1672A (en) | 1993-05-14 |
| GB2225322B (en) | 1992-03-25 |
| FI91961B (fi) | 1994-05-31 |
| SG89392G (en) | 1992-12-04 |
| PT92365A (pt) | 1990-05-31 |
| KR0157610B1 (ko) | 1998-11-16 |
| HU896132D0 (en) | 1990-02-28 |
| HUT53072A (en) | 1990-09-28 |
| CN1020604C (zh) | 1993-05-12 |
| FI895562A0 (fi) | 1989-11-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US4315007A (en) | 4-Amino-6,7-dimethoxyquinazol-2-yl alkylenediamines | |
| PL161781B1 (en) | Method of obtaining (s)-alpha-ethyl-2-keto-1-pyrolidyne acetamide | |
| US5604223A (en) | N acyl 2 3 benzodiazepine derivatives pharmaceutical compositions containing them and process for preparing same | |
| EP0257787B1 (en) | Process for producing optically active benzene-sulfonamide derivates | |
| SU1333234A3 (ru) | Способ получени производных N-фенилбензамида или их солей | |
| KR0179639B1 (ko) | 포르모테롤 및 관련 화합물의 신규 제조 방법 | |
| US5066801A (en) | Preparation of sulfonic acid esters | |
| JP2524489B2 (ja) | Ｎ−アルキル化α−アミノ酸ベンジルエステルのマレイン酸塩 | |
| US5166181A (en) | Halogenoalkylphenyl-alcohols, ketones and hydrates thereof | |
| JPH09110811A (ja) | Ｎ−（ヒドロキシ）アラルキルフェニルエタノールアミン類のｏ−アルキル化された化合物 | |
| RU2120435C1 (ru) | Производные 2-амино-1,2,3,4-тетрагидронафталина или их фармацевтически приемлемые соли и композиция, обладающая кардиоваскулярной активностью | |
| CA2114935A1 (en) | Synthetic heteroaryl polyamines as excitatory amino acid neurotransmitter antagonists | |
| Daidone et al. | Synthesis of pyrazole-4-carbohydrazide derivatives of pharmaceutical interest | |
| US6548665B2 (en) | Asymmetric synthesis of a key intermediate for making benazepril and analogues thereof | |
| AU752444B2 (en) | Novel stereoselective processes for the preparation of gabapentin analogues | |
| GB2036744A (en) | Eburnane derivatives | |
| US6127362A (en) | 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity | |
| US4423219A (en) | Production of purine derivatives and intermediates therefor | |
| KR0136706B1 (ko) | 광학 활성이 있는 3-아미노 피롤리딘 유도체의 제조방법 | |
| FI88723C (fi) | /2,5-dihydro-2-oxo-5-fenyl-3-furanyl/aminer samt deras anvaendning vid framstaellning av ACE-inhibitorer | |
| US5254733A (en) | Process for producing an aliphatic amide and salts thereof | |
| CA1296001C (en) | 1-hydroxyalkylxanthines, processes for their preparation and medicaments containing them | |
| US5929242A (en) | Manufacture of levobupivacaine and analogues thereof from L-lysine | |
| Estévez et al. | A General synthesis of n-styrylbenzamides, n-styrylphenylacetamides and n-carbethoxy-n-styrylphenylethylamines | |
| KR810000454B1 (ko) | 치환 안식향산아미드 유도체의 제조방법 |